Consenso brasileiro de doença de fabry: recomendações de diagnóstico, triagem e tratamento. Comitê de doenças raras (Comdora) - SBN/2021

Resumo

A doença de Fabry (DF) é uma doença genética, com herança ligada ao cromossomo X, que ocorre devido a variantes no gene GLA que codifica a enzima α-galactosidase A (α-GAL). O propósito do presente estudo foi criar um consenso objetivando padronizar as recomendações em relação ao acometimento renal da DF com orientações sobre o diagnóstico, rastreamento e tratamento de pacientes adultos e pediátricos. Esse consenso é uma iniciativa do Comitê de Doenças Raras (Comdora) da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN). Foram considerados para esta revisão estudos clínicos controlados randomizados e estudos com dados de vida real somado à experiência dos autores. O resultado desse consenso foi auxiliar no gerenciamento das expectativas de pacientes e médicos quanto aos resultados do tratamento. Nossas recomendações devem ser interpretadas no contexto das evidências e ressaltando que as decisões finais devem ser tomadas individualmente, em uma decisão conjunta com o paciente e familiares, considerando os custos envolvidos, não apenas financeiros, doenças concomitantes e preferências pessoais. O Comdora pretende atualizar essas recomendações regularmente, e assim seguir novas evidências na literatura, considerar dados de vida real e valorizar a experiência profissional dos envolvidos. Esse consenso estabelece critérios claros para o diagnóstico da DF, início e interrupção de terapia específica e de medidas adjuntas, orientando a comunidade médica e uniformizando condutas.

Descritores:
Doença de Fabry; Consenso; Doenças Raras

Abstract

Fabry disease (FD) is an X-linked inherited disorder caused by mutations in the GLA gene encoding enzyme alpha-galactosidase A (α-Gal A). The purpose of this study was to produce a consensus statement to standardize the recommendations concerning kidney involvement in FD and provide advice on the diagnosis, screening, and treatment of adult and pediatric patients. This consensus document was organized from an initiative led by the Committee for Rare Diseases (Comdora) of the Brazilian Society of Nephrology (SBN). The review considered randomized clinical trials, real-world data studies, and the expertise of its authors. The purpose of this consensus statement is to help manage patient and physician expectations concerning the outcomes of treatment. Our recommendations must be interpreted within the context of available evidence. The decisions pertaining to each individual case must be made with the involvement of patients and their families and take into account not only the potential cost of treatment, but also concurrent conditions and personal preferences. The Comdora intends to update these recommendations regularly so as to reflect recent literature evidence, real-world data, and appreciate the professional experience of those involved. This consensus document establishes clear criteria for the diagnosis of FD and for when to start or stop specific therapies or adjuvant measures, to thus advise the medical community and standardize clinical practice.

Keywords:
Fabry Disease; Consensus; Rare Diseases

Definição e aspectos gerais da doença de Fabry

A doença de Fabry (DF) é uma doença genética, com herança ligada ao cromossomo X, causada por uma variante no gene GLA que codifica a enzima α-galactosidase A (α-GAL). A atividade reduzida ou ausente da enzima resulta em acúmulo intralisossomal progressivo de glicoesfingolipídios, principalmente globotriaosilceramida (GL3 ou Gb3) e de seu metabólito globotriaosilesfingosina (lyso-GL3)¹,². Os depósitos desencadeiam uma cascata de eventos, como alterações no metabolismo energético, aumento de citocinas inflamatórias, lesão de pequenos vasos, estresse oxidativo e isquemia tecidual, culminando com disfunção e morte celular. Os órgãos mais impactados na DF são rins, coração e sistema nervoso central (SNC)¹,².

O gene GLA está localizado no braço longo do cromossomo X, na posição Xq22.1. Já foram descritas mais de mil variantes, sendo algumas benignas ou polimorfismos sem implicação clínica²,³. Cada variante tende a ser específica de uma família, o que se traduz em variação na atividade enzimática e diferenças fenotípicas interfamiliares². Vale dizer, também, que variabilidade fenotípica é observada mesmo entre pacientes com a mesma variante. Fatores que provavelmente alteram o efeito da variante incluem a presença de variantes deletérias adicionais ou variantes de significado desconhecido (VUS) em GLA, variantes em genes modificadores, doenças concomitantes e modificadores ambientais²,⁴,⁵.

A prevalência estimada da doença é de aproximadamente 1:40.000 indivíduos do sexo masculino². Estudos de rastreamento neonatal da DF mostraram maior prevalência, porém muitas variantes encontradas eram benignas ou VUS⁶,⁷. Nas populações de risco, foi identificada prevalência de 0,21% no sexo masculino e 0,15% no feminino entre pacientes em hemodiálise (HD); 0,94% em homens e 0,90% nas mulheres em portadores de cardiopatia; e 0,13% em homens e 0,14% em mulheres que tiveram acidente vascular encefálico (AVE)⁸.

São descritas duas apresentações clínicas da doença que variam entre os sexos: os fenótipos tipo 1, ou clássico, e tipo 2, não clássico ou de início tardio.

1.a. Fenótipo clássico no sexo masculino

Pacientes homens portadores de variantes clássicas apresentam quadro característico, que se manifesta com:

• Acroparestesias, pela deposição de GL3 em fibras finas de nervos periféricos, principalmente em extremidades distais, e “crises de Fabry”, crises de dor de forte intensidade e incapacitantes, inicialmente nas mãos e nos pés, podendo irradiar para outras partes do corpo, durando minutos a semanas. Geralmente começa antes dos 18 anos de idade;

• Sintomas gastrointestinais, como vômitos, diarreia e dor abdominal após a alimentação;

• Angioqueratomas: pápulas vermelho-escuras agrupadas, não pruriginosas predominantemente entre o umbigo e os joelhos, região do “calção de banho”, mas podem aparecer nos lábios, umbigo, região genital e região dorsal inferior;

• Hipoidrose ou anidrose, pelo acometimento das glândulas sudoríparas, acarretando intolerância às mudanças de temperatura;

• Diminuição da audição;

• Córnea verticillata pelo depósito de GL3 na córnea, vista pelo exame oftalmológico com lâmpada de fenda, e excluindo-se o uso de medicamentos como a amiodarona ou cloroquina²,⁹.

• Crises febris geralmente precipitadas pelo exercício físico, fadiga, estresse e mudanças rápidas de temperatura²,⁹.

Entre as manifestações clínicas iniciais destaca-se a dor, que repercute no bem-estar e desempenho e acomete de 60% a 80% dos meninos, com início tipicamente entre 3 e 10 anos, e mais tardiamente as meninas¹⁰,¹¹.

Com o aumento da idade e o acúmulo progressivo dos depósitos de GL3 nos órgãos-alvo, os pacientes podem apresentar, geralmente em torno da 4ª década de vida, infarto agudo do miocárdio (IAM), insuficiência cardíaca (IC), AVE e doença renal crônica (DRC). A soma desses fatores reduz a expectativa média de vida em 20 anos nos homens e em 15 anos nas mulheres²,⁹.

• Acometimento renal da DF: é multifatorial e sua patogênese ainda não é totalmente esclarecida. Ocorre deposição de GL3 em todas as células renais, progredindo com hipertrofia das células endoteliais e, principalmente, dos podócitos, resultando em lesão celular, podocitúria e fusão de podócitos¹². Também há proliferação do músculo liso vascular, liberação de mediadores inflamatórios e pró-fibróticos, aumento do estresse oxidativo, obliteração do lúmen vascular e isquemia¹³-¹⁵, que determinam glomeruloesclerose progressiva, espessamento da parede capilar, atrofia tubular, fibrose intersticial e esclerose arterial e arteriolar¹⁶-¹⁹. As manifestações glomerulares são similares às da nefropatia diabética, com hiperfiltração nas fases iniciais, albuminúria, proteinúria e diminuição progressiva da taxa de filtração glomerular (TFG)²⁰,²¹, que pode evoluir para doença renal estágio final (DREF), geralmente entre a quarta e a quinta décadas da vida, principalmente em homens não tratados com a forma clássica¹⁹,²².

