Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X: uma nova mutação

Resumo

O raquitismo fosfopênico pode ser causado por mutações no gene PHEX (ligado ao X do homólogo da endopeptidase que regula o fosfato). Atualmente, mais de 500 mutações no gene PHEX causam raquitismo hipofosfatêmico. Os autores relatam um caso clínico de uma menina de 4 anos com histórico familiar sem relevância, que apresentou falha no crescimento e arqueamento das pernas. Os exames laboratoriais mostraram hipofosfatemia, fosfatase alcalina elevada, cálcio normal, PTH levemente elevado e níveis normais de 25(OH)D e 1,25(OH)D. O estudo radiológico mostrou deformidades ósseas no rádio e no fêmur. O diagnóstico clínico do raquitismo fosfopênico foi realizado e o estudo genético detectou uma provável variante patogênica heterozigótica do gene PHEX: c.767_768del (p.Thr256Serfs*7). Esta variante não foi descrita anteriormente na literatura ou nas bases de dados. O conhecimento sobre novas mutações pode melhorar o desfecho de pacientes. A análise genética pode ajudar a estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo.

Descritores:
Raquitismo hipofosfatêmico; Mutação; PHEX

Abstract

Phosphopenic rickets may be caused by mutations in the PHEX gene (phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked). Presently, more than 500 mutations in the PHEX gene have been found to cause hypophosphatemic rickets. The authors report a clinical case of a 4-year-old girl with unremarkable family history, who presented with failure to thrive and bowing of the legs. Laboratory tests showed hypophosphatemia, elevated alkaline phosphatase, normal calcium, mildly elevated PTH and normal levels of 25(OH)D and 1.25(OH)D. The radiological study showed bone deformities of the radius and femur. Clinical diagnosis of phosphopenic rickets was made and the genetic study detected a heterozygous likely pathogenic variant of the PHEX gene: c.767_768del (p.Thr256Serfs*7). This variant was not previously described in the literature or databases. Knowledge about new mutations can improve patient’s outcome. Genetic analysis can help to establish a genotype-phenotype correlation.

Keywords:
Rickets, Hypophosphatemic; Mutation; PHEX

Introdução

O raquitismo fosfopênico ocorre como resultado de anormalidades herdadas ou adquiridas no manuseio tubular proximal do fósforo¹. O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (XLH) é a forma herdada mais comum de raquitismo, com incidência de 1: 20.000 indivíduos^2-5. Esse distúrbio é causado pela inativação de variantes patogênicas no gene PHEX (homólogo da endopeptidase reguladora de fosfato ligado ao X), localizado no lócus do cromossomo Xp22.1 e contém 22 exons⁶. Essas variantes inativadoras resultam em excesso de FGF-23 circulante (fator de crescimento de fibroblastos 23), que prejudica a reabsorção renal de fosfato nas células dos túbulos proximais via FGFR1 (receptor de crescimento de fibroblastos 1) e seu co-receptor KLOTHO.

Embora o raquitismo XLH seja herdado de maneira dominante ligada ao X, a gravidade de suas manifestações é variável. Suspeita-se do diagnóstico de XLH com base em manifestações clínicas, anormalidades laboratoriais e achados radiológicos. Pode ser confirmado pela identificação de uma variante patogênica hemizigótica (no sexo masculino) ou heterozigótica (no sexo feminino) no PHEX por meio de testes genéticos moleculares^7,8. Uma história familiar positiva pode facilitar o diagnóstico; porém, novas mutações ocorrem com frequência⁸.

As manifestações clínicas incluem retardo de crescimento, mineralização óssea anormal, osteomalácia, dor óssea e deformidade dos membros inferiores (genu varo ou valgus)^7,9. Geralmente, o comprimento é normal ao nascimento, mas a taxa de crescimento diminui na infância⁷. As manifestações clínicas geralmente se tornam aparentes nos dois primeiros anos de vida, principalmente quando a criança começa a andar, causando curvatura nas pernas e baixa estatura.

