Vasculite por IgA em crianças

A vasculite por imunoglobulina A (VIgA), classicamente conhecida como púrpura de Henoch-Schönlein, é um tipo de vasculite não-trombocitopênica de pequenos vasos e é a forma mais frequente de vasculite sistêmica infantil (incidência anual: 3-26,7 por 100.000, dependendo do país)^1-3. A VIgA é mais frequente na infância, com um pico de incidência por volta dos 4-6 anos de idade^2,4. A doença geralmente se apresenta com uma erupção purpúrica palpável, dor e sangramento gastrointestinal, envolvimento renal, artralgia e/ou artrite^1-4. Também se observa inflamação testicular (orquite: 14% dos pacientes do sexo masculino), manifestada por dor e inchaço⁵.

A VIgA tem uma variação sazonal, sugerindo um papel para gatilhos ambientais e distribuição geográfica, e possui uma leve predominância masculina⁵. Ocorre com mais frequência em certas partes do mundo, como Coreia e Japão, mas tem distribuição igual em todos os grupos étnicos⁵. A apresentação em adultos difere da apresentação em crianças; adultos raramente têm dor abdominal e frequentemente têm envolvimento articular⁵.

Em 2013, a Conferência de Consenso de Chapel Hill revisada definiu a VIgA em qualquer idade como uma vasculite com depósitos imunes predominantes de IgA que afeta pequenos vasos, envolvendo a pele, intestino e glomérulos, sendo associada a artralgia ou artrite⁶. O envolvimento renal é caracterizado por um depósito imune predominante de IgA indistinguível do padrão encontrado na nefropatia por IgA primária (NIgA). Os critérios incluem um diagnóstico de púrpura cutânea não-trombocitopênica com predominância de membros inferiores como principal sintoma e 1 de 4 critérios adicionais: 1) dor abdominal, 2) artrite ou dor articular, 3) envolvimento renal (proteinúria >0,3 g/24h ou uma relação proteína/creatinina urinária >30 mg/mmol em uma amostra matinal isolada ou hematúria de >5 eritrócitos/campo de grande aumento), e 4) uma vasculite leucocitoclástica com depósitos predominantes de IgA ou biópsia renal com depósitos predominantes de IgA. A púrpura com distribuição atípica requer a presença de depósitos de IgA na amostra da biópsia⁷.

A VIgA é considerada uma doença benigna em crianças (cerca de 94% das crianças afetadas apresentam recuperação total e espontânea dentro de dois anos), mas seu prognóstico depende da extensão e da progressão do envolvimento renal¹. Em geral, 40-50% das crianças afetadas apresentam envolvimento renal que varia de hematúria microscópica a glomerulonefrite rapidamente progressiva, contribuindo com 1-2% de todas as doenças renais crônicas (DRC) estágio 5². Em adultos, a doença ocorre frequentemente com características clínicas atípicas, envolvimento renal grave, e com desfecho desfavorável³. A recorrência (cerca de 1/3 dos pacientes) é mais frequente em pacientes com envolvimento renal e sua duração geralmente é mais leve ou mais curta do que o episódio original⁴.

A genética desempenha um papel na determinação do aparecimento da doença e sua gravidade, embora não haja uma correlação genética clara com a NIgA primária^3,5. É muito provável que o sistema de complemento esteja envolvido, além dos sistemas fibrinolítico e de coagulação⁸. A ativação do sistema de complemento em um ambiente de dano celular endotelial pode levar à microangiopatia trombótica³.

Atualmente, aceita-se a hipótese de uma resposta imune anormal a vários antígenos em indivíduos geneticamente suscetíveis⁴. Tem sido sugerido que o primeiro evento que dispara o desenvolvimento de lesões da vasculite pode ocorrer devido à formação de anticorpos direcionados contra as células endoteliais. Estes anticorpos podem ser desencadeados por mimetismo entre microorganismos e células endoteliais com produção reativa cruzada de IgA anti-células endoteliais³. Agentes não infecciosos, tais como medicamentos, vacinas e malignidades também são relatados como agentes desencadeantes⁴.