• Acometimento cardíaco: cerca de 50% dos pacientes apresentam hipertrofia ventricular esquerda (HVE), arritmia, angina e dispneia. As arritmias e a bradicardia decorrem do envolvimento do nodo sinusal, do sistema de condução e do desequilíbrio entre o tônus simpático e parassimpático². A disfunção diastólica e a HVE concêntrica são comuns e frequentes na 4^a década de vida²³. A fibrose miocárdica ocorre progressivamente e preferencialmente na parede póstero-lateral do coração²⁴. As arritmias malignas podem ser fatais²⁵.

• Acometimento do SNC: tem amplo espectro, incluindo cefaleia, vertigem e tontura, ataque isquêmico transitório (AIT) e AVE isquêmico. A incidência de AVE é maior nos pacientes com DF quando comparada à população geral da mesma idade²⁶.

1.b. Fenótipo não clássico ou de início tardio no sexo masculino

Homens afetados com variantes relacionadas ao fenótipo não clássico não apresentam as manifestações clássicas da DF ou estas são mais brandas²⁷. A variante cardíaca se manifesta mais comumente com HVE concêntrica por volta da 5ª década de vida, e os principais diagnósticos diferenciais são a cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica ou cardiomegalia idiopática². A variante renal tem os sinais típicos do acometimento renal, e declínio progressivo da TFG, que se torna evidente por volta dos 50 anos de idade, levando à DREF²,⁹.

1.c. Fenótipo no sexo feminino

Nas mulheres, o fenótipo é heterogêneo pela inativação aleatória dos cromossomos X (XCi)²⁸. A atividade enzimática é variável, podendo ser normal. Assim, nas mulheres o diagnóstico de DF deve ser embasado na identificação de variante genética relacionada à doença. Clinicamente são descritas desde mulheres assintomáticas até aquelas com o fenótipo clássico da DF, similar ao dos homens²,²⁹.

Objetivos do Consenso Brasileiro de Doença de Fabry (Comdora-SBN)

Este consenso é uma iniciativa do Comitê de Doenças Raras (Comdora) da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), quem tem como objetivo padronizar as recomendações em relação ao acometimento renal da DF com orientações sobre o diagnóstico, rastreamento e tratamento de pacientes adultos e pediátricos.

A despeito da existência de outros consensos em diversos países, é importante a realização de consensos nacionais que sumarizam as evidências levando em consideração a experiência regional e as especificidades de cada país. Dessa forma, temos no Brasil vasta experiência no diagnóstico, manejo e tratamento de pacientes com DF, e esse consenso compila evidências considerando as especificidades nacionais.

Métodos utilizados na confecção dessas recomendações

Um painel brasileiro de especialistas foi estabelecido com o objetivo de desenvolver um consenso de diagnóstico e terapia para a DF com base nas respectivas experiências pessoais e numa revisão da literatura. Realizamos uma revisão narrativa da literatura por busca eletrônica no Medline, PubMed e Cochrane Library usando os termos de pesquisa “Fabry” e “Fabry disease” sem restrições de linguagem até a data de junho de 2021.

Por se tratar de uma doença com pequeno número de casos, existe uma dificuldade inerente na realização de estudos clínicos controlados randomizados. Baseando-nos nas recomendações da literatura para doenças raras, foram incluídos estudos metodologicamente menos rigorosos que incluem dados de vida real. Dessa forma, consideramos as séries de casos, os estudos de coorte e os estudos de registro³⁰. Em adição, foi considerada a experiência dos autores, principalmente em pontos ainda controversos.

Os temas que nortearam esse consenso foram:

1. Critérios para o diagnóstico definitivo de DF;

2. Indicação e recomendações de triagem;

3. Indicação de tratamento;

4. Indicação de interrupção de tratamento;

5. Diferenças entre as terapias disponíveis para o tratamento;

6. Manifestação renal e progressão da nefropatia de Fabry.

A revisão da literatura e as reuniões do painel de especialistas brasileiros foram realizadas pelo grupo Comdora. Este artigo apresenta o consenso alcançado por grupos de trabalho especializados, encarregados de desenvolver metas terapêuticas com foco no acometimento renal, além de um consenso sobre as metas para o tratamento de outras manifestações sistêmicas da DF.

No decorrer do texto serão utilizadas as classes de evidências e recomendações conforme sumarizadas na Tabela 1. Estas se dividem em classe I (recomendável), classe II (potencialmente recomendável) e classe III (não recomendável)³¹. O julgamento da evidência foi embasado na experiência clínica, em estudos observacionais, nos estudos randomizados disponíveis e em outras diretrizes já publicadas.

Tabela 1
Classes de evidências/recomendações

Classe I	Evidência e/ou concordância geral de que um determinado tratamento ou procedimento é benéfico, útil, eficaz.	É recomendado/indicado.
Classe II	Evidências conflitantes e/ou divergência de opinião sobre a utilidade/eficácia do tratamento ou procedimento.
Classe IIA	O peso da evidência/opinião é a favor da utilidade/eficácia.	Deve ser considerado.
Classe IIB	Utilidade/eficácia é menos estabelecida pela evidência/opinião.	Pode ser considerado.
Classe III	Prova ou concordância geral de que o tratamento ou procedimento dado não é útil/eficaz e, em alguns casos, pode ser prejudicial.	Não é recomendado.

Para a confecção desta revisão, foram selecionadas 127 referências, a maioria estudos observacionais (n = 50; 39%). Os estudos randomizados contribuíram com 8,6% (n = 11) e os estudos de registro, com 5,5% (n = 7), sendo que essa divisão é comum em doenças raras nas quais uma importante fonte de evidência são os estudos observacionais. Contribuíram para esta revisão outros consensos de DF (n = 12; 9,4%), estudos experimentais (n = 5, 3,9%), websites de internet (n = 3, 2,3%) e outras fontes (n = 2, 1,5%).

Os pontos nos quais a experiência dos autores contribuiu de maneira mais significativa para as conclusões foram sobre o diagnóstico definitivo, indicações de rastreio e no tópico de comparação entre as duas terapias de reposição enzimática disponíveis.

Dados para suspeita clínica

A suspeita da doença deve ser levantada na presença dos sintomas e de sinais já descritos anteriormente e na história familiar.

Confirmação diagnóstica

Medida da atividade enzimática

O primeiro passo para a confirmação diagnóstica de DF é medir a atividade da enzima α-GAL, que pode ser feita no plasma, em leucócitos ou pelo método dried blood spot (DBS) em papel de filtro. Nos homens com variantes clássicas, a atividade enzimática é muito reduzida (< 5%) ou ausente e, nas variantes de início tardio, a atividade enzimática é variável (entre 5% e 30%). Apesar da alta sensibilidade desse método nos homens, sua especificidade é comprometida por problemas de transporte e integridade da amostra, que podem falsear resultados baixos³²; nesses casos, o exame deve ser refeito em outro tipo de amostra (plasma ou leucócitos). Nas mulheres com DF, mesmo sintomáticas, a atividade enzimática pode ser normal ou pouco diminuída, e não afasta o diagnóstico de DF²,³³.

GL3 e lyso-GL3

A GL3 e a lyso-GL3, plasmáticos ou urinários, são considerados biomarcadores da DF. Embora os níveis de GL3 sejam comumente elevados em pacientes com a doença, servindo para monitorar a resposta à terapia específica, nem sempre existe uma correlação linear desses marcadores com as manifestações clínicas³⁴,³⁵. Níveis normais desses biomarcadores não afastam a DF, particularmente em mulheres³⁶.