Os indivíduos afetados podem apresentar mau posicionamento dentário e abscesso perirradicular devido à dentina defeituosa ou câmaras pulpares e canais radiculares aumentados¹⁰. Sinostose craniana prematura pode ocorrer com dolicocefalia, achatamento parietal e formação de bossa frontal^8,11,12. Os adultos podem apresentar pseudo-fraturas, osteoartrite, osteófitos ou entesopatia.

Os achados laboratoriais incluem hipofosfatemia com hiperfosfatúria, níveis séricos normais de cálcio, calciúria normal ou reduzida e níveis normais de 25-(OH)-vitamina D. Os níveis séricos de PTH são normais ou discretamente elevados e a fosfatase alcalina plasmática está elevada. Há resistência a altas doses de vitamina D¹³. Elevados níveis séricos de FGF-23 podem ser encontrados¹⁰.

Os achados radiológicos incluem deformidades do membro inferior e metáfises alargadas, desgastadas ou em forma de concha⁷. Calcificações dos tendões ou ligamentos podem estar presentes⁷ em pacientes adultos.

Neste relato de caso descrevemos um paciente com raquitismo hipofosfatêmico como resultado de uma provável nova variante patogênica no gene PHEX.

Descrição do Caso

Uma menina de quatro anos de idade, com história familiar normal, nascida a termo, com peso e comprimento adequados, apresentou falha de desenvolvimento desde o primeiro ano de vida (altura no quinto percentil até os dois anos de idade, e com quatro de idade estava abaixo do quinto percentil). O arqueamento das pernas foi observado aos 18 meses de idade. Ao exame físico, apresentava bossa frontal, hiperlordose, pernas arqueadas (genu varo bilateral), pulsos espessados, dentes e cabelos normais (Figura 1). Não foram referidas queixas de dor muscular.

Figura 1
Probanda aos 4 anos de idade, apresentado pernas arqueadas, genu varum bilateral, e punhos aumentados.

O exame de sangue mostrou hipofosfatemia (2,4 mg/dL), fosfatase alcalina elevada (495 U/L), calcemia normal, PTH levemente elevado (97,2 pg/mL; RR <68,3) e níveis normais de 25-(OH)-vitamina D e 1,25-(OH)-vitamina D. A avaliação radiológica mostrou deformidades ósseas no rádio e no fêmur.

Após o diagnóstico de raquitismo fosfopênico, ela iniciou o tratamento com calcitriol 125 mcg/dia e fósforo de 2500 mg/dia.

Atualmente, aos 11 anos de idade, a paciente não apresenta sinais clínicos ou radiográficos de raquitismo. A idade óssea está de acordo com a idade cronológica e houve um aumento considerável na taxa de crescimento (15º percentil), o que corresponde à sua altura alvo (Figura 2). O ultrassom renal mostrou sinais incipientes de nefrocalcinose desde os nove anos de idade. O exame de sangue mostra PTH 53,20 pg/mL, fosfatase alcalina 291 U/L, fosfatemia 2,7 mg/dL e calcemia 10,2 mg/dL.

Figura 2
Evolução da altura da paciente.

A análise genética detectou uma provável variante patogênica heterozigótica do gene PHEX: variante c.767_768del (p.Thr256Serfs*7). Essa variante não foi descrita anteriormente na literatura ou em bancos de dados. No entanto, uma vez que introduz um códon de parada prematuro, resultando em uma proteína truncada, que é um mecanismo mutacional conhecido de XLH, é muito provável que seja uma variante patogênica. O estudo genético dos pais ainda está em andamento.

Discussão

Os autores relatam o caso de uma menina com achados clínicos, bioquímicos e radiológicos de raquitismo fosfopênico. A paciente recebeu tratamento com fósforo e calcitriol, com melhora do crescimento. O estudo genético identificou uma nova variante patogênica provável no gene PHEX, que produz um códon de parada prematura, resultando em uma proteína aberrante.

Uma variante patogênica do gene PHEX foi descrita pela primeira vez em 1995¹⁴. Atualmente, mais de 500 variantes patogênicas nesse gene foram relatadas como causadoras de XLH (HGMD professional 2019.4). Diferentes defeitos genéticos, incluindo missense, non-sense, local de emenda, deleções pequenas e grosseiras e inserções estão descritas na literatura, no Human Gene Mutation Database e no banco de dados de mutações PHEX¹⁵.