O estudo de Akbalik et al. (2021)⁹, publicado na edição atual do Jornal Brasileiro de Nefrologia, utilizou critérios rigorosos para selecionar os participantes. O diagnóstico de VIgA foi definido de acordo com critérios aceitos pela Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR, por sua sigla em inglês)⁷. As biópsias renais foram classificadas de acordo com o Estudo Internacional de Doenças Renais em Crianças (ISKDC, por sua sigla em inglês). O desfecho clínico foi classificado de acordo com os critérios de Meadow modificados¹⁰. Amostras sanguíneas foram avaliadas para hemoglobina, leucócitos e linfócitos, razão neutrófilo/linfócito (RNL), plaquetas, volume plaquetário médio, níveis de imunoglobulina A e proteína C reativa. A frequência de manifestações gastrointestinais, escrotais e renais foi documentada. Foram utilizados esteroides como tratamento de primeira linha e a ciclofosfamida ou ciclosporina-A foram utilizadas em casos refratários.

A maioria dos pacientes tinha menos de 10 anos de idade, era predominantemente do sexo masculino, com envolvimento cutâneo e gastrointestinal, e apresentava hematúria e proteinúria no início. As biópsias renais foram classificadas principalmente como grau II e III de acordo com o ISKDC. A maioria dos pacientes foi de grau B (pequenas anormalidades urinárias) e grau A (normal), respectivamente, em desfechos de curto e longo prazo. Os autores dividiram os pacientes em dois grupos (grupo I: grau I - II e grupo II: grau III - IV) de acordo com os critérios do ISKDC e a faixa etária (≤10a e >10a). Não houve diferença entre os grupos (p=0,744).

Os autores encontraram correlação significativa entre o envolvimento escrotal e desfechos desfavoráveis em sete pacientes (14,8%). Somente a razão neutrófilos/linfócitos foi encontrada significativamente mais alta naqueles com envolvimento escrotal, o que pode ser atribuído à gravidade da doença e à inflamação¹⁰. De acordo com Buscatti et al. (2018)¹¹, o envolvimento escrotal ocorreu em quase um quinto dos pacientes com VIgA, principalmente como subtipo agudo.

Disfunção renal, proteinúria, hipertensão e nefrite crescêntica no início foram significativamente associadas a desfechos desfavoráveis³. Shi et al. (2019)¹², em uma meta-análise, mostraram que idade mais avançada no início, menor taxa de filtração glomerular, características renais iniciais de síndrome nefrótica e síndrome nefrítica-nefrótica, e biópsia renal com nefrite crescêntica foram preditivos de mau prognóstico em crianças com VIgA. Dyga e Szczepańska enfatizam que a maioria das manifestações de órgãos da VIgA são benignas e autolimitadoras⁴. O estudo de Akbalik et al. (2021)⁹ relatam uma correlação significativa entre hipertensão e insuficiência renal com desfecho desfavorável⁹.

O recente consenso europeu (iniciativa SHARE) sobre diagnóstico e tratamento da VIgA fornece uma definição de gravidade para a VNIgA e recomenda o início imediato de esteroides orais (primeira linha), e pulsos IV ou imunossupressão como tratamento de segunda linha¹³. A VNIgA leve requer um tratamento mais agressivo com pulsos de esteroides como tratamento de primeira linha. Os inibidores da ECA são indicados como uma terapia de suporte em longo prazo^3,13. Akbalik et al. (2021)⁹ trataram todos os pacientes com esteroides. Quinze foram tratados com ciclofosfamida oral por 8-12 semanas e a remissão completa foi alcançada dentro de 3 a 6 meses após o início da ciclofosfamida ou ciclosporina-A. Não foi encontrada nenhuma diferença significativa nos efeitos dos dois medicamentos nos resultados de curto e longo prazo.

O estudo de Akbalik et al. (2021)⁹ contribui para o conhecimento da VIgA e pode mudar a prática clínica. As três mensagens principais são: (a) o envolvimento escrotal em pacientes pediátricos com VIgA pode ser associado a desfechos desfavoráveis, (b) a Cy-A e a ciclofosfamida podem ser eficazes em pacientes pediátricos com VIgA não responsivos a esteroides, e (c) a doença tem um bom prognóstico em crianças. No entanto, outros estudos descreveram que algumas crianças podem progredir para a doença renal em estágio terminal. Afigura-se razoável que todos os pacientes pediátricos com VIgA, sem exceção, devam ser examinados periodicamente para urinálise, pressão arterial e função renal. A identificação de crianças com maior risco de perda progressiva da função renal é a chave para reduzir a incidência de DRC irreversível. Espera-se que estudos futuros abordem estas importantes questões.