A lyso-GL3 plasmática é mais sensível e específica em ambos os sexos, correlaciona-se com o fenótipo da DF, podendo estar elevada em mulheres com atividade enzimática normal³⁷,³⁸. Pode predizer a patogenicidade e embasar o diagnóstico em casos de novas variantes genéticas, VUS ou na ausência de variantes³²,³⁹,⁴⁰. Inibe a atividade da α-GAL e tem importante papel na nefropatia da DF por causar proliferação da musculatura vascular lisa e a liberação de mediadores de lesão glomerular⁴¹-⁴³.

Exame genético

A detecção de variante causadora da doença confirma o diagnóstico. É essencial para o diagnóstico definitivo em mulheres e pode direcionar o tratamento e a triagem familiar em ambos os sexos⁴⁴. Na presença de uma variante provavelmente patogênica ou definitivamente patogênica não há dúvida diagnóstica; entretanto, no caso da detecção de VUS ou novas variantes, é necessário, para a confirmação diagnóstica, investigar sua associação com o fenótipo e biomarcadores e, até mesmo, a utilização de ferramentas de predição in silico. Nesse consenso, recomendamos que os casos duvidosos sejam avaliados por especialistas na DF, com o suporte de um geneticista, se necessário.

Interpretação dos testes e desafios do diagnóstico na DF

Em mulheres com suspeita de DF pode ser utilizada uma abordagem combinada, bioquímica e genética. A medida da atividade enzimática associada à concentração de lyso-GL3 melhora substancialmente a acurácia diagnóstica. Valores anormais de ambos os exames mostraram 97% de valor preditivo positivo (VPP) para confirmação de DF. Quando apenas um dos valores está alterado, a lyso-GL3 elevada se mostrou um indicador mais sensível do que a atividade enzimática diminuída, VPP de 39% vs de 6%, respectivamente. Assim, aproximadamente 60% das mulheres afetadas não seriam diagnosticadas usando apenas a atividade enzimática⁴⁵. A razão entre α-GAL e lyso-GL3 em mulheres mostrou 100% de sensibilidade para distinguir as portadoras da doença das do grupo controle, sendo útil para triagem no sexo feminino⁴⁶.

O diagnóstico de DF é desafiador na ausência de sintomas típicos, como nos casos detectados na triagem familiar e em mulheres, nas quais a gravidade clínica depende da variante e do padrão da XCi⁴⁷. Ressaltamos ainda que a análise genética pode ser inconclusiva, revelando variantes potencialmente benignas ou VUS. Em adição, uma variante previamente classificada como VUS pode ter sua patogenicidade comprovada ou vice-versa. Para aferir a patogenicidade das mutações é recomendada a consulta em grandes bases de dados⁴⁸,⁴⁹, e o diagnóstico definitivo deve ser embasado pela associação do fenótipo com exames complementares (inclusive genético)⁵⁰.

A Tabela 2 sumariza uma proposta de uniformização dos critérios diagnósticos de DF, de acordo com o sexo, seguindo outros protocolos⁵¹,⁵². O diagnóstico é firmado na presença da variante genética associada a características clínicas, bioquímicas, histológicas e à história familiar.

Tabela 2
Critérios para diagnóstico definitivo da DF

Homens		Mulheres
Presença de variante genética		Presença de variante genética
+		+
Deficiência de α-GAL ≤ 5%		Não é necessária a dosagem de α-GAL
+
A ou B ou C ou D #
A (clínico)	B (bioquímico)	C (familiar)	D (histológico)
Presença de um ou mais fatores: dor neuropática, córnea verticillata ou angioqueratoma	GL3 plasmático ou urinário elevado ou lyso-GL3 (> 1,8ng/mL)	Membro da família com diagnóstico definitivo de DF portando a mesma variante	Alterações histológicas sugestivas de depósitos lisossômicos em órgãos-alvo (rins, pele, coração)

Legenda: DF (doença de Fabry), α-GAL (α-galactosidase A), GL3 (globotriaosilceramida), lyso-GL3 (globotriaosilesfingosina).# Exceção: homens com mutação patogênica (classe I) e atividade da α-GAL ≤ 5%, porém sem outros critérios (A/B/C/D).

Na Tabela 2, nota-se que, para o diagnóstico de DF nos homens, é necessária a presença da variante associada à doença e atividade enzimática reduzida (< 5%), com ou sem um critério clínico (A), bioquímico (B), familiar (C) ou histológico (D)⁵³. Nas mulheres, a medida da atividade enzimática pode ser dispensada, pois pode ser normal⁵⁴, e há necessidade da presença de um dos critérios A ou B ou C ou D. O critério familiar inclui a presença de um parente com DF com a mesma variante genética, e o histológico inclui a detecção dos depósitos teciduais de GL3. Em relação ao estudo genético, a dúvida surge na detecção de VUS, como ocorre no caso de novas variantes em pacientes com HVE, AVE precoce ou proteinúria, mas que não preenchem os critérios para diagnóstico definitivo de DF. Nesses casos, o padrão ouro para firmar o diagnóstico é a detecção de depósitos de GL3, através da biópsia renal ou cardíaca, inclusive com microscopia eletrônica²². Portanto, nesses casos, o critério histológico predomina sobre os demais.

O algoritmo da Tabela 2, semelhante a outros consensos de especialistas publicados, procura correlacionar o genótipo ao fenótipo⁵⁴-⁵⁶, permitindo que os pacientes sejam classificados como DF clássica ou não clássica.

Os quadros não clássicos são, em geral, caracterizados pela presença da variante genética e comprometimento de um órgão específico, sem outros critérios para DF clássica. Como existe uma variabilidade fenotípica, mesmo entre pacientes com a mesma variante, a lyso-GL3 plasmática pode contribuir para essa classificação. Os níveis de lyso-GL3 são similares entre homens com DF não clássica e mulheres com DF clássica⁵⁷.

Recomendações para triagem

Triagem de familiares a partir de um caso índice

A triagem sistemática de familiares de pacientes com DF é um método simples e eficaz para o diagnóstico precoce. Assim, após a detecção de um caso índice, recomenda-se construir o heredograma com pelo menos 3 gerações, e investigar todos os familiares, mesmo os assintomáticos, segundo o padrão de herança ligada ao X. Em média, para cada caso índice outros 5 familiares são diagnosticados, sendo que em alguns estudos esse número é ainda maior⁵⁸,⁵⁹. A história clínica detalhada, somada ao exame físico, poderá detectar pacientes com doença clínica incipiente.

Quanto aos métodos de triagem, o primeiro passo é realizar uma anamnese completa, com histórico familiar para selecionar os pacientes com suspeita de DF⁶⁰. Em seguida, recomendamos a medida de atividade enzimática nos homens e, se abaixo de 25% a 30% da média dos casos-controle, proceder à análise genética⁵⁶. Nas mulheres, recomendamos realizar diretamente a análise genética. Nos casos duvidosos, destacamos a importância da lyso-GL3 plasmática. A Figura 1 mostra um fluxograma sugerido para investigação de um caso índice e de casos detectados a partir da triagem familiar.

Figura 1
Fluxograma para identificação e investigação diagnóstica da Doença de Fabry.

Triagem de populações de risco

Recomenda-se a triagem para a DF nos pacientes considerados como populações de risco que englobam pacientes com alterações renais, tais como proteinúria ou microalbuminúria, ou portadores de DRC estágio 5D, alterações cardíacas, como cardiomiopatia hipertrófica, ou com doença cerebrovascular como AVE ou AIT não explicadas por outras causas. Através dessa triagem, pode-se identificar um caso índice e diagnosticar outros membros afetados da família.

