Recomendações para o diagnóstico e manejo de pacientes pediátricos com doença de Fabry: documento do comitê de doenças raras da Sociedade Brasileira de Nefrologia (Comdora-SBN)

Resumo

A doença de Fabry (DF) é uma doença genética, com herança ligada ao cromossomo X, devido a variantes no gene GLA que codifica a enzima α-galactosidase A (α-GAL). O propósito do presente estudo foi criar um consenso objetivando padronizar as recomendações em relação ao acometimento renal da DF com orientações sobre o diagnóstico, rastreamento, e tratamento de pacientes pediátricos. Esse consenso é uma iniciativa do Comitê de Doenças Raras (Comdora) da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN). Foram considerados para esta revisão estudos clínicos controlados randomizados e estudos com dados de vida real somados à experiência dos autores. O resultado desse consenso foi auxiliar no gerenciamento das expectativas de pacientes e médicos quanto aos resultados do tratamento. Assim, este documento de consenso recomenda a investigação dos familiares pediátricos de um caso índice, assim como de casos com clínica sugestiva. A partir do diagnóstico, avaliar todos os possíveis acometimentos da DF e graduar através de escalas. A partir de uma revisão extensa da literatura incluindo protocolos pediátricos e avaliando particularmente os casos pediátricos de estudos gerais, pode-se concluir que os benefícios do tratamento precoce são grandes, principalmente quanto aos parâmetros de dor neuropática e do acometimento renal, e suplantam os possíveis adversos que foram sobretudo manifestados por reações infusionais.

Descritores:
Doença de Fabry; Consenso; Doenças Raras

Abstract

Fabry disease (FD) is a genetic disease, with X-chromosome linked inheritance, due to variants in the GLA gene that encodes the α-galactosidase A (α-GAL) enzyme. The purpose of the present study was to create a consensus aiming to standardize the recommendations regarding the renal involvement of FD with guidelines on the diagnosis, screening, and treatment of pediatric patients. This consensus is an initiative of the Rare Diseases Committee (Comdora) of the Brazilian Society of Nephrology (SBN). Randomized controlled clinical studies and studies with real-life data added to the authors' experience were considered for this review. The result of this consensus was to help manage patient and physician expectations regarding treatment outcomes. Thus, this consensus document recommends the investigation of the pediatric family members of an index case, as well as cases with suggestive clinical signs. From the diagnosis, assess all possible FD impairments and grade through scales. From an extensive review of the literature including pediatric protocols and particularly evaluating pediatric cases from general studies, it can be concluded that the benefits of early treatment are great, especially in terms of neuropathic pain and renal impairment parameters and outweigh the possible adverse effects that were mainly manifested by infusion reactions.

Keywords:
Fabry Disease; Consensus; Rare Diseases

Introdução

A doença de Fabry (DF; OMIN#301500) é uma doença de depósito lisossomal, genética, ligada ao cromossomo X, causada por variantes patogênicas no gene GLA, responsável pela codificação da enzima α galactosidase A (α-GAL), envolvida no metabolismo dos glicoesfingolipídeos. A deficiência ou ausência de ação da α-GAL determina acúmulo intralisossomal de globotriaosilceramida (GL3) e de seus derivados, como a sua forma deacilada, a globotriaosilesfingosina (lyso-GL3)¹-³.

A DF é multissistêmica, porém entre os órgãos mais impactados destacam-se os rins, o coração e os sistemas nervoso central (SNC) e periférico¹-⁴. A possibilidade de um tratamento específico com a terapia de reposição enzimática (TRE) modificou a evolução dessa doença¹,²,⁴.

Em geral, as complicações mais graves foram inicialmente reportadas entre a 3^a e 5^a décadas da vida, e por isso a DF foi considerada uma doença do adulto¹. Entretanto, com as novas informações sobre a história natural da DF, sabe-se que o processo fisiopatológico e a lesão de órgãos têm início precoce na infância e afeta meninos e meninas¹-³.

Historicamente, está havendo uma mudança de paradigma em relação à DF. A estratégia era detectar pacientes com impacto clínico da doença, como pela triagem de pacientes em diálise por causa desconhecida⁴; porém, o objetivo está sendo ampliado para detectar pacientes mais jovens, oligo ou assintomáticos, identificados por triagem familiar, nos quais o diagnóstico e o tratamento precoces podem mitigar ou evitar as complicações da doença⁵. Entre os fatores responsáveis por essa mudança, estão as evidências do acometimento precoce na infância, tanto dos sintomas e sinais gerais quanto da nefropatia da DF.

A criação de um consenso de recomendações para DF na Pediatria é limitada pelo pequeno número de casos incluídos nos estudos, inclusive nos registros²,³, falta de estudos impactantes e de biomarcadores validados que reflitam a progressão “pré-sintomática” da doença. Entretanto, considerando as novas evidências, urge a criação de um documento de recomendações quanto às condutas para a DF na faixa pediátrica.

