Mortalidade cardiovascular em diálise peritoneal: o impacto dos distúrbios minerais

Resumo

Introdução:

Os distúrbios minerais e ósseos (DMO) estão associados a maior mortalidade em pacientes de diálise. As principais diretrizes relacionadas ao assunto, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) e Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) foram elaboradas com base em informações publicadas de pacientes em hemodiálise. O objetivo do nosso estudo foi avaliar o impacto do cálcio (Ca), fósforo (P) e paratormônio (PTH) (de acordo com as faixas propostas pelas diretrizes do KDOQI e KDIGO) na mortalidade cardiovascular de pacientes em diálise peritoneal (DP).

Métodos:

Utilizamos o banco de dados BRAZPDII, um estudo prospectivo observacional multicêntrico, que avaliou participantes de DP entre dezembro de 2004 e janeiro de 2011. Entre os 9.905 participantes incluídos neste banco de dados, analisamos 4.424 que estavam em DP há pelo menos 6 meses. As variáveis de confusão apropriadas foram inseridas no modelo. Os níveis séricos de Ca, P e PTH foram as variáveis de interesse para os fins do presente estudo.

Resultados:

Encontramos uma associação significativa entre níveis séricos de P elevados, categorizados por KDOQI e KDIGO (P acima de 5,5 mg/dL), e sobrevivência cardiovascular (p < 0,01). Da mesma forma, foi encontrada uma associação convincente entre níveis mais baixos de PTH, categorizados por diretrizes (KDOQI e KDIGO - PTH inferior a 150 pg/mL, p < 0,01), e sobrevivência cardiovascular.

Conclusão:

Em conclusão, níveis de P acima e PTH abaixo dos valores propostos por KDOQI e KDIGO foram associados à mortalidade cardiovascular em pacientes de DP.

Descritores:
Fosfatos; Insuficiência Renal Crônica; Mortalidade; Diálise Peritoneal

Abstract

Introduction:

Mineral and bone disorders (MBD) are associated with higher mortality in dialysis patients. The main guidelines related to the subject, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), were elaborated based on published information from hemodialysis participants. The aim of our study was to evaluate the impact of calcium (Ca), phosphorus (P), and parathyroid hormone (PTH) (according to guideline ranges from KDOQI and KDIGO) on the cardiovascular mortality of peritoneal dialysis (PD) patients.

Methods:

We used the BRAZPDII database, an observational multi-centric prospective study, which assessed participants on PD between December 2004 and January 2011. Amongst 9,905 participants included in this database, we analyzed 4424 participants who were on PD for at least 6 months. The appropriate confounding variables were entered into the model. Serum levels of Ca, P, and PTH were the variables of interest for the purposes of the current study.

Results:

We found a significant association between high P serum levels, categorized by KDOQI and KDIGO (P above 5.5 mg/dL), and cardiovascular survival (p < 0.01). Likewise, a compelling association was found between lower levels of PTH, categorized by guidelines (KDOQI and KDIGO - PTH less than 150 pg/mL, p < 0.01), and cardiovascular survival.

Conclusion:

In conclusion, levels of P above and PTH below the values proposed by KDOQI and KDIGO were associated with cardiovascular mortality in PD patients.

Keywords:
Phosphates; Renal Insufficiency, Chronic; Mortality; Peritoneal Dialysis

Introdução

A diálise peritoneal (DP) é uma alternativa importante para o tratamento de pacientes com doença renal crônica (DRC), com vantagens potenciais de uma perspectiva clínica, logística e de custo em relação à hemodiálise (HD)¹. A doença cardiovascular representa aproximadamente metade dos casos de óbito e um terço das hospitalizações desses pacientes². Os distúrbios minerais e ósseos (DMO), incluindo anormalidades de cálcio sérico (Ca), fósforo (P), paratormônio (PTH), vitamina D e fator de crescimento de fibroblastos 23 (FCF-23), e também anormalidades na remodelação óssea e calcificações extra-ósseas contribuem para a morbidade e para desfechos ruins nesses pacientes^3-5.

Vários registros e estudos de coorte na população de diálise contribuíram para o desenvolvimento das diretrizes do KDOQI e KDIGO para o gerenciamento do DMO^6-11. Estas diretrizes são amplamente baseadas em estudos focados na população em HD. O objetivo desta pesquisa foi determinar a relação entre os valores recomendados por estas diretrizes para Ca, P, e PTH, e mortalidade cardiovascular.