Recomendamos a investigação de indivíduos com clínica sugestiva da DF independentemente de terem ou não história familiar positiva, pois a variabilidade fenotípica da doença é grande e há a possibilidade de variantes “de novo”.

Em nosso meio, não orientamos excluir da investigação homens com mais de 50 anos, conforme preconizado em outros protocolos⁶⁰, pois o acesso ao nosso sistema de saúde é, por vezes, precário, e pelo desconhecimento da doença de base entre as populações de risco, já que muitos pacientes são diagnosticados tardiamente com sintomas graves⁶¹. Corroborando essa recomendação, existem trabalhos revelando a detecção da DF clássica entre homens em terapia de substituição renal com idade superior a 50 anos⁵⁹. Além disso, é importante mencionar que os diagnósticos etiológicos de nefrosclerose hipertensiva e de glomerulonefrite crônica correspondem, na verdade, em sua maioria à etiologia desconhecida⁶². Por esse motivo, não recomendamos que pacientes com esses diagnósticos sejam excluídos do rastreamento da DF. Adicionalmente, devemos lembrar da possibilidade da coexistência da DF e outras causas de DRC. Portanto, recomendamos que, na presença de suspeita clínica, pacientes com causas reconhecidas de DRC também devem ser investigados para a DF. Em mulheres, como as manifestações da doença podem ser tardias, recomendamos rastreamento, independentemente da idade em casos de DRC, miocardiopatia hipertrófica ou doença cerebrovascular de etiologia indeterminada.

Rastreamento neonatal

Os programas de triagem neonatal têm detectado prevalências superiores àquelas previamente reportadas para DF. Entretanto, existem dúvidas sobre os seus benefícios⁶,⁷, pois muitas das variantes genéticas encontradas são benignas ou polimorfismos. Outras questões englobam o conflito psicológico e social entre os familiares ao descobrirem a doença, e implicações éticas, legais e financeiras que podem surgir a partir da detecção de uma variante de início tardio. Por outro lado, a detecção precoce pode determinar um melhor prognóstico pela monitorização e início do tratamento em tempos adequados, mitigando ou evitando as complicações de longo prazo⁶³,⁶⁴. Nesse consenso não recomendamos a triagem sistemática para DF na população geral. Entretanto, tal recomendação poderá ser revista frente a novos conhecimentos e tratamentos.

As indicações de triagem estão sumarizadas na Tabela 3.

Tabela 3
Indicações de triagem para a DF

Não recomendamos, no momento, triagem na população geral.
Recomendamos a triagem familiar a partir de um caso índice.*
Recomendamos obter o consentimento informado do paciente antes da triagem, usando um formulário de informações devidamente elaborado.
Recomendamos a triagem em portadores de alterações renais, cardíacas, neurológicas ou com algum sintoma ou sinal clínico sugestivo de DF, sem diagnóstico etiológico definido, independentemente da idade.
Sugerimos o rastreamento em mulheres com alterações renais, cardíacas ou neurológicas de etiologia indeterminada ou com sintomas potencialmente atribuíveis à DF, independentemente da idade.
Recomendamos discutir com o paciente as implicações do diagnóstico e, no caso de dúvida no estudo genético, recomendamos a discussão na presença de um especialista em DF.

Legenda: DF (doença de Fabry).

Manejo clínico de pacientes adultos com DF

No manejo de pacientes com DF devem ser observadas as seguintes etapas:

1. Firmar o diagnóstico de DF de acordo com os critérios da Tabela 2.

2. Verificar se há acometimento de órgãos-alvo e indicação de início de terapia específica considerando os níveis de evidências, que são maiores para as indicações cardíacas ou renais. Ressaltamos que os homens com variantes clássicas podem ter o tratamento indicado antes das manifestações clínicas ou histológicas, seguindo preferencialmente a opinião de um conselho de especialistas⁴⁷.

3. Avaliar se há contraindicação para início da terapia.

4. Definir alvos terapêuticos e traçar um plano de monitoramento.

5. Acompanhar a evolução e revisar as respostas terapêuticas. Caso a terapia não alcance seus objetivos ou surjam novas situações, devem ser avaliados critérios de mudança de tratamento ou da sua interrupção³⁶.

A base do manejo da DF inclui uma abordagem personalizada, considerando a história natural da variante genética, início precoce de tratamento específico quando indicado, uso de medidas adjuvantes segundo as evidências científicas, monitoramento do acometimento de órgãos, tanto nos pacientes em tratamento quanto nos assintomáticos, não clássicos ou do sexo feminino, e abordagem multidisciplinar em todas as etapas.

Terapia específica para DF

Antes da disponibilidade dos tratamentos específicos, a abordagem era paliativa, buscando minimizar os sintomas⁹. A terapia específica, inicialmente com a terapia de reposição enzimática (TRE) e, mais recentemente, com a chaperona farmacológica, foca também na reversão das alterações patológicas da DF, prevenção da doença nos jovens, e em mitigar a progressão da disfunção dos órgãos. A TRE mudou a realidade desses pacientes, com controle da dor, melhora dos parâmetros cardíacos e renais, aumento da sobrevida e melhora na qualidade de vida⁶⁵,⁶⁶. A decisão do médico responsável pela indicação do tratamento deve se basear em uma alta probabilidade de benefício clínico associada a um baixo risco de efeitos adversos.

Terapia de reposição enzimática

O uso clínico da TRE foi liberado em 2001 na Europa e em 2003 nos Estados Unidos². Atualmente, existem duas enzimas disponíveis: agalsidase alfa (Replagal®), produzida em cultura de fibroblastos humanos e aprovada na Europa, e a agalsidase beta (Fabrazyme®), obtida por tecnologia de DNA recombinante em um sistema de expressão de células de ovário de hamster chinês, aprovada na Europa e nos Estados Unidos⁶⁷,⁶⁸. As duas medicações são aprovadas no Brasil pela Anvisa.

Os estudos sugerem que a progressão da doença renal é atenuada em pacientes que iniciam a TRE mais jovens e com a função renal preservada, dando suporte a uma intervenção precoce⁶⁹-⁷¹. Em adultos, maior proteinúria basal foi associada a maior proteinúria no seguimento de homens em uso da agalsidase alfa por 10 anos⁷². Além disso, maior risco de perda progressiva da TFG, apesar da TRE, foi observado se a relação albumina/creatinina (RAC) urinária basal for ≥ 1.000mg/g⁷³. Entretanto, pacientes com níveis semelhantes de albuminúria também podem ter respostas diferentes, dependendo do dano renal prévio ao tratamento⁷⁴-⁷⁶.

Um estudo prospectivo que incluiu 57 adultos (30 homens) e 6 adolescentes detectou diminuição da TFG nos homens mesmo sob TRE (-3,4 mL/min/1,73 m2/ano), enquanto nas mulheres a TFG seguiu o curso natural (-0,8 mL/min/1,73m2/ano). Nesse estudo, longo prazo de TRE combinada com medidas de suporte não evitou a progressão da nefropatia, porém maior tempo de tratamento diminuiu o risco de outras complicações⁷⁷.

Qual enzima usar, alfa ou beta?

Existe muita controvérsia sobre qual tipo de TRE indicar. Alguns advogam que é uma questão de dose e concluem que a dose mais elevada da beta seria mais efetiva do que a dose mais baixa indicada para a alfa agalsidase. Outros advogam que as moléculas não são absolutamente iguais, existindo uma diferença na composição em relação à glicosilação e na captação celular mediada pelo receptor manose-6-fosfato³⁹,⁴⁰ e que, portanto, a dose indicada da alfa é diferente. De qualquer forma, os estudos pivotais, responsáveis pela aprovação nas agências reguladoras de saúde, demonstraram a efetividade de ambas as drogas com as doses recomendadas em bula.

