Farelo de arroz modula os fatores de risco de doença renal em animais submetidos a uma dieta rica em gordura e açúcar

Resumo

Introdução:

Obesidade, diabetes e hipertensão arterial são fatores de risco comuns para doenças renais crônicas (DRC). A DRC surge devido a muitos insultos patológicos, incluindo inflamação e estresse oxidativo, que afetam a função renal e destroem os néfrons. O farelo de arroz (FA) é rico em vitaminas e minerais, e contém uma quantidade significativa de antioxidantes. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito preventivo do FA nos fatores de risco de doenças renais.

Métodos:

Ratos Wistar machos (±325 g) foram divididos em dois grupos experimentais para receber uma dieta rica em gordura e açúcar (DRGA, n = 8) ou uma dieta rica em gordura e açúcar com farelo de arroz (DRGA + FA, n = 8) por 20 semanas. Ao final, foram analisados a função renal, composição corporal, parâmetros metabólicos, marcadores renais inflamatórios e de estresse oxidativo.

Resultados:

FA preveniu a obesidade [IA (DRGA= 9,92 ± 1,19 vs. DRGA + FA= 6,62 ± 0. 78)], resistência à insulina [HOMA (DRGA= 83 ± 8 vs DRGA + FA= 42 ± 11)], dislipidemia [TG (DRGA= 167 ± 41 vs. DRGA + FA=92 ± 40)], inflamação [FNT-α (DRGA= 80 ± 12 vs. DRGA + FA=57 ± 14), IL-6 (903 ± 274 vs. DRGA + FA= 535 ± 277)], estresse oxidativo [carbonilação de proteína (DRGA= 3. 38 ± 0,18 vs. DRGA + FA=2,68 ± 0,29), RAGE (DRGA=702 ± 36 vs. DRGA + FA=570 ± 190)], e doença renal [relação proteína/creatinina (DRGA=1,10 ± 0,38 vs. DRGA + FA=0,49 ± 0,16)].

Conclusão:

Em conclusão, o farelo de arroz preveniu doenças renais através da modulação dos fatores de risco.

Descritores:
Testes de Função Renal; Compostos Fitoquímicos; Inflamação; Estresse Oxidativo

Abstract

Introduction:

Obesity, diabetes, and hypertension are common risk factors for chronic kidney disease (CKD). CKD arises due to many pathological insults, including inflammation and oxidative stress, which affect renal function and destroy nephrons. Rice bran (RB) is rich in vitamins and minerals, and contains significant amount of antioxidants. The aim of this study was to evaluate the preventive effect of RB on renal disease risk factors.

Methods:

Male Wistar rats (±325 g) were divided into two experimental groups to received a high sugar-fat diet (HSF, n = 8) or high sugar-fat diet with rice bran (HSF + RB, n = 8) for 20 weeks. At the end, renal function, body composition, metabolic parameters, renal inflammatory and oxidative stress markers were analyzed.

Results:

RB prevented obesity [AI (HSF= 9.92 ± 1.19 vs HSF + RB= 6.62 ± 0.78)], insulin resistance [HOMA (HSF= 83 ± 8 vs. HSF + RB= 42 ± 11)], dyslipidemia [TG (HSF= 167 ± 41 vs. HSF + RB=92 ± 40)], inflammation [TNF-α (HSF= 80 ± 12 vs. HSF + RB=57 ± 14), IL-6 (903 ± 274 vs. HSF + RB=535 ± 277)], oxidative stress [protein carbonylation (HSF= 3.38 ± 0.18 vs. HSF + RB=2.68 ± 0.29), RAGE (HSF=702 ± 36 vs. RSF + RB=570 ± 190)], and renal disease [protein/creatinine ratio (HSF=1.10 ± 0.38 vs. HSF + RB=0.49 ± 0.16)].

Conclusion:

In conclusion, rice bran prevented renal disease by modulating risk factors.