Pacientes e métodos

O Estudo Multicêntrico Brasileiro de Diálise Peritoneal II (BRAZPD II - do inglês Brazilian Peritoneal Dialysis Multicenter Study II) é um estudo nacional envolvendo uma amostra representativa de participantes de DP, que incluiu pacientes entre dezembro de 2004 e janeiro de 2011. Este banco de dados contém informações demográficas, clínicas e laboratoriais, incluindo o monitoramento de rotina do DMO de 9.905 participantes em DP de 122 centros em todo o país. Os dados foram inseridos por cada centro usando a plataforma PDnet^®. Com base nestas características, o BRAZPD II representa uma boa oportunidade para analisar o impacto da recomendação atual para alvos relacionados à DMO nos desfechos clínicos dos participantes de DP¹². Brevemente, após serem selecionados para participar do estudo, cada clínica submeteu o projeto ao comitê de ética local, e todos os pacientes assinaram um consentimento informado.

Foram incluídos todos os 4.424 pacientes incidentes em DP que fizeram a terapia por pelo menos 6 meses. Os eventos de interesse foram óbito por todas as causas e óbito por causas cardiovasculares (doença coronariana e insuficiência cardíaca). Foram tratadas como censura as transferências para hemodiálise, transplante renal, recuperação da função renal ou transferência para outro centro de diálise.

Análise estatística

Os resultados foram expressos como média ou mediana com desvio padrão ou intervalo interquartil, de acordo com a distribuição da variável pelo teste de Shapiro-Wilk.

Cox e modelos de riscos competitivos foram usados para avaliar a força das associações entre Ca, P, PTH e óbito (por todas as causas e óbito por causas cardiovasculares). As seguintes variáveis foram incluídas nesta análise: idade, diabetes mellitus (DM), doença arterial coronariana (DAC), diurese residual (DR - presença e ausência), e albumina. As variáveis de interesse foram Ca, P, e PTH.

Os gráficos foram desenvolvidos no intuito de comparar os subgrupos conforme valores de fósforo e PTH, categorizados pelas diretrizes, usando um modelo de regressão de risco proporcional Cox.

O teste estatístico utilizado foi o teste de log-rank. A significância estatística foi definida como p < 0,05. Utilizamos o software R-project versão 3.5.2 para análises.

Resultados

As características demográficas e clínicas, fatores de risco e resultados da análise bioquímica dos participantes incluídos no estudo estão descritos na Tabela 1. Foi analisado um total de 4.424 pacientes, a idade média foi de 59 anos, e outras informações demográficas são as seguintes: metade (52%) dos pacientes (n = 2.300) eram do sexo feminino, 62,8% eram brancos, mais de 75% dos pacientes eram hipertensos, 55% eram diabéticos, 21,8% dos pacientes tinham DAC, o IMC médio foi de 24 kg/m² e 70% tinham DR. A mediana do Ca sérico foi 9,5 mg/dL, P foi 4,8 mg/dL, PTH 256 pg/mL, e albumina 3,4 mg/dL. O acompanhamento máximo foi de 72 meses e o acompanhamento mediano foi de 17 meses.

Tabela 1
Características basais do paciente

n	4424
Parâmetros demográficos
Idade, anos	59,8 [49,2-70,6]
Gênero (feminino), %	52,9
Raça (caucasiana), %	62,8
Hipertensão (não), %	23,4
Diabetes (sim), %	55,3
DAC (sim),%	21,8
IMC, Kg/m2	24,1 [21,7-27,3]
Diurese residual (não), %	30,1
Modalidade DP (DPA), %	45,6
Dialisado de cálcio (2,5 mEq/L), %	8,6
Parâmetros de laboratório
Cálcio, mg/dL	9,5 [9,133-9,945]
Fósforo, mg/dL	4,8 [4,183-5,643]
PTH, pg/mL	256 [134,85-492,413]
Albumina, mg/mL	3,4 [3,1-3,8]
Acompanhamento, meses	17,2 [10,2-28,4]
Desfechos
Causa do óbito (cardiovascular), %	6,8
Evento de óbito, %	18,2

• DAC: doença arterial coronariana; IMC: índice de massa corporal; DP: Diálise peritoneal; PTH: Paratormônio.

Construímos dois modelos de Cox com base nas faixas de Ca, P e PTH propostas por KDOQI e KDIGO (Ca: 8,4-9,5 mg/dL, P: 3,5-5,5 mg/dL e PTH: 150-300 pg/mL propostos por KDOQI e Ca: 8,4-10,2 mg/dL, P: 3,5-5,5 mg/dL e PTH: 150-600 pg/mL propostos por KDIGO). A análise mostra significância entre todas as causas de mortalidade e pacientes com Ca e P abaixo dos valores mínimos de ambas as diretrizes (KDOQI e KDIGO). Os resultados foram representados na Figura 1.