Ambas as medicações são administradas por via intravenosa a cada 15 dias, pois a enzima é rapidamente depletada do plasma²,⁹. A dose recomendada de agalsidase alfa é de 0,2 mg/kg/dose e da beta é de 1 mg/kg/dose⁶⁷,⁶⁸. Diferentemente da alfa, a agalsidase-beta sempre requer pré-medicação⁶⁷,⁶⁸,⁷⁸.

Efeitos adversos secundários à TRE

Destacam-se as reações infusionais caracterizadas por febre, calafrios, edema, erupção cutânea, náusea, dispneia e o desenvolvimento de anticorpos (Ac) anti-agalsidase. Os Ac IgG são associados às reações infusionais, com a inativação in vitro da agalsidase, e evidências de ausência de resposta, tais como níveis aumentados de GL3 ou lyso-GL3⁷⁹,⁸⁰. A formação de Ac IgG é relativamente comum e tem sido reportada com ambas as enzimas em homens com variantes clássicas⁸⁰-⁸³. Entretanto, para comprovar o impacto dos Ac IgG na eficácia da TRE, são necessários mais estudos³⁸,⁷⁹.

Comparação da alfa e beta agalsidase em estudos com adultos

O acompanhamento de 10 anos, com biópsias renais seriadas em homens clássicos, demonstrou que a eliminação de depósitos podocitários de GL3 e a redução de lyso-GL3 plasmática correlacionaram-se com a dose cumulativa da enzima⁸⁴.

Outro estudo observacional prospectivo, em que pacientes usando a dose padrão de agalsidase beta mudaram para alfa, por escassez da beta, e voltaram para beta após a normalização do estoque, foi observado que alguns benefícios do tratamento eram dose-dependente, como a diminuição da TFG e dos níveis de lyso-GL3⁸⁵.

Um estudo multicêntrico, de coorte retrospectivo com 387 pacientes em TRE, mostrou que a diminuição da lyso-GL3 plasmática foi maior com a beta em homens com fenótipo clássico, porém a TFG foi semelhante nos dois grupos⁸⁶.

São relatados também o desenvolvimento de Ac IgE com uso de agalsidase beta e sua associação com anafilaxia⁸⁰-⁸³,⁸⁷. Esse é um fator importante, pois seu uso implica a necessidade de infusão em centro especializado por razões de segurança.

Chaperonas

Outra classe de terapia específica são as chaperonas. O migalastat (galafold®) foi a primeira chaperona aprovada para a DF, e seu uso clínico foi recentemente aprovado no Brasil⁸⁸. É um medicamento indicado apenas nos pacientes portadores de variantes “amenable” (suscetíveis a essa droga), que são do tipo missense. O migalastat se liga de maneira seletiva e reversível com as formas mutantes da α-GAL, promovendo estabilidade da enzima no retículo endoplasmático, e facilitando o seu transporte para os lisossomos, onde há dissociação dessa ligação, culminando com função enzimática adequada. A administração é oral, com boa distribuição tecidual, e, ao contrário da TRE, o migalastat atravessa a barreira hematoencefálica⁸⁹,⁹⁰.

A eficácia do migalastat foi investigada em dois ensaios clínicos principais. O estudo FACET mostrou uma redução superior a 50% nas inclusões capilares intersticiais peritubulares, redução significativa das inclusões podocitárias e melhora da função renal, independentemente dos níveis basais de proteinúria, após 6 meses de tratamento⁹¹. No estudo randomizado ATTRACT, após 18 meses, foi observado que o migalastat e a TRE tiveram efeitos semelhantes sobre a função renal⁹², porém o migalastat aumentou a atividade α-GAL, estabilizou a função renal e manteve os níveis plasmáticos de lyso-GL3 baixos em um subgrupo de japoneses⁹³. Em outro estudo, também foi observada a redução nos depósitos podocitários de GL3 com migalastat por 6 meses⁹⁴. Foi demonstrada a sua eficácia na estabilização da TFG e diminuição dos depósitos renais de GL3 tanto nos homens com fenótipo clássico como nos outros grupos de pacientes com menor gravidade. A quantidade de depósitos podocitários foi o único item avaliado que ficou estável até o fim do acompanhamento no subgrupo com o fenótipo clássico⁹⁵.

A Tabela 4 mostra as opções terapêuticas atuais e suas recomendações quanto à posologia, indicações e contraindicações.

Tabela 4
Informações relacionadas à terapia específica para DF

Medicação	Dose/via de administração	Periodicidade	Tipo de variante indicada	Idade para início de terapia aprovada em bula	Contraindicações
TRE
Agalsidase alfa	0,2 mg/kg Intravenoso	15/15 dias	Qualquer*	7 anos	Graves reações à infusão
Agalsidase beta	1,0 mg/kg Intravenoso	15/15 dias	Qualquer*	8 anos	Graves reações à infusão/presença de anticorpo classe IgE
Chaperona
Migalastat	1 cápsula (123 mg) Via oral	Dias alternados	Variantes amenable*+	16 anos	TFG < 30mL/min/1,73m2

Legenda: DF (doença de Fabry), TRE (terapia de reposição enzimática), TFG (taxa de filtração glomerular).
• ^*
  presença de variante associada ao diagnóstico definitivo de DF.
• ⁺
  mutações suscetíveis em ensaio in vitro (HEK test).

É importante salientar que, no caso de um paciente com uma variante “amenable”, cabe ao médico em conjunto com o paciente avaliar os pontos favoráveis de cada terapia e decidir pela TRE ou pela chaperona. É importante esclarecer que as TRE alfa e beta são aprovadas a partir de 7 e 8 anos de idade, respectivamente⁶⁷,⁶⁸, e o migalastat somente a partir dos 16 anos e para pacientes com TFG superior a 30 mL/min/1,73m².

Outros tratamentos em pesquisa

Outras opções de tratamento estão sob desenvolvimento, entre elas os inibidores da enzima glicosilceramida sintase, que reduzem a produção de glicoesfingolipídios e são conhecidos como terapia de redução de substratos⁹⁶,⁹⁷. O lucerastat é o representante mais estudado, e pode ser usado juntamente com outras terapias. Entretanto, ainda está em fase de estudos clínicos preliminares, fase 1⁹⁶,⁹⁷.

Indicações de início de terapia específica

Seguem as recomendações de início de tratamento específico de acordo com cada caso.

- Pacientes clássicos do sexo masculino, sintomáticos e assintomáticos: a terapia específica é indicada em qualquer idade de diagnóstico, pois possibilita retardar ou evitar a progressão da DF antes de alterações irreversíveis⁹⁸; porém, alguns autores advogam pelo início da terapia apenas quando surgirem sinais de envolvimento de órgãos⁴⁷,⁵¹.

Alguns dados podem corroborar para a indicação precoce do tratamento, tais como o histórico familiar da gravidade da doença no sexo masculino, atividade indetectável da α-GAL e lyso-GL3 plasmática elevada⁹⁹. A decisão deve ainda ser compartilhada entre o médico e os familiares, considerando os desafios da infusão intravenosa quinzenal. Nesse sentido, a infusão domiciliar é uma opção nos casos de boa tolerância, sendo geralmente recomendada para agalsidase alfa, com bons resultados de aderência e segurança¹⁰⁰. Cabe salientar que também existem estudos atestando a segurança da infusão domiciliar para agalsidase beta¹⁰¹.

Diante do exposto, nossa recomendação é iniciar a TRE em homens com DF clássica a partir dos 7 anos de idade, mesmo na ausência de quaisquer sinais ou sintomas (RECOMENDAçãO CLASSE IIA).

• Homens e mulheres com fenótipo clássico devem ser tratados assim que houver sinais precoces de envolvimento de órgãos-alvo pela DF (RECOMENDAçãO CLASSE I)⁵¹.

• Mulheres sintomáticas: sempre iniciar tratamento específico.