REFERENCES

• ¹
  Davin JC, Coppo R. Henoch-Schönlein purpura nephritis in children. Nat Rev Nephrol. 2014 Jul;10:563-73. DOI: https://doi.org/10.1038/nrneph.2014.126
  » https://doi.org/10.1038/nrneph.2014.126
• ²
  Williams CEC, Toner A, Wright RD, Oni L. A systematic review of urine biomarkers in children with IgA vasculitis nephritis. Pediatr Nephrol. 2021 May;36:3033-44. DOI: https://doi.org/10.1007/s00467-021-05107-7
  » https://doi.org/10.1007/s00467-021-05107-7
• ³
  Peruzzi L, Coppo R. IgA vasculitis nephritis in children and adults: one or different entities?. Pediatr Nephrol. 2021 Nov;36:2615-25. DOI: https://doi.org/10.1007/s00467-020-04818-7
  » https://doi.org/10.1007/s00467-020-04818-7
• ⁴
  Dyga K, Szczepańska M. IgA vasculitis with nephritis in children. Adv Clin Exp Med. 2020;29(4):513-9. DOI: https://doi.org/10.17219/acem/112566
  » https://doi.org/10.17219/acem/112566
• ⁵
  Oni L, Sampath S. Childhood IgA vasculitis (Henoch-Schonlein purpura) - advances and knowledge gaps. Front Pediatr. 2019 Jun;7:257. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2019.00257
  » https://doi.org/10.3389/fped.2019.00257
• ⁶
  Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 Revised International Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65(1):1-1. DOI: https://doi.org/10.1002/art.37715
  » https://doi.org/10.1002/art.37715
• ⁷
  Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: final classification criteria. Ann Rheum Dis. 2010 May;69(5):798-806.
• ⁸
  Chua JS, Zandbergen M, Wolterbeek R, Baelde HJ, Van Es LA, Fijter JW, et al. Complement-mediated microangiopathy in IgA nephropathy and IgA vasculitis with nephritis. Mod Pathol. 2019 Apr;32:1147-57. DOI: https://doi.org/10.1038/s41379-019-0259-z
  » https://doi.org/10.1038/s41379-019-0259-z
• ⁹
  Akbalık KM, Demircioğlu KB, Büyükçelik M, Balat A. Renal biopsy in children with IgA vasculitis. Braz J Nephrol. 2021 Jul 28; [Epub ahead of print]. DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-0035
  » https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-0035
• ¹⁰
  Meadow SR, Glasgow EF, White RH, Moncrieff MW, Cameron JS, Ogg CS. Schönlein-Henoch nephritis. Q J Med. 1972 Jul;41(163):241-58.
• ¹¹
  Buscatti IM, Abrão HM, Kozu K, Marques VLS, Gomes RC, Sallum AME, et al. Characterization of scrotal involvement in children and adolescents with IgA vasculitis. Adv Rheumatol. 2018 Nov;58:38. DOI: https://doi.org/10.1186/s42358-018-0039-3
  » https://doi.org/10.1186/s42358-018-0039-3
• ¹²
  Shi D, Chan H, Yang X, Zhang G, Yang H, Wang M, et al. Risk factors associated with IgA vasculitis with nephritis (Henoch-Schönlein purpura nephritis) progressing to unfavorable outcomes: a meta-analysis. PLoS One. 2019 Oct;14(10):e0223218. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0223218
  » https://doi.org/10.1371/journal.pone.0223218
• ¹³
  Ozen S, Marks SD, Brogan P, Groot N, Graeff N, Avcin T, et al. European consensus-based recommendations for diagnosis and treatment of immunoglobulin A vasculitis - the SHARE initiative. Rheumatology. 2019 Mar;58(9):1607-16. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez041
  » https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez041

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Fev 2022
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2022

Histórico

• Recebido
  29 Nov 2021
• Aceito
  01 Dez 2021