Figura 1
Análises de grupos. Razão de risco (HR - do inglês hazard ratio) para mortalidade por todas as causas nos modelos de Cox multivariável e teste de log-rank, comparando pacientes nos valores de referência com aqueles abaixo e acima das faixas de diretrizes para cálcio, fósforo e paratormônio, de acordo com KDOQI (esquerda) e KDIGO (direita).

Dividimos os pacientes em óbitos cardiovasculares e não cardiovasculares, e os resultados são mostrados na Tabela 2. Sexo, raça, diabetes, DAC, DR, P sérico, PTH e albumina foram associados à mortalidade cardiovascular por análise univariada. Para avaliar a associação entre Ca, P e PTH (pelas faixas KDOQI e KDIGO) e mortalidade cardiovascular, dois modelos foram construídos e representados na Figura 2. Encontramos um aumento significativo da mortalidade cardiovascular associada aos níveis de P sérico acima e níveis de PTH sérico abaixo das faixas de KDOQI e KDIGO. As figuras 3 e 4 mostram uma diferença significativa entre os níveis de P e PTH (dentro ou fora das faixas de KDOQI e KDIGO) associados à mortalidade cardiovascular, e a análise de risco concorrente confirmou estes resultados levando em consideração outras causas de óbito e pacientes censurados (Tabela 3).

Figura 2
Análises de grupo. Razão de risco para mortalidade cardiovascular nos modelos de Cox multivariável e teste de log-rank, comparando pacientes nos valores de referência com aqueles abaixo e acima dos valores das diretrizes para cálcio, fósforo e paratormônio de acordo com KDOQI (esquerda) e KDIGO (direita).

Figura 3
Curvas de sobrevivência de regressão de Cox para mortalidade cardiovascular de pacientes com valor de fósforo abaixo versus acima de 5,5 mg/dL (ajustados para: cálcio, paratormônio, idade, gênero, raça, diabetes, doença arterial coronariana, albumina e diurese residual). Razão de risco: 2,08 (1,36-3,18), valor de p: < 0,01. Teste de log-rank.

Figura 4
Curvas de sobrevivência de regressão de Cox para mortalidade cardiovascular de pacientes com paratormônio abaixo versus acima de 150 pg/mL (ajustados para: cálcio, fósforo, idade, gênero, raça, diabetes, doença arterial coronariana, albumina e diurese residual). Razão de risco: 1,96 (1,33-2,90), valor de p: < 0,01. Teste de log-rank.

Tabela 2
Características basais dos pacientes de acordo com morte cardiovascular

Variável	Morte não cardiovascular	Morte cardiovascular	Valor de p
n	4124	300
Parâmetros demográficos
Idade, anos	59,2 [48,5 - 70,1]	68 [58,4 - 75,1]	< 0,01
Gênero (feminino), %	53,3	47,7	0,06
Raça (branca), %	62,4	68,7	0,02
Hipertensão (não), %	76,6	76,3	0,25
Diabetes (sim), %	43,6	58,3	< 0,01
DAC (não),%	20,6	37,3	< 0,01
IMC, Kg/m2	24,1 [21,6 - 27,2]	24,5 [22,1 - 28,1]	0,16
Diurese residual (não), %	70,1	65,3	0,04
Parâmetros de laboratório
Cálcio, mg/dL	9,5 [9,1 - 9,9]	9,6 [9,2 - 10,1]	0,32
Fósforo, mg/dL	4,8 [4,2 - 5,6]	4,7 [4 - 5,5]	< 0,01
PTH, pg/mL	263 [138 - 493]	190 [102,9 - 428]	0,01
Albumina, mg/mL	3,5 [3,1 - 3,8]	3,4 [3 - 3,7]	0,09
Acompanhamento, meses	17,2 [10,2 - 28,4]	15 [9,6 - 25,4]	< 0,01
Óbito, %	12,3	100

• DAC: doença arterial coronariana; IMC: índice de massa corporal; PTH: Paratormônio.

Tabela 3
Morte cardiovascular como um risco concorrente

Variável	Coeficiente (SE)	Razão de risco de subdistribuição	Valor de p
Cálcio	0,60	0,55	0,33
Fósforo	0,22	2,17	< 0,01
PTH	0,20	1,76	< 0,01
Idade	0,09	1,04	< 0,01
Diabetes	0,20	1,68	0,01
Diurese residual	0,20	0,76	0,18
Albumina	0,25	0,99	0,98
DAC	0,21	2,00	< 0,01

• Análise de risco competitivo para mortalidade cardiovascular de pacientes com valores de cálcio abaixo versus acima de 10,2 mg/dL, fósforo abaixo versus acima de 5,5 mg/dL, e PTH abaixo versus acima de 150 pg/mL (ajustado para: idade, gênero, diabetes, diurese residual, albumina e DAC). Teste de log-rank. PTH: Paratormônio; DAC: doença arterial coronariana.