• Mulheres assintomáticas: iniciar terapia específica se houver evidência laboratorial ou histológica de lesão renal, como TFG inferior a 90 mL/min/1,73m², RAC persistente superior a 30 mg/g ou apagamento do processo podocitário, inclusões moderadas ou severas de GL3 e sinais de glomeruloesclerose no tecido renal.

• Na presença de VUS em pacientes adultos do sexo masculino e feminino, a terapia deve ser considerada quando houver evidência bioquímica ou histológica de acometimento renal pela DF, mesmo na ausência de outros sintomas (RECOMENDAçãO CLASSE IIB).

Indicações direcionadas especificamente ao acometimento renal

O consenso canadense sugere como critérios maiores de indicação de tratamento nos homens a disfunção renal e/ou proteinúria superior a 500 mg/24 horas ou alterações histopatológicas⁵⁵. A hiperfiltração glomerular (TFG superior a 135 mL/min/1,73m²) é considerada como critério menor para iniciar tratamento nas diretrizes canadenses⁵⁵. O consenso europeu recomenda que, para homens com variantes patogênicas, a terapia seja iniciada na presença de albuminúria, proteinúria ou DRC estágios 1 ou 2 (TFG entre 60 e 90 mL/min/1,73m² - RECOMENDAçãO CLASSE I), e em pacientes com DRC estágio 3a (TFG entre 45 e 60 mL/min/1,73m² - RECOMENDAçãO CLASSE IIB)⁵¹. O tratamento não é contraindicado para pacientes em diálise, mesmo que não elegíveis para transplante renal, e em pacientes com declínio cognitivo de qualquer causa. Nesses casos, a avaliação deve ser personalizada⁵¹.

Outros autores não indicam iniciar o tratamento em pacientes com proteinúria maior que 1 g/dia ou com TFG inferior a 60 mL/min/1,73m², exceto por indicações não renais. Assim, recomendam que o tratamento deva ser mantido em pacientes com DRC avançada (TFG inferior a 45 mL/min/1,73m²) ou em transplantados renais, pela sua importância nos outros acometimentos da DF⁶⁰.

Na atualização do consenso europeu, a recomendação é que o tratamento seja iniciado em pacientes do sexo masculino com fenótipo clássico ao diagnóstico mesmo na ausência de albuminúria. Nas mulheres e nos homens de fenótipo não clássico, é recomendado o início do tratamento na presença de albuminúria⁴⁷.

Como recomendações desse consenso, o tratamento é indicado em homens com proteinúria e/ou albuminúria (RAC superior a 30 mg/g) e/ou DRC leve a moderada (TFG superior a 60 mL/min/1,73m²) comprovadamente relacionadas à DF (RECOMENDAçãO CLASSE I). O tratamento não é indicado formalmente nos casos mais avançados de DRC (RECOMENDAçãO CLASSE IIA); porém, até mesmo nos casos de DRC estágios 5 ou 5D ou em transplantados, a terapia deve ser indicada para o acometimento de outros órgãos, sendo aconselhada a avaliação caso a caso (RECOMENDAçãO CLASSE IIB). Nas mulheres, pelas particularidades supracitadas, as classes de recomendação de tratamento diferem um pouco, conforme sumarizadas na Tabela 5.

Tabela 5
Indicações de início de terapia específica por alterações renais

Diagnóstico definitivo de DF
+
Homens	Mulheres
Albuminúria*(CLASSE I)	Albuminúria*(CLASSE IIA)
Proteinúria* (CLASSE I)	Proteinúria* (CLASSE IIA)
DRC (TFG 60-90) (CLASSE I)	DRC (TFG 60-90) (CLASSE IIA)
DRC (TFG < 60) (CLASSE IIB)	DRC (TFG < 60) (CLASSE IIB)
Alteração histológica# (CLASSE I)	Alteração histológica# (CLASSE IIB)

Legenda: DF (doença de Fabry), DRC (doença renal crônica), TFG (taxa de filtração glomerular).
• ^*
  na ausência de outras causas de microalbuminúria ou proteinúria.
• ^#
  biópsia compatível com alterações histológicas de DF.

A presença de alterações histológicas relacionadas à DF, como depósitos de GL3 em células podocitárias, são indicativas de terapia, mesmo na ausência de sinais clínicos de acometimento renal como proteinúria/microalbuminúria (RECOMENDAçãO CLASSE I).

Na histologia renal, a presença de depósitos de GL3, expansão mesangial, glomeruloesclerose, atrofia tubular e fibrose intersticial foi observada nos estágios iniciais da doença, e antes do aparecimento da albuminúria²,¹⁰². Portanto, apesar da albuminúria/proteinúria serem os marcadores mais utilizados na prática, apresentam baixa sensibilidade para identificar nefropatia incipiente⁵⁶. Além disso, a proteinúria pode não ser evidente em pacientes com doença renal avançada e pode não se correlacionar com o declínio da TFG³⁷.

Recomenda-se que as avaliações das alterações renais sejam realizadas pela medida da albuminúria e proteinúria em amostra isolada de urina (corrigida pela creatinina urinária) ou em urina de 24 horas. Recomenda-se a estimativa da TFG pela fórmula do CKD-EPI em adultos ou medida por coleta de urina de 24 horas⁴⁷,¹⁰³.

Em pacientes com mais de 50 anos, a indicação de início do tratamento é controversa. Se analisada isoladamente, idade superior a 50 anos não pode ser considerada uma contraindicação, porém não existem estudos suficientes com essa população. A indicação baseada em sintomas pode ser benéfica e mais econômica do que iniciar para prevenir eventos clínicos e a progressão da DF. A decisão de iniciar ou continuar a terapia em longo prazo deve avaliar o custo-benefício e ser individualizada¹⁰⁴. Importante salientar que os sinais e sintomas renais presentes em pacientes com mais de 50 anos podem refletir o processo natural de envelhecimento¹⁰⁵.

Ressaltamos que os pacientes que não preencham critérios para terapia ao diagnóstico sejam monitorizados periodicamente quanto ao envolvimento de órgãos pela DF e que a terapia seja introduzida assim que necessária. As recomendações para o início de tratamento em pacientes adultos estão listadas na Tabela 6.

Tabela 6
Recomendações para o início da terapia específica em pacientes adultos com mutações clássicas, de início tardio, ou VUS

Variantes clássicas
Paciente do sexo masculino, sintomático ou assintomático A terapia deve ser considerada e é apropriada para todos os pacientes, em qualquer idade de apresentação.
Paciente do sexo feminino, sintomática Sinais e/ou sintomas sugerindo envolvimento renal comprovadamente pela DF: - proteinúria/albuminúria não atribuível a outras causas; - evidência de disfunção renal (pode exigir biópsia renal se isolada).
Paciente do sexo feminino, assintomática
A terapia deve ser considerada se houver evidência laboratorial, histológica ou de imagem de lesão renal, tais como diminuição da TFG (< 90 mL/min/1,73m2) persistente; RAC > 30 mg/g; biópsia renal com fusão dos processos podocitários ou glomeruloesclerose acompanhada de inclusões moderadas ou graves de GL3 nos diferentes tipos de células renais.
Variantes de início tardio ou VUS
Pacientes masculinos e femininos
- A terapia deve ser considerada e apropriada se houver evidência laboratorial, histológica ou de imagem de lesão renal, mesmo na ausência de sintomas típicos da DF. As anormalidades devem ser relacionadas à DF, o que pode exigir avaliação histológica ou evidência bioquímica do acúmulo de GL3. - O aconselhamento do geneticista ou outro especialista em DF deve auxiliar na interpretação da patogenicidade de qualquer VUS. - Indivíduos com polimorfismos benignos bem caracterizados não devem ser tratados. - Na ausência de patologia tecidual ou sintomas clínicos relacionados à DF, a terapia pode não ser apropriada, particularmente em mulheres.