Keywords:
Kidney Function Tests; Phytochemicals; Inflammation; Oxidative Stress

Introdução

A doença renal crônica (DRC) é definida como alterações na função ou estrutura renal por mais de três meses, independentemente da causa, que afetam a saúde de um indivíduo¹. Dados epidemiológicos mostram que a DRC afeta de 10 a 16% dos adultos no mundo², sendo considerada um problema de saúde global. O diagnóstico de DRC é geralmente estabelecido pela taxa de filtração glomerular (TFG). Entretanto, o intervalo de referência da TFG não exclui a doença renal, uma vez que a mesma leva à diminuição da função renal. Dentro deste contexto, a National Kidney Foundation recomenda a análise de proteinúria para a detecção de estágio inicial, e estimativas de TFG para avaliar a progressão da doença renal³.

Obesidade, diabetes e hipertensão são fatores de risco comuns para DRC⁴. A DRC surge devido a muitos insultos patológicos, incluindo inflamação e estresse oxidativo, que afetam a função renal e destroem os néfrons. A literatura relata uma associação entre insuficiência renal e diferentes mediadores de inflamação, incluindo interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-α (FNT-α), sugerindo que a DRC é um processo inflamatório de baixo grau^5,6.

O estresse oxidativo pode ser considerado um desequilíbrio na relação produção/degradação de espécies reativas de oxigênio (ERO). Níveis excessivos de ERO podem produzir dano celular ao interagir com biomoléculas (proteínas, lipídios e ácidos nucléicos) resultando em efeitos negativos na função e estrutura dos tecidos, incluindo os rins. Estudos mostram que marcadores de estresse oxidativo aumentados, como malondialdeído (MDA) e proteína carbonilada, estão inversamente correlacionados com a função renal^5,7. Como resultado, os néfrons compensam a função de néfrons lesionados com hiperfiltração, levando à hipertensão glomerular, proteinúria e, eventualmente, perda da função renal ao longo do tempo¹.

Vários mecanismos estão associados à inflamação renal e ao estresse oxidativo. Quando ativado, o receptor para produtos da degradação avançada de glicose (RAGE), um membro multi-ligante da superfamília de imunoglobulina de receptores da superfície celular, leva a uma sequência de sinalização com a ativação do fator nuclear kappa-B (FNκB) resultando na produção de citocinas pró-inflamatórias, tais como FNT-α, IL-6 e proteína quimioatraente de monócitos (MCP-1)⁸. A ativação do RAGE também pode induzir diretamente o estresse oxidativo pela ativação de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH)-oxidase (NOX), especialmente NOX-4. Assim, essa ativação é uma interface entre estresse oxidativo e inflamação, que são pilares para o desenvolvimento de várias doenças, especialmente em órgãos que expressam esses receptores de AGE, como cérebro, coração e rins⁹.

Neste contexto, surgiu o interesse pelo papel dos alimentos funcionais na prevenção de algumas doenças. O farelo de arroz é um dos produtos mais abundantes produzidos na indústria de moagem de arroz que é rico em vitaminas, incluindo vitamina E, tiamina, niacina e minerais como alumínio, cálcio, cloro, ferro, magnésio, manganês, fósforo, potássio, sódio e zinco. Também contém uma quantidade significativa de antioxidantes como tocoferóis, tocotrienóis e oryzanol. O farelo de arroz também possui proteínas de alto valor nutricional e é uma boa fonte de fibra alimentar solúvel e insolúvel¹⁰. Assim, considerando que o consumo de uma dieta rica em gordura e açúcar pode levar à obesidade e ao desenvolvimento de fatores de risco de doenças renais, e a falta de estudos sobre o efeito do farelo de arroz sobre esses aspectos fisiopatológicos, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do farelo de arroz na modulação dos fatores de risco de doenças renais em animais submetidos a uma dieta rica em gordura e açúcar.