Portanto, na criação deste documento, o Comdora pretende divulgar informações sobre a DF Pediátrica e sugerir algumas condutas em relação ao diagnóstico e condução desses casos, com foco principal na Nefropatia da DF.

Objetivos do consenso brasileiro pediátrico de doença de Fabry (Comdora-SBN)

Esse consenso é uma iniciativa do Comdora da SBN objetivando padronizar as recomendações em relação ao acometimento renal da DF com orientações sobre o diagnóstico e tratamento de pacientes pediátricos.

Métodos utilizados na confecção dessas recomendações

Um painel brasileiro de especialistas foi estabelecido com o objetivo de desenvolver um consenso de diagnóstico e terapia para a DF na pediatria com base na opinião de especialistas e numa revisão sistemática da literatura. Realizamos uma revisão sistemática da literatura por busca eletrônica no Medline, PubMed e Cochrane Library usando os termos de pesquisa “Fabry” e “Fabry disease” e “pediatric/children” sem restrições de linguagem até a data de junho de 2021.

Baseando-nos nas recomendações da literatura para doenças raras, consideramos estudos metodologicamente menos rigorosos que incluem dados de vida real. Dessa forma, consideramos as séries de casos, os estudos de coorte e os estudos de registro. Em adição, foi considerada a experiência dos autores, principalmente em pontos ainda controversos.

A revisão sistemática da literatura e as reuniões do painel de especialistas brasileiros foram realizados pelo grupo Comdora. Este artigo apresenta o consenso alcançado sobre as metas terapêuticas elaboradas por grupos de trabalho especializados, encarregados de desenvolver metas terapêuticas principalmente para o rim, além de um consenso sobre as metas para o tratamento de outras manifestações sistêmicas da DF com enfoque em pediatria.

No decorrer do texto, serão utilizadas as classes de evidências e recomendações conforme sumarizadas na Tabela 1, subdivididas em classe I (recomendável), classe II (potencialmente recomendável) e classe III (não recomendável)²⁹.

Tabela 1
Características clínicas de pacientes com doença de Fabry (DF), ressaltando a idade mediana (ou média) e a idade mais baixa de início do sintoma (+ precoce), de acordo com o sexo, além das possibilidades de diagnóstico diferencial

Sinais/sintomas	Frequência % total; ♂%;♀%	Início mediana: anos (a); Idade mais (+) precoce reportada	Diagnósticos diferenciais principais
Dor (disestesia); crises de queimação em mãos ou pés9	50-72% ♂59-67%; ♀40-65%	♂ 7-10 a; ♀ 8-15 a + precoce: 2-4 a	Dor de crescimento Doenças reumatológicas (fibromialgia e outras)10.
Hipoidrose ou anidrose	25-59% ♂ 28-93% ♀17-25%	♂ 8-10 a; ♀ 4 a + precoce: 2,5 a	Causas de disautonomia; em geral, com outras manifestações.
Córnea verticillata	50-71,5% ♂ 36-73%; ♀65-70%	♂12 a; ♀ 9 a + precoce: neonato	Uso de hidroxicloroquina ou amiodarona11.
Sintomas gastrointestinais	18-50% ♂ 23-40%; ♀ 11-20%	♂5 a; ♀ 9,5 a + precoce: 1 a 4 a	Síndrome do cólon irritável, intolerâncias alimentares12.
Intolerância ao exercício/calor/frio	17-39% ♂ 17-39%; ♀ 17-38%	♂5-7a; ♀ 8-16 a + precoce: 3,5 a	Distúrbios dos canais musculares de Ca++ e K+13.
Angioqueratomas	14-40% ♂ 20-57%; ♀ 8-38%	♂7-9 a; ♀9,5-14 a	Algumas doenças de depósito. Na DF, ocorre, geralmente, mas não somente, na região do calção de banho, face posterior das nádegas e coxas e, periumbilical14.
Perda auditiva	19-22% ♂19%; ♀24%	♂2,7 a; ♀ 14,4 a + precoce: 4 a	Outras doenças com surdez neurossensorial que têm outras manifestações15.
Alterações renais - Hiperfiltração - Microalbuminúria - Proteinúria	- ??? - 13-16%4,5 - 14-20%4,5	- ??? -♂ 16 a; ♀ 16 a -♂ 14 a; ♀ 14 a	Causas de proteinúria sem SN16. HF + é um dado impactante para o diagnóstico de DF. Não hesitar em fazer biópsia renal.
Alterações cardíacas - De condução - Disfunção valvar - Arritmias - HVE	- 8%; ♂8-10%; ♀4-7%6 - 15-18%; ♂6-23%; ♀ 14-24%6 - 1-5%; ♂3-7%; ♀ 0-2,5%6 - 3/22 (13,6%) crianças com DF6	- ♂ 10 a;♀ 17 a - ♂ 8,6 a;♀ 14 a - ♂ 9,3 a - ???	Outras causas dessas alterações16. História familiar positiva é um dado impactante para o diagnóstico
Acometimento SNC - Raro na pediatria; geralmente, adulto jovem17.	RNM em DF na pediatria (idade média, 14 anos) versus controles17: Lesão assintomática da substância branca: 16% versus 6,5% 91% dos pacientes já apresentavam dor neuropática, córnea verticillata e/ou dor abdominal. Nenhum caso com DRC, doença cardíaca ou hipertensão arterial. História familiar positiva é um dado impactante para o diagnóstico.