Legenda: VUS (variante de significado incerto), DF (doença de Fabry), TFG (taxa de filtração glomerular), RAC (relação albumina/creatinina).

Indicações de biópsia renal em adultos:

• Pacientes com proteinúria mínima e função renal normal para verificar se há deposição significativa de GL3, especialmente em podócitos, que pode indicar início de terapia¹⁰².

• Mulheres sem evidências clínicas de nefropatia pela DF, para verificar a presença de depósitos renais significativos e indicar início da terapia específica³⁴.

• Avaliar sobreposição com outras nefropatias e nos casos com apresentações atípicas para o diagnóstico diferencial¹⁰²,¹⁰⁶-¹⁰⁸.

• Avaliar a resposta terapêutica (nova biópsia);

• A biópsia estaria indicada em pacientes com hiperfiltração glomerular estabelecida, mesmo sem proteinúria.

A biópsia renal pode ser útil em todos os pacientes com qualquer nível de proteinúria ou disfunção renal para avaliar o grau de glomeruloesclerose e dano intersticial, que são marcadores de cronicidade e com alto significado prognóstico³⁴.

Critérios para não indicação de terapia

Apesar da confirmação da DF, existem situações em que a terapia específica não está indicada. O tratamento não é recomendado para pacientes com DRC estágios 4 ou 5 sem possibilidade de transplante renal quando associada à IC NYHA classe IV, ou na presença de qualquer doença avançada com expectativa de vida inferior a um ano⁵¹,⁵⁵. A presença de Ac IgE contra agalsidase é geralmente considerada uma contraindicação absoluta pelo risco de reações anafiláticas⁵⁵. Nesses casos, como o aparecimento de IgE está associado na maioria das vezes ao uso de agalsidase beta, existe a possibilidade de troca para alfa, entretanto alguns autores defendem a continuidade das infusões com agalsidase beta através de protocolos de desensibilização¹⁰⁹,¹¹⁰.

O tratamento deve ser avaliado individualmente nos casos de pacientes com TFG inferior a 45 mL/min/1,73m², ou que estejam em terapia renal substitutiva, ou com declínio cognitivo, considerando os benefícios sobre os outros órgãos.

A gravidez é uma contraindicação relativa à TRE. Existem relatos de gestações bem-sucedidas concomitantes ao uso das duas formas de TRE¹¹¹,¹¹². O migalastat é contraindicado na gestação, pois não existem dados de segurança. As mulheres devem ser aconselhadas a interromper a terapia antes da concepção e durante a amamentação, e a utilizar métodos contraceptivos⁸⁸.

Os critérios de não indicação de terapia específica estão descritos na Tabela 7.

Tabela 7
Critérios de não indicação de terapia específica

Critérios de NÃO indicação para o tratamento/Classe de recomendação (homens e mulheres)
DRC sem opção de transplante renal, em combinação com IC avançada - NYHA IV (CLASSE IIA)
Indicação primária renal: DRC estágio 5 (CLASSE IIA)
DF avançada ou outras comorbidades em que a expectativa de vida é inferior a 1 ano (CLASSE IIB)
Declínio cognitivo severo de qualquer causa (CLASSE IIB)
Outras condições em que o benefício da terapia não é favorável (CLASSE III)
Reações anafiláticas com uso de TRE associado à presença de IgE (CLASSE III)

Legenda: DRC (doença renal crônica); IC (insuficiência cardíaca); NYHA (New York Heart Association); DF (doença de Fabry); TRE (terapia de reposição enzimática).

Indicações de suspensão do tratamento

Nesse quesito destacam-se a má aderência (faltas às infusões superiores a 50%), perda de seguimento ou vontade do paciente. Caso o paciente apresente critérios de não indicação (Tabela 7) durante o tratamento, recomenda-se avaliar a sua interrupção⁵²,⁵⁶. Nesse consenso consideramos a presença de graves reações à TRE como indicação de interrupção (recomendação CLASSE I) ou troca de medicação.

Os critérios de suspensão do tratamento se aplicam a ambos os sexos com doença clássica e não clássica. Entretanto, quando a indicação de TRE foi dor neuropática, a falta de resposta não indica a sua interrupção em homens com DF clássica, pois esses pacientes são de alto risco para o acometimento de órgãos nobres⁵¹.

Terapias adjuvantes

O tratamento específico para a DF deve ser combinado com medidas de suporte dirigidas às complicações dos órgãos-alvo e relacionadas às lesões teciduais crônicas. Medidas preventivas e modificações no estilo de vida são importantes para o atendimento integral ao paciente².

No caso da nefropatia por DF, recomendamos seguir as diretrizes gerais de tratamento da DRC, incluindo controle da hipertensão arterial sistêmica, cessação do tabagismo, dieta individualizada e tratamento da dislipidemia.

O bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona com inibidor da enzima conversora de angiotensina (iECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) é importante, pois essas drogas agem sobre a redução da proteinúria e têm ação cardioprotetora³⁴. A Tabela 8 mostra as metas terapêuticas. Os alvos de pressão arterial (PA) são: PA sistólica ≤ 130 mmHg e PA diastólica ≤ 80 mmHg¹¹³. A dose deve ser titulada para evitar efeitos adversos, como hipotensão e hipercalemia⁴⁷,⁷⁶,¹¹⁴. Deve-se monitorizar a função renal e ajustar a dose ou interromper essas medicações se houver diminuição da TFG. O fator observado que interfere nas metas de proteinúria e preservação da TFG é a idade de início da TRE⁷⁵,⁷⁶.

Tabela 8
Objetivos terapêuticos para manifestações renais da DF

TFG (mL/min/1,73m2)
Nenhum envolvimento renal	Evitar ou mitigar a queda da TFG.
Envolvimento renal leve: TFG normal (90-120) ou hiperfiltração (> 120)	Manter a TFG na faixa de normalidade pela idade.
Comprometimento leve a moderado (TFG 60-90)	Estabilizar ou mitigar a perda de TFG.
Comprometimento moderado a grave (TFG 30-59)	Evitar a progressão da perda de TFG para retardar ou evitar a DRC 5 ou 5D.
Diminuição severa da TFG (15-29)	Diminuir ao máximo a queda da TFG. Atrasar a progressão para DRC 5 ou 5D.
DRC estágio 5 ou 5D	Fornecer TRS ideal (diálise ou transplante renal). Manter a TRE para evitar danos ao coração e ao SNC. Incentivar o transplante preemptivo.
Albuminúria (mg/g)
Geral: todos os pacientes	Manter os níveis de albuminúria os mais baixos possíveis.
Níveis de albuminúria: 30-300	Normalizar ou estabilizar a albuminúria.
Níveis de albuminúria: > 300	Reduzir para < 300.

Legenda: TFG (taxa de filtração glomerular); DRC (doença renal crônica), TRS (terapia renal substitutiva) TRE (terapia de reposição enzimática); SNC (sistema nervoso central).

A reposição de vitamina D é recomendada quando estiver em níveis deficientes⁴⁷,¹¹⁴. Alguns estudos indicam o paricalcitol pelo seu potencial efeito antiproteinúrico⁴³.

Quanto às modalidades de diálise, a escolha do método depende das preferências individuais. Os resultados do transplante renal, tanto em relação à sobrevida do enxerto quanto do paciente, são semelhantes aos dos pacientes transplantados por outras causas. A sobrevida do enxerto em longo prazo parece ser negativamente influenciada pelo acometimento cardiovascular¹¹⁵,¹¹⁶. Há relatos de recorrência de nefropatia de DF pós-transplante, inclusive histológica, mas sem impacto na sobrevida do enxerto em longo prazo. Foi demonstrada a presença de inclusões lamelares típicas em rins transplantados, provavelmente originadas de macrófagos hospedeiros invasores e células endoteliais vasculares¹¹⁵.

