Tratamento farmacológico do transtorno bipolar: as evidências de ensaios clínicos randomizados

Pharmacological treatment of bipolar disorder: evidence from randomized clinical trials

ARTIGO ORIGINAL

Tratamento farmacológico do transtorno bipolar: as evidências de ensaios clínicos randomizados

Pharmacological treatment of bipolar disorder: evidence from randomized clinical trials

Flávio Kapczinski; Fernando Kratz Gazalle; Benício Frey; Márcia Kauer-Sant'Anna; Juliana Tramontina

Programa de Transtornos Bipolares (PROTAHBI) e Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O presente artigo é uma síntese das evidências provenientes de ensaios clínicos randomizados sobre o tratamento do transtorno bipolar. A metodologia para a busca do material disponível é descrita, e os resultados são apresentados. Com o melhor nível de evidência disponível, ou seja, revisões sistemáticas de mais de um ensaio clínico randomizado ou pelo menos um ensaio clínico randomizado, temos as seguintes recomendações: 1) a mania aguda pode ser tratada com Lítio, Valproato, Carbamazepina, e antipsicóticos; 2) a depressão bipolar pode ser tratada com antidepressivos (com risco aumentado de virada para mania), com lamotrigina e a associação fluoxetina/olanzapina e 3) a manutenção do transtorno bipolar pode ser realizada com o lítio, valproato, carbamazepina, olanzapina e lamotrigina (quando o objetivo for a profilaxia da depressão bipolar). A não existência de ensaios clínicos publicados não significa que determinadas intervenções não sejam úteis.

Palavras-chave: Transtorno bipolar, diretrizes, ensaios clínicos.

ABSTRACT

The present article is a synthesis of the published clinical trials about the treatment of Bipolar disorder (BD). The methodology used to search the literature is described and results are presented. Using the best available evidence (systematic reviews of clinical trials or at lest one randomized clinical trial) the following is recommended: 1) acute mania can be treated with lithium, carbamazepine, valrpoate and antipsychotics; 2) acute depression can be treated with lamotrigine, olanzapine/fluoxetine combination and with antidepressants (with an increased risk of switch into mania); 3) maintenance can be performed using lithium, valproate, olanzapine and lamotrigine (when the aim is prophylaxis of bipolar depression). The absence of published results about certain interventions does not mean that such interventions are not useful.

Key words: Bipolar disorder, guidelines, clinical trials.

Introdução

Diretrizes para o tratamento consistem em recomendações derivadas de informações científicas ou de consensos nas quais informações e opiniões são sumarizadas de forma coerente. Sumários da literatura e consensos de especialistas trazem informações complementares, pois o aporte de informações provenientes de ensaios clínicos privilegia a qualidade das informações, enquanto consensos de especialistas privilegiam a experiência clínica de autoridades na área. Por vezes, é difícil compatibilizar os dois enfoques, pois as diretrizes oriundas dessas duas metodologias, não raro, são conflitantes.

Apesar das dificuldades no estabelecimento de diretrizes, especialistas nas diferentes áreas do conhecimento médico são convidados a sistematizar suas práticas. Uma razão para isso é a necessidade de elaborar políticas de saúde pública que contemplem o melhor interesse dos pacientes, a melhor informação disponível e a experiência dos profissionais no emprego das intervenções preconizadas. A elaboração de recomendações de tratamento tem uma metodologia bem estabelecida (Eddy, 1990). As recomendações são realizadas para "um paciente com características próximas à média populacional". A conseqüência desta premissa é que o uso dessas recomendações, sem que seja levado em consideração o contexto clínico, pode produzir mais perdas do que ganhos.

O presente trabalho é um sumário das informações descritas na literatura sobre opções terapêuticas, testadas em ensaios clínicos randomizados, para o transtorno bipolar (TB).