Diagnóstico de DF na pediatria

Identificação de paciente pediátrico pela triagem familiar

Recomendamos que todos os familiares pediátricos de um caso índice, após discussão e em comum acordo com os familiares, sejam investigados. A história clínica detalhada, somada ao exame físico minucioso, poderá detectar pacientes pediátricos com clínica incipiente. Os métodos de rastreamento utilizados em pacientes pediátricos devem ser os mesmos utilizados para os adultos⁶, sendo fundamental nos homens a medida da atividade da α-GAL e a análise genética nas mulheres, conforme exposto na Figura 1. Os cuidadores da criança assintomática devem estar orientados quanto ao aparecimento de sintomas e a procurar assistência médica prontamente.

Figura 1
Fluxograma para identificação e investigação diagnóstica da doença de Fabry.

Diagnóstico de df na pediatria a partir de suspeição clínica

O diagnóstico da DF é infrequente na Pediatria pela natureza inespecífica dos sintomas iniciais. Foi detectado um intervalo de 13,7 anos entre o início dos sintomas e o diagnóstico em homens e de 16,3 anos em mulheres⁷, e a frequência de diagnósticos equivocados é cerca de 25%⁸.

A suspeita da DF surge a partir do quadro clínico, excluindo-se outras causas pediátricas mais comuns, e da história familiar. A Tabela 1 mostra algumas das características da DF e os dados reportados na Pediatria.

A nefropatia da DF é insidiosa e progressiva¹⁸, e mais da metade dos homens e cerca de 20% das mulheres desenvolvem doença renal crônica (DRC) avançada¹⁹. Considerando esse quadro, as pesquisas buscam identificar as lesões iniciais e indicar tratamento precoce, visando desacelerar a progressão da DRC e prevenir as complicações cardiovasculares e de SNC. As lesões renais resultam da deposição de GL3 nas células renais, que desencadeia uma série de eventos, culminando com morte celular e fibrose tecidual²⁰. A Tabela 2 mostra os principais estudos que detectaram alterações renais da DF na Pediatria revisados para a criação dessas recomendações.

Tabela 2
Estudos mostrando alterações renais precoces da DF na Pediatria

Autor	Ano	Pacientes	Achados
Elleder M et al.21	1998	fetos	Inclusões de GL3, principalmente nos podócitos fetais.
Tøndel et al.22	2008	9 crianças (7 a 18 anos) com TFG normal e com proteinúria mínima ou ausente	Inclusões de GL3 nos podócitos e túbulos distais acompanhadas de fusão dos processos podais em todos os casos, arteriolopatia em quase 50% dos pacientes e glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) nos adolescentes.
Ramaswami U et al.23	2010	crianças	Alterações histológicas renais antes do aparecimento de microalbuminúria/proteinúria.
Najafian et al.24	2013	crianças	Aumento do GL3 podocitário se correlaciona com aparecimento de fusão dos processos podais e albuminúria.
Branton et al.25	2002	Não reportado	Observaram queda mais rápida do TFG em pacientes com proteinúria inicial mais elevada, corroborando para o entendimento que a presença de proteinúria é um indicador tardio da nefropatia da DF.
Riccio E et al.26	2019	crianças	As lesões renais iniciais em pacientes mais jovens são traduzidas mais precocemente por hiperfiltração glomerular e detectadas muitas vezes antes do aparecimento de microalbuminúria, geralmente, associadas a leve ou nenhuma sintomatologia extrarenal. Correlação negativa foi observada entre TFG e idade, TFG e níveis de proteinúria e TFG e presença de manifestações cardiovasculares.
Trimarchi H et al.27	2015	pacientes	Podocitúria em pacientes com DF precede a microalbuminúria.
Politei et al.28	2018	crianças (4 a 9 anos)	Observaram em todas lyso-GL3 plasmático aumentado e podocitúria, porém ainda com a TFG estimada (eTFG) normal e somente metade delas tinha microalbuminúria. A histologia renal desses pacientes revelou alterações glomerulares, intersticiais e vasculares.

Avaliando esses estudos, é possível concluir que: (I) a nefropatia da DF começa na vida intrauterina e que marcadores como microalbuminúria/proteinúria, antes considerados precoces, se mostraram tardios²⁹; (II) as alterações renais sequencialmente incluem: depósitos de GL3, destacamento dos podócitos da membrana basal glomerular (MBG) e podocitúria, desnudamento da MBG e apagamento (alargamento) dos pedicelos podocitários, hiperfiltração glomerular, seguida por microalbuminúria e proteinúria. Diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) ocorre em estágios mais avançados da doença. Os pacientes ainda podem desenvolver diabetes insipidus nefrogênico secundário, hipocalemia e acidose tubular renal pelos depósitos de GL3 nas células dos túbulos coletores³⁰.