O gene PHEX codifica uma endopeptidase ligada à membrana que é expressa na membrana da superfície celular de osteoblastos, osteócitos, odontoblastos, pulmão, fígado, músculo e gônadas^7,10. As variantes patogênicas do PHEX aumentam a produção de FGF-23, que promove um efeito fosfatúrico, levando à hipofosfatemia. Apesar disso, o mecanismo fisiopatológico através do qual a perda de PHEX das variantes funcionais aumenta os níveis de FGF-23 não é totalmente compreendido⁷.

Em pacientes com XLH, a perda renal de fosfato deve ser avaliada calculando-se a reabsorção tubular máxima de fosfato por taxa de filtração glomerular (TmP/TFG)¹³.

O tratamento convencional de crianças com raquitismo hipofosfatêmico inclui uma combinação de doses orais de preparações de fosfato (quatro a cinco vezes por dia) e análogos ativos de vitamina D (calcitriol ou alfacalcidol)¹⁰. Os objetivos do tratamento também incluem a normalização da fosfatase alcalina e a tentativa de manter a calciúria na faixa normal, para evitar a deposição de cálcio no parênquima renal; no entanto, a normalização dos níveis séricos de fosfato não é um objetivo da terapia convencional, pois seria difícil de alcançar e também promoveria nefrocalcinose^10,13.

Neste relato, a paciente apresenta sinais incipientes de nefrocalcinose desde os nove anos de idade. Este efeito adverso do tratamento foi controlado com ultrassonografia renal e ajustes da terapia, evitando grandes doses de suplementos de fosfato e mantendo níveis normais de calciúria. Se necessário, o uso de citrato de potássio pode ajudar a prevenir a precipitação do cálcio, mas aumenta o risco de precipitação de fosfato. Portanto, o citrato de potássio deve ser usado com cautela¹³. A terapia com burosumab deve ser considerada se a nefrocalcinose piorar.

O burosumab (Crysvita®), um anticorpo monoclonal IgG1 recombinante, totalmente humano, direcionado ao fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em fevereiro de 2018 para o tratamento de XLH com doença óssea radiológica em crianças ≥1 ano de idade e em adolescentes com o esqueleto em crescimento. Também foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em abril de 2018 para o tratamento da XLH em adultos e crianças ≥ 1 ano^13,16. A dose inicial é de 0,4 mg/kg, com uma dose de manutenção de 0,8 mg/kg (até uma dose máxima de 90 mg) administrada como terapia subcutânea uma vez a cada 2 semanas¹⁶.

A decisão de aprovar o burosumab no tratamento da XLH em adultos e crianças foi baseada nos resultados de vários ensaios. Dois ensaios clínicos não controlados e abertos, testando o burosumab em 65 crianças de 1 a 12 anos com XLH grave demonstraram que em 12 a 16 meses o burosumab resultou em um aumento estatisticamente significativo na TmP/TFG, com subsequentes níveis séricos de fosfato mais altos, 1,25(OH)2 níveis de vitamina D, uma redução significativa na gravidade do raquitismo, uma notável melhora na capacidade física e uma redução significativa na dor relatada pela paciente e na incapacidade funcional¹³.

Nesse caso, o burosumab foi considerado, mas adiado devido à resposta bem-sucedida à terapia convencional.

Em conclusão, relatamos uma nova variante, provavelmente patogênica, do gene PHEX em uma garota com achados clínicos, laboratoriais e radiológicos de raquitismo. O diagnóstico genético é extremamente importante, pois pode determinar decisões precisas de tratamento e possibilitar o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal genético¹⁷. O conhecimento sobre o espectro mutacional de doenças genéticas é importante para uma melhor caracterização genotípica e pode melhorar o desfecho para o paciente. A análise genética pode ajudar a estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo¹³.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao Departamento de Genética Médica do Hospital Dona Estefânia, CHULC - Lisboa, Portugal.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Set 2020
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2021

Histórico

• Recebido
  10 Fev 2020
• Aceito
  10 Jun 2020