Material e métodos

Animais e protocolo experimental

No presente estudo, ratos Wistar machos (±325 g) do Biotério da Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista (UNESP, Botucatu, SP, Brasil), foram divididos em dois grupos experimentais para receber uma dieta rica em gorduras e açúcar (DRGA, n = 8) ou uma dieta rica em gorduras e açúcar com farelo de arroz (DRGA + FA, n = 8) por 20 semanas. As dietas e a água foram fornecidas ad libitum. A composição da dieta foi descrita em nosso estudo anterior¹¹. Todos os animais foram alojados em uma sala ambientalmente controlada (22±3 ºC, 12 h de ciclo luz-escuro e umidade relativa de 60±5%). Todos os experimentos foram realizados de acordo com o Conselho Canadense de Cuidados com Animais (CCCA)¹² e os procedimentos foram aprovados pelo Comitê de Ética Animal da Faculdade de Medicina de Botucatu (1305/2019). A fim de confirmar os efeitos da dieta rica em gordura e açúcar no desenvolvimento de fatores de risco renal no grupo da DRGA, Wistar machos (n=8, ±325 g, e mesma idade), alimentados com uma dieta padrão, foram utilizados como grupo de referência (grupo de controle basal). Ao final do experimento, os animais foram submetidos à eutanásia por decapitação após anestesia com tiopental (120 mg/kg, injeção intraperitoneal) e todos os esforços foram feitos para minimizar qualquer sofrimento. O sangue foi coletado com os animais em jejum e em tubos contendo EDTA e centrifugado a 3500 rpm e o plasma foi coletado para análise. Depósitos de gordura e rins foram coletados para análise.

Dosagem de farelo de arroz

Como o farelo de arroz contém componentes antinutricionais, como lipases e inibidores de tripsina¹⁰, o mesmo foi submetido a um processo de estabilização, que consistiu no aquecimento em um forno a 100ºC, durante 4 minutos. Após o processo de estabilização, foi misturado à ração em uma dose de 11% (p/p). A dose foi escolhida com base em estudos anteriores¹³.

Parâmetros nutricionais

Os parâmetros nutricionais avaliados foram: ingestão de ração, ingestão de água e ingestão calórica. A ingestão calórica foi determinada multiplicando o valor energético de cada dieta (g × Kcal) pelo consumo diário de alimentos mais as calorias da água (0,25 × 4 × mL consumidas).

Composição corporal

A composição corporal foi avaliada considerando o peso corporal final (PCF), e o índice de adiposidade (IA). Após a eutanásia, os tecidos adiposos (visceral (TAV), epididimal (TAE) e retroperitoneal (TAR)) foram usados para calcular o IA pela seguinte fórmula:

$\mathrm{IA}=\mathrm{TAV}+\mathrm{TAE}+\mathrm{TAR}/\mathrm{PCF}\times 100$

¹⁴.

Análise metabólica

Após jejum de 8 horas, o sangue foi coletado e o plasma foi usado para medir os parâmetros bioquímicos. A concentração de glicose foi determinada usando um glicosímetro (Accu-Chek Performa, Roche Diagnostics Brazil Limited) e os triglicerídeos foram medidos com um sistema de analisador enzimático automático (Chemistry Analyzer BS-200, Mindray Medical International Limited, Shenzhen, China). O nível de insulina foi medido usando o método de ensaio de imunoabsorção enzimática (EIE) usando kits comerciais (EMDMillipore Corporation, Billerica, MA, EUA). O modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance - HOMA-IR) foi utilizado como um índice de resistência à insulina, calculado de acordo com a fórmula: HOMA-IR = (glicose de jejum (mmol/L) x insulina de jejum (µU/mL))/22,5¹⁵.

Pressão arterial sistólica

A pressão arterial sistólica (PAS) foi avaliada em ratos conscientes pelo método não invasivo de cauda-manguito com um eletrofigmomanômetro Narco Bio-Systems^® (International Biomedical, Austin, TX, EUA). Os animais foram mantidos em uma caixa de madeira (50 × 40 cm) entre 38 e 40°C por 4-5 minutos para estimular a vasodilatação arterial¹⁶. Após este procedimento, um manguito com um sensor de pulso pneumático foi fixado na cauda de cada animal. O manguito foi inflado a uma pressão de 200 mmHg e posteriormente esvaziado. Os valores da pressão arterial foram registrados em um polígrafo Gould RS 3200 (Gould Instrumental Valley View, Ohio, EUA). A média de três leituras de pressão foi registrada para cada animal.

Inflamação renal

O tecido renal (±150 mg) foi homogeneizado (ULTRA-TURRAX^® T 25 basic IKA^® Werke, Staufen, Alemanha) em 1,0 mL de tampão fosfato salino (TFS) pH 7,4 em solução fria e centrifugado a 800 g a 4°C por 10 min. O sobrenadante (100 µL) foi utilizado na análise. Os níveis de FNT-α e IL-6 foram medidos usando o método EIE com kits comerciais da R&D System, Minneapolis, EUA. O sobrenadante (100 µL) foi usado para análise, e os resultados foram corrigidos pela quantidade de proteína.