Confirmação diagnóstica

Os critérios diagnósticos na Pediatria são semelhantes aos de adultos e podem ser observados na Tabela 3. Algumas particularidades na Pediatria incluem:

Tabela 3
Critérios para diagnóstico definitivo da DF

Homens		Mulheres
Presença de variante genética		Presença de variante genética
+		+
Deficiência de α-GAL ≤ 5%		Não é necessária a dosagem de α-GAL
+
A ou B ou C ou D #
A (clínico) Presença de 1 ou mais fatores: dor neuropática, córnea verticillata ou angioqueratoma	B (bioquímico) GL3 plasmático ou urinário elevado ou lyso-GL3 (> 1,8ng/ml)	C (familiar) Membro da família com diagnóstico definitivo de DF portando a mesma variante	D (histológico) Alterações histológicas sugestivas de depósitos lisossômicos em órgãos alvo (rins, pele, coração)

Legenda: DF (doença de Fabry), α-GAL (α-galactosidase A), GL3 (globotriaosilceramida), lyso-GL3 (globotriaosilesfingosina).# Exceção: homens com mutação patogênica (classe I) e atividade da α-GAL ≤ 5%, porém sem outros critérios (A/B/C/D).

- Teste genético em crianças nascidas de pais portadores de DF: recomendado pela European Society of Human Genetics, oferece a possibilidade de diagnóstico precoce e tratamento, se necessário¹⁴.

- Diagnóstico pré-natal: em alguns países, a legislação permite o diagnóstico pré-implantação e a escolha do embrião no caso de reprodução assistida. Pode ser indicado em famílias com DF conhecida⁸.

- Realização de biópsia renal: não é considerada essencial para o diagnóstico e sua indicação na DF deve ser criteriosa. Apesar de segura, quando realizada em condições apropriadas, não é indicada rotineiramente no nosso meio; entretanto, em alguns serviços da América do Norte e Noruega, a análise histológica renal faz parte da rotina investigativa de crianças com DF²². É uma ferramenta essencial nos casos inconclusivos com alta suspeição clínica, como em casos de variantes de significado incerto (VUS), nos quais não existem familiares disponíveis para investigação, situação na qual é de suma importância a identificação de depósito tecidual de GL3 para a confirmação diagnóstica. A biópsia renal também pode ser indicada em casos com variante patogênica, história familiar de nefropatia da DF grave, aumento progressivo do lyso-GL3 plasmático e ausência de sintomas, e para indicar início de TRE. Nesses casos, pode se observar a presença de inclusões de GL3 nas células renais e associadas a alterações histológicas, como a apagamento (alargamento) dos pedicelos podocitários, e de outras lesões que demonstrem evolução histopatológica da doença, até a presença de glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) nos casos mais avançados.

- Biópsia de pele: na prática, a confirmação da DF pode ser feita através da biópsia de pele; é um procedimento simples, bem tolerado, e que fornece evidência inequívoca de perda de fibras finas, sendo útil para o diagnóstico diferencial, principalmente nos pacientes sem história familiar.

Manuseio de pacientes pediátricos com DF

O manuseio pediátrico da DF é diferente do procedimento em adultos. A busca é por marcadores incipientes do acometimento da doença, de preferência da sua progressão “pré-sintomática”, que podem fornecer critérios para início de tratamento específico²,³.

Neste grupo etário, o uso de escalas validadas para monitoramento é fundamental tanto nas fases pré-sintomática quanto sintomática, como para detecção de mudanças com o tratamento e a comparação entre coortes diferentes. Podem ser usadas escalas específicas e escalas gerais adaptadas para DF; por exemplo, para a avaliação da dor neuropática, tem sido empregada a Brief Pain Inventory (BPI) com bons resultados³².

O roteiro padronizado de avaliação deve incluir a investigação minuciosa dos sintomas e sinais do acometimento dos diferentes órgãos e sistemas envolvidos⁸.

Na literatura, existem algumas recomendações para DF pediátrica em pacientes assintomáticos; por exemplo, que a avaliação completa (clínica e laboratorial) deve ser feita no momento do diagnóstico, e pelo menos anualmente nos meninos e a cada 2 anos nas meninas⁸,³³. Nossa recomendação é que o intervalo proposto seja individualizado, independentemente do sexo, de acordo com a gravidade da evolução dos familiares acometidos.

Avaliação dos sinais e sintomas da DF - foco na pediatria

Na Tabela 4, é possível verificar as recomendações gerais de monitoramento de pacientes pediátricos diagnosticados com DF. O acometimento renal será aqui detalhado por ser precoce na infância e de grande impacto para o paciente.