Alvos terapêuticos renais da terapia para DF

Os alvos renais do tratamento específico incluem o controle da albuminúria/proteinúria, a estabilização da TFG ou do seu declínio⁷³,¹¹⁷, principalmente nos casos com TFG basal inferior a 60 mL/min/1,73m²³⁶,⁴⁷,⁵⁶.

A meta é reduzir a perda anual da TFG para valores menores do que 3 mL/min/1,73m²/ano¹¹⁸. Para pacientes com progressão renal rápida, a desaceleração do processo para valores abaixo de 5 mL/min/1,73m²/ano ou uma redução de mais de 50% na taxa de progressão são desfechos significativos³⁶. Alguns pacientes não atingem a meta terapêutica da TFG por terem dano tecidual maior no início da terapia³⁶,⁷⁵. A Tabela 8 mostra os objetivos terapêuticos quanto ao envolvimento renal.

Monitoramento de pacientes adultos com DF

A assistência aos portadores de DF deve ser embasada na avaliação inicial e no monitoramento funcional regular dos órgãos potencialmente afetados, para verificar a sua progressão, independentemente do paciente estar ou não sob tratamento específico. As metas terapêuticas devem ser individualizadas e ajustadas, se necessário. A Tabela 9 mostra as nossas recomendações quanto ao cronograma de monitoramento dos pacientes.

Tabela 9
Cronograma de monitoramento de órgãos em pacientes adultos com DF

Órgão/sistema	Avaliação(ões)	Agenda de monitoramento
Geral	História médica e exame físico, avaliação da qualidade de vida por questionários, desempenho escolar e no trabalho, nível de depressão e/ou ansiedade	Toda consulta clínica.
	Atividade da enzima α-GAL e da variante do gene GLA	Se não tiver sido determinada anteriormente.
	Aconselhamento genético	Inicialmente, e quando surgirem novas demandas
Renal	TFG	Anualmente, se risco baixo; a cada 6 meses, se risco moderado; e a cada 3 meses, se risco alto a muito alto.
	Albuminúria e/ou proteinúria (amostra de 24 horas ou isolada - proteína ou albumina/creatinina)	Anualmente, se risco baixo; a cada 6 meses, se risco moderado; e a cada 3 meses, se risco alto a muito alto.
	Vitamina D	Quando clinicamente indicado.
	Biópsia renal	Quando clinicamente indicado.

Legenda: DF (doença de Fabry); TFG (taxa de filtração glomerular).OBS.: Quando possível, usar escalas validadas para todos os sintomas e sinais envolvidos na DF.

Ressalta-se a análise histológica basal, especialmente renal, como parâmetro de progressão da doença⁴⁷,¹¹⁹.

Nos portadores de variantes de início tardio, a monitorização é desafiadora, pois os sinais e sintomas da DF podem aparecer na mesma época de alterações relacionadas ao envelhecimento, tais como a doença cardíaca e do SNC. Nesses casos, uma biópsia cardíaca pode ajudar a distinguir a lesão da DF daquelas causadas por outras etiologias⁴⁷, ou ressonância nuclear magnética (RNM) cardíaca com protocolo T1, se possível com uso de gadolínio.

As mulheres assintomáticas com variantes de início tardio e avaliação inicial normal devem ser monitoradas, porém com intervalos mais longos. Ressaltamos que a ausência de sintomas ao diagnóstico ou no seguimento não afasta a possibilidade do desenvolvimento de complicações orgânicas⁴⁷,¹²⁰.

A monitorização renal ideal inclui a análise ao menos anual da TFG e da albuminúria/proteinúria em pacientes com baixo risco de progressão para DRC, a cada 6 meses se o risco for moderado e a cada 3 meses se de alto risco⁴⁷. Nos pacientes sob TRE, a histologia renal serve como parâmetro de avaliação nos casos com resposta inadequada pela suspeita da presença de Ac antiagalsidase³⁴.

Alguns pacientes mostram sinais de progressão da DF mesmo sob terapia específica. A falta de resposta ao tratamento pode estar relacionada a uma combinação de fatores, tais como início tardio de tratamento (presença de danos irreversíveis nos órgãos), penetração incompleta da enzima infundida nos diferentes tecidos, falta de parâmetro adequado para detectar um efeito clínico pequeno, mecanismo de resposta à TRE ainda não completamente entendido, e o efeito inibitório dos Ac IgG antiagalsidase³⁶,⁷⁹,¹²¹.

Apesar da triagem dos Ac IgG antiagalsidase não fazer parte da prática clínica atual, seria recomendada a avaliação periódica dos seus títulos em pacientes sob TRE, principalmente em homens com variantes clássicas. Quanto maiores os títulos, maior o acúmulo de GL3 e lyso-GL3, comprovando a resposta terapêutica inadequada³⁸,⁷⁹. No entanto, faltam estudos prospectivos para uma conclusão definitiva sobre as consequências desses Ac, inclusive para o desenvolvimento de estratégias nestes casos¹²²-¹²⁴.

Recomendações de aconselhamento genético

A DF pode causar profundo impacto emocional e físico nos pacientes e em seus familiares. A fim de proporcionar melhor compreensão sobre a doença, o aconselhamento genético é parte essencial da abordagem multidisciplinar.

O aconselhamento genético deve focar no padrão de herança, nos testes genéticos disponíveis e na identificação de familiares afetados através do heredograma. É importante frisar que as mulheres podem ser tão afetadas quanto os homens e não devem ser consideradas apenas portadoras¹²⁵. O aconselhamento genético deve abordar os problemas psicossociais, como ansiedade em relação à evolução da doença, culpa relacionada à transmissão para os descendentes, processo de negação e outras emoções, como raiva, tristeza, desesperança e efeitos na autoestima e autoidentidade. Os possíveis impactos econômicos e sociais, como invalidez, desemprego e de seguro de vida, também devem ser abordados¹²⁵,¹²⁶. O aconselhamento genético pré-concepção ou pré-natal deve ser oferecido a todos os pacientes em idade reprodutiva, reforçando o padrão de herança genética. É importante informar e orientar que algumas terapias adjuvantes rotineiras são potencialmente teratogênicas¹²⁷.

Considerações Finais

No manuseio da DF ainda existem incertezas, tais como definir o papel VUS e determinar o momento ideal de iniciar o tratamento específico em função da gravidade da variante. Nos casos de pacientes assintomáticos, avaliar a possibilidade e o benefício de critérios para individualização de doses, avaliar combinação terapêutica entre as opções disponíveis e verificar se a avaliação padronizada dos Acs neutralizantes gera impacto na eficácia da TRE. As respostas para as questões acima envolvem a soma de esforços de todos os envolvidos na abordagem da DF.

O objetivo desse consenso é auxiliar no gerenciamento das expectativas de pacientes e médicos quanto aos resultados do tratamento. Nossas recomendações devem ser interpretadas no contexto das evidências e ressaltando que as decisões finais devem ser tomadas individualmente, em uma decisão conjunta com o paciente e familiares, considerando os custos envolvidos, não apenas financeiros, doenças concomitantes e preferências pessoais.

O Comdora pretende atualizar essas recomendações regularmente, seguindo novas evidências na literatura, considerando dados de vida real e valorizando a experiência profissional dos envolvidos. Esse consenso estabelece critérios claros para o diagnóstico da DF, início e interrupção de terapia específica e de medidas adjuntas, orientando a comunidade médica e uniformizando condutas.

Agradecimentos

Gilson Biagini

Lucymary de Castro Sylvestre

Patrícia Fortes

Valéria Soares Pigozzi Veloso

Vinicius Sardão Colares

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Fev 2022
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2022

Histórico

• Recebido
  26 Ago 2021
• Aceito
  16 Nov 2021