Níveis de malondialdeído renal (mda)

O nível de MDA foi usado para avaliar a peroxidação lipídica. Em resumo, 250 µL de sobrenadante de tecido adiposo do epidídimo foram usados e adicionados a 750 µL de ácido tricloroacético a 10% para precipitação de proteínas. As amostras foram centrifugadas (3000 rpm, durante 5 minutos; Eppendorf^® Centrifuge 5804-R, Hamburgo, Alemanha) e o sobrenadante retirado. Foi adicionado ácido tiobarbitúrico (ATB) na proporção de 0,67% (1:1) e as amostras foram aquecidas por 15 minutos a 100°C. O MDA reage com ATB na proporção 1:2 (MDA:ATB). Após o resfriamento, a leitura a 535nm foi realizada no leitor de microplacas Spectra Max 190 (Molecular Devices^®, Sunnyvale, CA, EUA). A concentração de MDA foi obtida pelo coeficiente de extinção molar (1,56 x 105 M-1-cm-1) e a absorção das amostras e o resultado final relatado em nmol/g de proteína¹⁷.

Carbonilação de proteína renal

As proteínas carboniladas foram medidas por um método não específico que utiliza DNFH (agente de derivatização 2,4-dinitrofenilhidrazina) e detecção fotométrica de qualquer proteína modificada por carbonilação. Os níveis de proteína carbonilada são relatados em nmol de DNFH/mg de proteína¹⁸.

Níveis de rage

O tecido renal (±150 mg) foi homogeneizado (ULTRA-TURRAX^® T 25 basic IKA^® Werke, Staufen, Alemanha) em 1,0 mL de tampão fosfato salino (TFS) pH 7,4 em solução fria e centrifugado a 800 g a 4°C por 10 min. O sobrenadante (100 µL) foi utilizado na análise. Os níveis de RAGE foram medidos com o método EIE usando kits comerciais da R&D System, Minneapolis, EUA. Os resultados foram corrigidos de acordo com a quantidade de proteína.

Função renal

Em 24 horas, a urina foi coletada das gaiolas metabólicas para medir a excreção de creatinina e a proteína total. Todas as análises foram realizadas com um sistema de analisador enzimático automático (analisador bioquímico BS-200, Mindray, China). A taxa de filtração glomerular (TFG = (creatinina urinária × fluxo) / creatinina plasmática) e proteinúria (relação proteína/creatinina) também foram calculadas.

Análise estatística

Os dados foram submetidos ao teste de normalidade Kolmogorov-Smirnov. As variáveis paramétricas foram comparadas pelo teste t de Student e os resultados são reportados como média ± desvio padrão. Variáveis não paramétricas foram comparadas pelo teste de Mann-Whitney e os resultados são apresentados como mediana (intervalo interquartil (25-75)). A correlação de Pearson foi utilizada para avaliar a associação entre os parâmetros. As análises estatísticas foram realizadas utilizando Sigma Stat para Windows Versão 3.5 (Systat Software Inc., San Jose, CA, EUA). Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Efeito do farelo de arroz nos parâmetros nutricionais

Os parâmetros nutricionais são apresentados na Figura 1. É possível observar a ingestão de ração, água e calorias nos grupos de DRGA e DRGA + FA. O grupo de DRGA + FA apresentou peso corporal final e índice de adiposidade mais baixos do que o da DRGA.

Figura 1.
Parâmetros nutricionais. A, Alimentação com ração (g/dia); B, Ingestão de água (mL/dia); C, Ingestão calórica (kcal/dia); D, Peso corporal final (g); E, Índice de adiposidade (%). Comparação pelo teste t de Student ou teste de Mann-Whitney, n=8 animais/grupo. p < 0.05 foi considerado significativo. DRGA: dieta rica em gordura e açúcar; FA: farelo de arroz. NS: não significativo.

Efeito do farelo de arroz nos fatores de risco cardiometabólicos renais

Os fatores de risco cardiometabólicos renais são apresentados na Figura 2. É possível verificar a redução de HOMA-IR e triglicérides no grupo de DRGA + FA em comparação com a DRGA. Nenhum efeito do farelo do arroz foi observado na pressão arterial sistólica.