Tabela 4
Monitorização de casos assintomáticos, sintomáticos e para pacientes em tratamento

INTERVALO DAS AVALIAÇÕES
Basal (ao diagnóstico/início de TRE)	Todos os casos
Sequencial BS.: Nos casos sintomáticos e sob TRE, os intervalos devem ser reduzidos de acordo com as necessidades.	Meninos, ao menos anual (assintomáticos). Meninas, ao menos a cada 2 anos (assintomáticos).
AVALIAÇÃO CLÍNICA GERAL DO PACIENTE
Dados do exame físico geral, exemplos.	Avaliação apropriada dos dados antropométricos. Medida adequada da pressão arterial no consultório ou MAPA em casos selecionados.
AVALIAÇÃO CLÍNICA GERAL DA DF - USAR ESCALAS PREFERENCIALMENTE
Escalas gerais, exemplos	Escalas de dor: Brief Pain Invenctory (BPI) Escala para sintomas GI: Gastrointestinal Symptom Rating Scaled
Escalas específicas para doença de Fabry, exemplos	MSSI, DS3, Fabry Stabilization index - FASTEx
AVALIAÇÃO LABORATORIAL GERAL
Laboratório relacionado à DF	Lyso-GL3 plasmático (DBS) ao menos anual
Monitorização da situação geral do paciente de acordo com as necessidades, exemplos.	Avaliação do perfil lipídico, ácido úrico, glicemia.
AVALIAÇÃO LABORATORIAL ESPECÍFICA
Avaliação das funções renais	Albuminúria, disfunção tubular, TFGe (Schwartz, Schwartz Modificada, CKD-EPI), TFG medida (Clearance de creatinina em urina de 24 horas, métodos radioisotópicos em casos selecionados)
Avaliação cardíaca	ECG, Ecodopplercardiograma (preferência com strain), RNM cardíaca - não é rotina na Pediatria; realizar excepcionalmente em casos selecionados.

- Avaliação inicial e monitorização do acometimento renal: O rim está entre os órgãos mais precoce e gravemente acometidos. Assim, deve-se estar atento às pequenas alterações funcionais e iniciar o tratamento, evitando ou mitigando o desfecho grave da nefropatia da DF.

- Avaliação da função renal glomerular: na prática, recomenda-se a medida da TFG calculada a partir da urina de 24 horas no diagnóstico e início de tratamento. Na impossibilidade de coletar urina cronometrada, recomenda-se usar as equações pediátricas para estimar a função renal, que são mais acuradas do que a creatinina sérica isolada³⁴. O importante é usar as fórmulas corretas, de acordo com o sexo e a idade, e com a devida interpretação³⁴-³⁹. A equação combinada para cálculo da TFG baseada na cistatina C e creatinina séricas é atualmente considerada a de maior acurácia para estimar a TFG em crianças³⁴. Entretanto, a cistatina C não é disponível rotineiramente em muitos serviços.

No seguimento, pode-se usar as fórmulas e, excepcionalmente, calcular o clearance da creatinina em urina de 24 horas. Métodos radioisotópicos, como o clearance do Cr51 EDTA³⁴,⁴⁰, são indicados em casos selecionados, por exemplo, quando houver dúvida da presença de hiperfiltração glomerular, que pode ser um critério de indicação para início de TRE.

- Avaliação das funções tubulares: deve-se avaliar a presença de disfunção tubular pela DF, que pode ser feita pela análise da gasometria venosa, dos eletrólitos séricos e urinários, da densidade e osmolalidade urinárias.

- Exame da urina e do sedimento urinário: para verificar microalbuminúria/ proteinúria e alterações da concentração da urina, isostenúria ou hipostenúria³⁰. Hematúria é raramente observada nesses pacientes e sua presença deve alertar para a presença de outras doenças.

- Proteinúria, microalbuminúria e creatinina em urina de 24 horas: indicada ao diagnóstico e anualmente no seguimento. A dosagem da creatinina urinária serve para calcular a TFG e certificar que a coleta de 24 horas está adequada.

- Proteinúria, microalbuminúria e creatinina em amostra isolada de urina: indicada nos casos em que a coleta de urina cronometrada seja dificultosa e no acompanhamento após início do tratamento.

- Proteinúria de baixo peso molecular em amostra isolada de urina: quando disponível, pode colaborar na avaliação do comprometimento túbulo-intersticial; exemplos: ß2 microglobulina ou retinol-binding protein (RBP)⁴¹,⁴².

- Ultrassonografia dos rins e vias urinárias: indicada ao diagnóstico e anualmente no seguimento.

- Análise da histologia renal (biópsia renal): indicada quando existe dúvida diagnóstica, no estadiamento da lesão renal inicial (em alguns protocolos) e para embasar a indicação de tratamento. É fundamental informar o patologista da suspeita clínica. Recomendamos a realização da biópsia renal: (a) na presença de hiperfiltração glomerular, albuminúria/proteinúria ou comprometimento tubular; (b) para afastar outras doenças; (c) em casos sem manifestação clínica, porém com variantes patogênicas, história familiar de nefropatia precoce e aumento progressivo do lyso-GL3. Nesses casos, a espera do surgimento da proteinúria/microalbuminúria pode retardar o início do tratamento.