Discussão

O DMO tem um impacto importante na morbidade e mortalidade de pacientes em diálise. Este é o primeiro estudo que procura analisar o impacto dos atuais níveis-alvo recomendados de Ca, P e PTH na mortalidade cardiovascular de pacientes em DP. Concluiu-se que os níveis de P acima e PTH abaixo daqueles propostos por KDOQI e KDIGO que lidam com DMO-DRC estão associados à mortalidade cardiovascular em pacientes de DP.

DMO e mortalidade

O desenvolvimento das diretrizes KDOQI e KDIGO contribuiu para melhorar a gestão do DMO-DRC. No entanto, ambos os pacientes de HD e DP têm dificuldade em atingir os objetivos determinados por estas diretrizes e as complicações ainda estão presentes^10,11. KDIGO citou vários estudos que mostraram a associação entre DMO-DRC e mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular, e a maioria deles usou Ca, P e PTH como um marcador de DMO^13-16. O mecanismo de calcificação vascular ainda não está claro. No entanto, o registro de altos níveis de Ca e P é tido como garantido. Níveis altos e baixos de PTH estão associados à calcificação vascular, e baixos níveis de PTH podem explicar a alta mortalidade nestes pacientes, especialmente se considerarmos que níveis mais baixos de PTH são mais comuns em pacientes de DP.

Cálcio

Vários fatores têm sido especulados como gatilhos de diferenciação osteogênica da célula do músculo liso vascular (VSMC - do inglês vascular smooth muscle cell). A diferenciação osteogênica ocorre quando as VSMCs são expostas a altos níveis de Ca, o que explica a associação entre altos níveis de Ca sérico e a presença de calcificação vascular em pacientes com DRC^17,18. As publicações que apoiaram a diretriz KDOQI não analisaram o valor de Ca por si só como um fator determinante, mas consideraram o produto Ca x P para defini-lo. Até os anos 2000 vários estudos valorizaram o produto Ca x P, que não deveria exceder 55, sob o risco de favorecer a calcificação vascular e diminuir a sobrevida¹⁹. Entretanto, este tipo de calcificação, comum em participantes com DRC, é um processo complexo e regulado envolvendo moléculas inibitórias e indutivas, além da diferenciação de células do músculo liso que assumem o fenótipo osteoblasto promovendo a calcificação²⁰. Este novo conhecimento diminuiu a importância atribuída ao produto Ca x P no processo de calcificação vascular^21,22. Estudos com baixo risco de viés citados por KDIGO encontraram uma associação entre baixos níveis de Ca e mortalidade em linha com nossas descobertas, e se opondo à teoria da alta exposição de VSMCs a alta concentração de Ca como gatilho da diferenciação osteogênica¹¹. Tentori et al. mostraram uma associação entre níveis baixos e altos de Ca e mortalidade, e maior mortalidade associada a altos níveis de Ca; este foi o maior estudo (n = 25.529) citado por KDIGO²³.

Fósforo

A hiperfosfatemia é o mais importante indutor de calcificação vascular. A exposição de co-transportadores sódio-dependentes de Pi tipo III (Pit-1) à concentração elevada de P ativa as vias de sinalização e contribui para a calcificação vascular. A remoção de P na DP é semelhante a de pacientes em HD, aproximadamente 2400 mg/semana, feita por difusão e convecção^24-26. KDOQI e KDIGO propuseram uma faixa semelhante de P, e alguns estudos encontraram associação entre essa faixa e a mortalidade cardiovascular, todos eles em pacientes em HD. Tentori et al. encontraram a associação no maior estudo publicado (n = 25.529), e Kimata et al. (n = 5.041) e Eddington et al. (n = 1203) encontraram associações semelhantes entre P e mortalidade cardiovascular também em pacientes em HD, todos categorizados como risco médio de viés pelo KDIGO^23,27,28.

PTH

As evidências sugerem que o PTH pode ser um fator de risco independente para mortalidade cardiovascular. Um estudo com mais de 40.000 participantes em HD encontrou uma associação entre mortalidade e níveis de PTH acima de 600 pg/mL²⁵. Um estudo que acompanhou 958 participantes por um período médio de 9,7 anos, com clearance de creatinina em torno de 62 ± 14 mL/min/1,73 m², indicou o PTH como um preditor de mortalidade devido a causas cardiovasculares²⁹, baseado no fato de que o PTH elevado age no miocárdio induzindo hipertrofia ventricular esquerda, fibrose e calcificação vascular³⁰.