Figura 2.
Fatores de risco cardiometabólicos renais. A, Pressão arterial sistólica (mmHg); B, HOMA- IR; C, Triglicérides (mg/dL). Comparação pelo teste t de Student ou teste de Mann-Whitney, n=8 animais/grupo. p < 0.05 foi considerado significativo. DRGA: dieta rica em gordura e açúcar; FA: farelo de arroz. NS: não significativo.

Efeito do farelo de arroz na inflamação renal

Os parâmetros de inflamação renal são apresentados na Figura 3. O farelo de arroz foi eficaz na redução da inflamação, uma vez que a DRGA + FA apresentou níveis mais baixos de FNT-α e IL-6 em comparação com a DRGA.

Figura 3.
Parâmetros de inflamação renal. A, Fator de necrose tumoral alfa (FNT-α, pg/g proteína); B, Interleucina-6 (IL-6, pg/g proteína). Comparação pelo teste t de Student ou teste de Mann-Whitney. p < 0,05 foi considerado significativo. NS: não significativo.

Efeito do farelo de arroz no estresse oxidativo renal

A Figura 4 mostra os parâmetros de estresse oxidativo. O grupo de DRGA + FA apresentou menor carbonilação de proteínas e menor nível RAGE em relação à DRGA. Nenhuma diferença foi observada para os níveis de MDA.

Figura 4.
Parâmetros de estresse oxidativo renal. A, Carbonilação de proteínas (nmol/mg proteína) B, Malondialdeído (nmom/mg proteína); C, RAGE (pg/g proteína). Comparação pelo teste t de Student ou teste de Mann-Whitney. p < 0,05 foi considerado significativo. NS: não significativo.

Parâmetros de função renal

A Figura 5 apresenta os parâmetros da função renal. É possível verificar a presença de proteinúria no grupo de DRGA enquanto o da DRGA + FA estava protegido. Não foi observada diferença para a taxa de filtração glomerular entre os grupos de DRGA e DRGA + FA.

Figura 5.
Avaliação da função renal. A, Relação proteína/creatinina; B, Taxa de filtração glomerular (TFG, mL/min). Comparação pelo teste t de Student ou teste de Mann-Whitney. p < 0,05 foi considerado significativo. NS: não significativo.

Correlação entre os parâmetros

Foi encontrada uma correlação positiva entre proteinúria e ingestão calórica, índice de adiposidade, triglicérides, HOMA e carbonilação. Em relação à TFG, houve uma correlação positiva com MDA e uma correlação negativa com FNT-α (Figura 6).

Figura 6.
Correlação de Pearson entre as variáveis. Valores em vermelho indicam diferença significativa negativa, valores em cinza indicam diferença não significativa, e valores em azul indicam correlação significativa positiva.

Discussão

O estudo visou avaliar o efeito do farelo de arroz na modulação do fator de risco de lesão renal. A doença renal tem um efeito significativo na saúde global, tanto como causa direta de morbidade e mortalidade quanto como um importante fator de risco para doenças cardiovasculares. Além disso, a DRC é evitável e tratável e merece maior atenção na tomada de decisões da política de saúde global¹⁹. Assim, a descoberta de produtos naturais, como farelo de arroz, capazes de evitar esta condição é extremamente relevante. No presente estudo, foi observado um efeito benéfico do farelo de arroz sobre os principais fatores de risco de doenças renais. Ao mesmo tempo, o grupo da DRGA apresentou proteinúria e diversos fatores de risco para lesão renal, entre eles: obesidade, dislipidemia, resistência à insulina, inflamação e estresse oxidativo⁴.

A literatura é escassa em estudos com farelo de arroz e DRC. Um estudo publicado por nosso grupo de pesquisa descobriu que γ Oz, o principal composto bioativo do farelo de arroz, foi eficaz na recuperação de doenças renais induzidas pela obesidade após 10 semanas de tratamento em ratos Wistar²⁰. Outro estudo experimental de Al-Okbi et al.²¹ constatou que γ-oryzanol (γ-O) e a combinação de óleo de farelo de arroz/γ-O (OFA/γ-O) teve efeitos protetores sobre as doenças cardiovasculares e a síndrome cardiorrenal, similar a Francisqueti et al.²², que encontraram um efeito protetor do γ Oz sobre a síndrome metabólica cardiorrenal.