Entre os achados relevantes destacam-se os sinais de arteriolopatia e a detecção dos depósitos de GL3 nas células renais, principalmente em podócitos, e suas repercussões histológicas²².

Apesar de demonstrada a redução dos depósitos e melhora histológica em estudo de biópsias sequenciais em crianças⁴³, não recomendamos que este seja um parâmetro de rotina. A re-biópsia na DF é recomendada em casos de piora brusca da função renal, resposta inadequada ao tratamento e progressão da nefropatia por DF, para diagnóstico diferencial com outras doenças ou avaliar a troca de terapia específica.

No momento atual, o método disponível mais precoce de detecção do acometimento renal é a histologia²²,⁴³.

- Marcadores sequenciais do acometimento renal pela DF: na Pediatria, recomenda-se a utilização de indicadores não invasivos para identificar a doença renal e a sua progressão, como a TFG, a avaliação da concentração urinária, da proteinúria/microalbuminúria, dos gases venosos e eletrólitos. No futuro, espera-se um marcador mais precoce e não invasivo, como poderá ser a podocitúria.

- Avaliação de outros fatores: recomenda-se monitorar outros fatores de risco envolvidos na progressão da DRC, como hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia⁴⁴,⁴⁵. A medida apropriada da pressão arterial é indicada em todas as consultas e deve ser mantida abaixo do percentil 90 para idade, sexo e estatura do paciente. Recomendamos a realização da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) em pacientes acima de 5 anos de idade com suspeita de HAS do avental branco ou de HAS mascarada⁴⁶.

Monitorização metabólica - biomarcadores

O lyso-GL3 plasmático é considerado um biomarcador de atividade da doença e é recomendado ao diagnóstico e no seguimento⁴⁷.

Monitorização em crianças diagnosticadas com variante GLA patogênica para fenótipo não clássico

A monitorização deve focar o órgão afetado (coração ou rim) e sua periodicidade deve ser determinada caso a caso⁴⁸.

Tratamento da df na pediatria

Recomendações para início de tratamento específico

Na Pediatria, a maior peculiaridade é o momento da indicação de início de tratamento específico. O objetivo do tratamento específico é ser suficientemente precoce para limitar ou prevenir danos teciduais irreversíveis e minimizar os sintomas da doença, balanceando o risco dos efeitos colaterais e desconforto da medicalização.

Os tratamentos específicos na Pediatria incluem as duas enzimas indicadas para TRE e aprovadas pela ANVISA, a agalsidase alfa (ALFA) e agalsidase beta (BETA) aprovadas a partir de 7 e 8 anos de idade, respectivamente. Também está disponível a chaperona de uso oral, migalastat, aprovada a partir dos 16 anos de idade, porém seu uso é restrito a pacientes portadores de mutações missense suscetíveis (amenable) a essa droga⁴⁹.

O maior corpo de evidências em Pediatria é baseado na TRE, que será referida nestas recomendações. A Tabela suplementar 1 mostra uma revisão dos estudos com TRE que incluíram casos pediátricos de DF, sendo 19 publicações empregando a ALFA, 15 a BETA, 6 avaliando conjuntamente a ALFA e a BETA, e 5 estudos com TRE não especificada.

No entanto, são 18 estudos de relato de caso, considerando relato de caso um estudo com a descrição de até 3 pacientes, e apenas 21 estudos foram desenhados especificamente para população pediátrica, incluindo as coortes e os estudos de registro. Como resultado desses estudos, pode-se dizer que a TRE em crianças é segura e bem tolerada. Porém, na indicação de tratamento devem ser balanceados os benefícios e os efeitos indesejados. Entre os benefícios encontrados nos estudos (Tabela suplementar 1) destacam-se a melhora clínica da dor neuropática, dos sintomas gastrointestinais e da intolerância ao calor. Considerando os estudos pediátricos, destaca-se o potencial benefício da mitigação ou prevenção de desfechos renais graves observados quanto mais precoce a TRE foi instituída, inclusive com normalização da TFG em pacientes previamente hiperfiltrantes, estabilidade da TFG e reversão da microalbuminúria/proteinúria. Em relação ao acometimento cardíaco, os poucos estudos reportam que o ideal é iniciar TRE antes deste acometimento, pois a resposta pode não ser tão satisfatória como a observada em relação ao prognóstico renal.

O único estudo que avaliou o início da TRE muito precocemente, isto é, na fase em que os pacientes eram praticamente assintomáticos, não detectou alterações significativas no seguimento, porém os pacientes eram quase assintomáticos no baseline⁸⁰. Neste caso, o fato de não ter havido mudanças seria um ponto positivo do início precoce da TRE, isto é, na fase pré-sintomática.