O KDOQI não avaliou a sobrevida devido aos níveis de PTH, mas sim os valores deste hormônio que foram capazes de discriminar o tipo de remodelação óssea obtida a partir da análise histomorfométrica de biópsias ósseas, chegando à conclusão de que este valor estava entre 100 e 300 pg/mL¹⁰. Wang et al. analisaram biópsias ósseas de 175 participantes de HD demonstrando que níveis de PTH entre 100 e 300 pg/mL separavam participantes com baixa e alta remodelação, o que também foi observado no estudo de Solal et al.^31,32.

Quanto aos níveis de PTH e mortalidade para KDIGO, estudos como o DOPPS que indicaram valores entre 101 e 300 pg/mL, que apresentaram menor mortalidade e um aumento expressivo com PTH superior a 600 pg/mL, foram tomados como referência²³. O estudo COSMOS correlacionou o valor de 398 pg/mL com a melhor sobrevida, aceitando uma variação entre 168 e 674 pg/mL⁵. Fouque et al. mostraram que valores de PTH entre 100 e 1090 pg/mL apresentaram melhor sobrevida e por fim, Floege et al. observaram melhor sobrevida em níveis de PTH entre 75 e 600 pg/mL^14,15. Barreto et al. avaliaram 97 biópsias de participantes de HD, com intervalo de um ano, mostrando que aqueles que permaneceram com níveis de PTH dentro dos valores propostos por KDOQI tiveram uma alta incidência de baixa remodelação óssea³³. Com base principalmente neste estudo, o KDIGO propôs outros valores de PTH (entre 2 e 9 vezes o valor do método - 150 a 600 pg/mL) como aqueles que melhor discriminavam a remodelação óssea¹¹.

Mostramos uma associação entre mortalidade cardiovascular e níveis mais baixos de PTH, e nossos achados estão de acordo com os do estudo COSMOS, assim como Avram et al. e Liu et al., que encontraram uma associação entre maior taxa de mortalidade por todas as causas e níveis mais baixos de PTH^5,34. Asci et al. encontraram uma associação entre escore CAC e baixa remodelação óssea, idade e DM em pacientes de HD. Em consonância com este estudo, encontramos uma associação entre mortalidade cardiovascular e baixos níveis de PTH e idade e DM³⁵.

Limitações

Esta foi uma coorte nacional com pacientes de diferentes regiões do Brasil, que diferem em termos de fatores sociais, econômicos, hábitos alimentares e de mistura de raças, o que pode interferir nos resultados³⁶.

É importante ressaltar que poucas publicações tiveram o cuidado de selecionar participantes tratados com DP por mais de 6 meses como fizemos. Isto foi feito para avaliar o efeito da DP no DMO, reduzindo a interferência do gerenciamento conservador para participantes com DRC. Entretanto, não podemos excluir completamente o viés de seleção.

Embora a função renal residual seja importante para o prognóstico em pacientes tratados com DP, bem como as características de transporte de membrana, KtV, e as doses de ingestão de carbonato de cálcio e sevelâmer, essas variáveis não estavam disponíveis para a maioria dos participantes e não foram incluídas em nossas análises.

O DMO afeta a qualidade de vida e pode causar várias comorbidades (fraturas, dores nos ossos, aumento da hospitalização e complicações cardiovasculares)^37-42. Nosso estudo limitou-se a avaliar o impacto desses distúrbios na sobrevida de participantes em DP. Outros estudos são necessários para avaliar se um melhor controle do DMO afeta a morbidade e a qualidade de vida de participantes de DP.

Conclusão

Este é o primeiro estudo a demonstrar que P acima e PTH abaixo dos valores propostos por KDOQI e KDIGO aumentam a mortalidade cardiovascular em pacientes em DP.

• Declarações
  RP-F recebeu da Baxter Healthcare bolsas de pesquisa, honorários de consultoria e honorários de palestrante. TPM recebeu honorário de consultoria e honorário de palestrante da Baxter Healthcare. O autor restante declara que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Agradecemos à equipe renal da Baxter Brasil e ao Comitê Diretivo por importantes contribuições para o desenvolvimento deste projeto. Gostaríamos também de agradecer aos centros participantes.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Fev 2021
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2021

Histórico

• Recebido
  26 Fev 2020
• Aceito
  04 Nov 2020