A obesidade tem sido apontada como uma das principais causas de doença renal, uma vez que está associada a alterações hemodinâmicas, estruturais e histopatológicas dos rins, bem como alterações metabólicas e bioquímicas que predispõem à doença renal^23,24. Os animais que receberam farelo de arroz apresentaram o mesmo consumo de ração, água e calorias, porém com peso corporal final e índice de adiposidade menores do que o do grupo da DRGA. Embora o mecanismo pelo qual o farelo de arroz protege contra a obesidade não esteja claro, a literatura confirma este efeito anti-obesogênico e atribui os benefícios às fibras dietéticas, oligossacarídeos, hemiceluloses e polissacarídeos não amiláceos, bem como alguns fitoquímicos solúveis em água presentes no farelo de arroz²⁵.

A obesidade é o principal fator de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas, tais como diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares, o que aumenta o risco de DRC²⁶. A hiperglicemia aumenta a reação não enzimática da glicose e de outros compostos glicosados derivados tanto da glicose quanto do aumento da oxidação de ácidos graxos, o que gera produtos finais de glicação avançada em tipos de células com tendência a complicações, incluindo as células renais²⁷. O grupo da DRGA não apenas desenvolveu obesidade, mas também resistência à insulina. Entretanto, os animais que receberam farelo de arroz não apresentaram resistência à insulina, o que pode ser explicado pela proteção contra a obesidade no grupo da DRGA + FA. Um tecido adiposo excessivo está associado a uma inflamação crônica de baixo grau que pode explicar o desenvolvimento de patologias relacionadas à obesidade, como o diabetes mellitus tipo 2^28,29.

A hipertensão é um fator de risco importante para doenças renais³⁰. Múltiplos mecanismos estão envolvidos na determinação do dano renal na hipertensão, tais como o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), estresse oxidativo, disfunção endotelial e inflamação³¹. No presente estudo, não foi observado nenhum efeito do farelo de arroz na pressão arterial sistólica. Entretanto, o grupo da DRGA + FA apresentou proteção contra danos renais, o que pode ser explicado pelo efeito sobre a inflamação e o estresse oxidativo. O principal composto bioativo no FA é o gama-orizanol, que tem demonstrado efeitos antioxidantes e antiinflamatórios^25,32 também em rins de animais obesos²⁰.

A suprarregulação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e FNT-α, mediada pela AGE/RAGE e FNκB, aumenta o estresse oxidativo, o que leva à inflamação local e sistêmica, lesões glomerulares e tubulares, e proteinúria. Entre as citocinas, o FNT-α é conhecido por causar citotoxicidade direta e apoptose de células renais^33,34. Moléculas oxidadas refletem o dano mediado pelo estresse oxidativo em células e tecidos, e sua medição pode ser indicativa de estresse oxidativo em uma doença específica, bem como a eficácia potencial de tratamentos clínicos. Algumas dessas modificações, como a carbonilação, são irreversíveis e podem levar à alteração da expressão e da atividade proteica, resultando no comprometimento dos órgãos³⁵. Confirmando o efeito antioxidante e anti-inflamatório do farelo de arroz, os animais da DRGA + FA apresentaram redução de FNT-α, IL-6, RAGE, carbonilação de proteínas e proteinúria em comparação com o grupo da DRGA.

Em resumo, o farelo de arroz foi capaz de prevenir obesidade, resistência à insulina, dislipidemia, inflamação, estresse oxidativo e doença renal. Estas descobertas fornecem informações importantes sobre o uso de compostos bioativos como terapêutica alternativa para a prevenção de doenças renais e fatores de risco associados. Entretanto, como a principal limitação deste estudo não foi avaliar os caminhos envolvidos nos efeitos positivos do farelo de arroz, mais estudos são necessários. Portanto, concluímos que o farelo de arroz foi capaz de prevenir doenças renais pela modulação dos fatores de risco.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Jan 2021
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2021

Histórico

• Recebido
  04 Ago 2020
• Aceito
  12 Out 2020