Outro achado interessante nesses estudos foi a pequena interferência dos anticorpos IgG sobre os desfechos da doença.

Em relação às reações infusionais, foram observadas com o uso da BETA, porém alguns pacientes em uso da ALFA apresentaram reações ocasionais, principalmente no início do seu uso.

Não encontramos estudos que avaliaram desfechos associados ao impacto emocional e social com a medicalização e quanto à necessidade de punções venosas repetidas ou cateter de longa duração.

Não existe um consenso universal para indicação de início de TRE em crianças. Embasados em recomendações publicadas⁸,³³ e nos resultados dos estudos pediátricos desta revisão, trazemos algumas recomendações sobre o início da TRE na Pediatria.

- Recomendações para pacientes pediátricos sintomáticos

Devem iniciar TRE independentemente do sexo e mesmo na presença de sintomas leves⁹³.

Em relação à indicação pelo acometimento renal, na Pediatria as indicações diferem dos adultos. Os estudos indicam que a intervenção terapêutica é recomendada na presença de lesão de podócitos, antes da perda crítica dessas células⁹⁴. Portanto, a biópsia renal pode ajudar a decidir pelo início de tratamento nos pacientes pediátricos, o qual pode ser indicado na presença de depósitos de GL3 no tecido renal.

- Recomendações para pacientes assintomáticos

Em pacientes com diagnóstico confirmado de DF, porém assintomáticos, a indicação de início da TRE tem sido objeto de discussão.

Em meninos com mutação clássica, é indicada a TRE a partir dos 7 ou 8 anos de idade⁵. Essa indicação é baseada nos estudos de biópsia renal e resposta a TRE¹⁰,⁹⁴,⁹⁵. Este consenso concorda com essa recomendação. Entretanto, alguns autores ainda preconizam início de TRE acima de 16 anos de idade⁹, enquanto outros consideram iniciar a TRE em meninos assintomáticos com uma variante GLA patogênica, história familiar de doença grave em homens, atividade α-GAL indetectável e lyso-GL3 plasmático > 20 nmol/L⁸.

O início de tratamento em meninos menores de 7 anos ainda é uma questão de grande discussão. Possivelmente, um subgrupo desses pacientes que apresente a coexistência de fatores de risco potenciais para desenvolver formas mais graves da doença, como presença de variante clássica, atividade enzimática muito reduzida ou ausente, níveis plasmáticos de lyso-GL3 muito elevados e história familiar de DF grave, pode se beneficiar do início de TRE em fase mais precoce. Tais pacientes poderiam estar incluídos nas indicações de avaliação renal histológica para dar maior suporte à discussão terapêutica. No entanto, por não haver estudos com pacientes dessa faixa etária, atualmente não é possível fazer qualquer recomendação sobre o início da TRE nesses casos.

Em meninas assintomáticas, não existem dados que apoiam o início da TRE; entretanto, dependendo da gravidade da mutação na família, aumento progressivo do lyso-GL3 plasmático ou se houver desvio em favor da expressão do alelo GLA mutante no teste de inativação do cromossomo X (técnica indisponível no nosso meio), poder-se-ia aventar o início da TRE. Sabendo-se que o acometimento renal tecidual pode ser prévio ao aumento do lyso-GL3 plasmático, a histologia renal poderia ser um critério ainda mais precoce para auxiliar na decisão de início de tratamento no caso de mulheres, nas quais o grau de mosaicismo do acúmulo de GL3 é relacionado com a lesão podocitária, avaliada pelo alargamento dos processos podocitários¹¹.

A partir de novos conhecimentos sobre a fisiopatologia da DF, conclui-se que a possibilidade de iniciar a TRE em crianças acometidas pela nefropatia da DF antes mesmo da presença de microalbuminúria seria o ideal para prevenir acometimento renal futuro mais proeminente⁸,¹⁰,⁹⁴,⁹⁵. Para tal, há necessidade de diagnóstico de certeza da doença e a presença de fatores, como lyso-GL3 plasmático aumentado, hiperfiltração glomerular, depósitos de GL3 no tecido renal ou de indicadores de comprometimento renal precoce, como espera-se ser a podocitúria no futuro.

- Recomendações para pacientes com variantes não clássicas

Pacientes com as variantes não clássicas (atenuadas ou de início tardio) detectadas a partir da triagem neonatal ou pela triagem familiar devem ser acompanhados e o tratamento iniciado na presença de qualquer manifestação, mesmo que sutil, da doença⁹⁴. Nesses casos, a família deve ser esclarecida quanto à evolução esperada, e procedimentos desnecessários devem ser evitados.

- Recomendações para pacientes portadores de VUS

No caso de pacientes detectados por triagem neonatal ou familiar portadores de VUS, as características da variante e a investigação dos familiares pode ajudar a predizer a patogenicidade da variante e contribuir para a indicação de algum exame mais específico e de início de tratamento⁸. Nos casos sem a possibilidade de investigação dos familiares, o ideal seria realizar estudo funcional da variante, porém pode-se inferir por instrumentos de predição “in silico”, e correlacionar o fenótipo com o genótipo.

Qual tratamento específico para DF usar na pediatria

A Tabela suplementar 1 mostra uma revisão extensa dos estudos que incluíram casos pediátricos com ambas as enzimas disponíveis comercialmente. Em geral, os resultados são positivos tanto na melhora dos sintomas gerais como na preservação das funções dos órgãos vitais. Devido ao número pequeno de casos e à inconsistência dos resultados, não há possibilidade de discussão quanto a qual enzima é melhor nessa faixa etária. Entretanto, para a escolha deve ser considerada inicialmente a possibilidade de infusão domiciliar que pode reduzir os problemas da medicalização e visitas frequentes a hospitais ou centros de infusão. Em caso de resposta inadequada, pode-se mudar a TRE e verificar se os resultados melhoram também.

Tratamento coadjuvante

Recomenda-se usar o armamento terapêutico regularmente empregado para tratar DRC, usando inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona pelo seu efeito antiproteinúrico, hipotensor e estabilizador da hemodinâmica glomerular, mantendo controle da função renal, nível sérico de potássio e evitando a hipotensão. Ajustes na dieta são indicados para promover ganho de peso e crescimento adequados, controle do perfil lipídico e adequação da ingestão proteico-calórica. Neste documento não introduzimos as opções terapêuticas para o acometimento de outros órgãos e sistemas, porém recomendamos a leitura de documentos mais específicos.

Monitorização da resposta ao tratamento

A resposta terapêutica deve ser avaliada da mesma forma proposta para os adultos, ressaltando que, como a clínica é mais incipiente, os parâmetros mais precoces de acometimento, principalmente renal, devem ser minuciosamente investigados⁸,³³. A recomendação, na maior parte dos estudos, é de avaliar a TFG estimada ao menos a cada 6 meses durante o tratamento e, em casos de dúvida, medir a TFG. Alguns autores sugerem biópsia renal no início de tratamento e biópsias sequenciais protocolares para avaliar biomarcadores morfológicos⁴³. Porém, não é o que recomendamos neste consenso. Em nossa opinião, a re-biópsia deve ser reservada para casos de piora brusca da função renal, resposta inadequada ao tratamento, progressão da nefropatia de Fabry, para diagnóstico diferencial com outras patologias ou indicação de troca de terapia específica.

Para monitorização geral, sugerimos o uso de questionários aplicados à DF, como o “Main Severity Score Index”, o qual também foi validado para a faixa pediátrica¹²,¹³ ou o Fabry-specific Pediatric Health and Pain Questionnaire (FPHPQ)¹⁴ e o Fabry disease severity scoring system, DS3¹⁵.

Conclusões

Com o conhecimento mais detalhado da história natural da DF, sabe-se que os mecanismos que determinam lesão dos órgãos nobres acometidos têm início precoce, já na Pediatria. Assim, este documento de consenso recomenda a investigação dos familiares pediátricos de um caso índice, assim como de casos com clínica sugestiva. A partir do diagnóstico, avaliar todos os possíveis acometimentos da DF e graduar através de escalas. A partir de uma revisão extensa da literatura incluindo protocolos pediátricos e avaliando particularmente os casos pediátricos de estudos gerais, pode-se concluir que os benefícios do tratamento precoce são grandes, principalmente quanto aos parâmetros de dor neuropática e do acometimento renal, e suplantam os possíveis efeitos adversos que foram sobretudo manifestados por reações infusionais. Espera-se um biomarcador pré-clínico confiável para dar maior suporte ao início de tratamento, especialmente nos casos assintomáticos.

Limitações do Estudo

A maior parte dos estudos relacionados à doença de Fabry na Pediatria foi realizada em coortes e séries de casos, existindo falta de dados de estudos controlados grandes e, portanto, a maioria das recomendações deste consenso pediátrico situa-se entre os graus IIA e IIB.

Agradecimentos

Gilson Biagini; Lucymary de Castro Sylvestre; Patrícia Fortes; Valéria Soares Pigozzi Veloso; Vinicius Sardão Colares.

Material Suplementar

O seguinte material on-line está disponível para o presente artigo:

Tabela 1 - Estudos publicados empregando terapia de reposição enzimática para tratamento da Doença de Fabry em Pacientes Pediátricos resgatados a partir do PubMed. Foram incluídos não somente estudos desenhados para a faixa etária pediátrica, mas também os casos pediátricos selecionados de estudos incluindo pacientes de várias idades. *Oxford Centre for EBM

https://minio.scielo.br/documentstore/2175-8239/w4dPBHwvcPQRTbzHCz5QNLw/998af7d66f79629040766d1d216e1eacc05dea6e.pdf

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Fev 2022
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2022

Histórico

• Recebido
  09 Abr 2021
• Aceito
  04 Jan 2022