Metodologia

Este trabalho se origina de um encontro inicial, realizado em 2004, com a presença de diversos especialistas brasileiros. Nele são sumarizadas as evidências disponíveis na literatura até dezembro de 2004. Para a realização do trabalho foi observada a hierarquia adaptada do US Department of Care Policy and Research Classification (1992), no qual o melhor nível de evidência é o ensaio clínico randomizado. As recomendações foram realizadas a partir de dados provenientes de ensaios clínicos randomizados (ECRs) ou revisão sistemática de ensaios clínicos. Os dados foram extraídos de revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados utilizando o Medline, o EMBASE e a Cochrane Library. Foram também utilizadas diretrizes previamente identificadas na literatura e revisões de especialistas na área.

Definições

O TB, em sua expressão plena, é definido como transtorno bipolar do tipo I. Isso significa que os pacientes portadores apresentam episódios de mania que se alternam com episódios depressivos. Mania é caracterizada por elevação do humor, sintomas psicóticos ou conduta perigosa para o próprio paciente ou outrem. Versões atenuadas de episódios maníacos, em que não ocorre psicose e não há perigo evidente para a integridade dos pacientes ou outras pessoas, caracterizam a hipomania. Pacientes que sofrem de hipomania e episódios depressivos são definidos como portadores do transtorno bipolar do tipo II. Estudos longitudinais indicam que pacientes que apresentam o transtorno bipolar do tipo I não tendem a transformar-se em bipolares do tipo II e vice-versa. Quando um dado paciente preenche simultaneamente critérios para mania e depressão, considera-se que seu episódio de humor é do tipo misto (veja artigo "Estados mistos e quadros de ciclagem rápida no transtorno bipolar", neste suplemento), (Moreno et al. 2005).

Tratamento

O tratamento do TB envolve três domínios específicos: mania aguda, depressão aguda e manutenção. Neste artigo os estados mistos (EMs) foram agrupados com a mania aguda, pois há poucos ensaios desenhados especificamente para o tratamento dos EMs.

Mania aguda/estados mistos

Para uma revisão mais detalhada veja artigos "Diagnóstico, tratamento e prevenção da mania e da hipomania no transtorno bipolar " (Moreno et al., 2005) e "Estados mistos e quadros de ciclagem rápida no transtorno bipolar" (Moreno e Moreno, 2005), neste suplemento. Os estados de mania configuram emergência médica e seu tratamento deve ser imediato (Belmaker, 2004). Na ausência de tratamento específico, os episódios maníacos tendem naturalmente à melhora; entretanto, sem tratamento, podem durar meses ou anos (Beers, 1953). A mania aguda pode ser tratada com lítio, valproato, carbamazepina, antipsicóticos típicos e antipsicóticos atípicos (Goodwin, 2003). Todos estes tratamentos possuem vantagens e desvantagens e devem ser considerados individualmente. Antipsicóticos atípicos estão menos associados a efeitos extrapiramidais em portadores de esquizofrenia (Geddes et al., 2000). Pacientes bipolares parecem ser mais suscetíveis ao desenvolvimento de efeitos extrapiramidais do que pacientes com esquizofrenia (Goodwin, 2003). Estudos naturalísticos de pacientes com esquizofrenia sugerem que o surgimento de efeitos extrapiramidais agudos é um preditor do desenvolvimento de discinesia tardia (Andrew, 1994). Dados referentes à prática clínica sugerem que o uso isolado do lítio, valproato e carbamazepina, embora efetivo, pode ter resultados lentos, o que não é desejável em pacientes com mania aguda. Portanto, há indicações de que o uso de antipsicóticos é uma escolha superior nesses casos. Recomenda-se que o tratamento da mania aguda seja iniciado com antipsicóticos com a adição de lítio, valproato ou carbamazepina, quando for possível o uso de medicação via oral (Belmaker, 2004). O uso de atípicos como a olanzapina, risperidona, ziprasidona e aripiprazol é eficaz na mania aguda (Tabela 1). O uso da ECT é considerado eficaz no tratamento de quadros mistos e mania, muito embora estudos adequadamente desenhados para prover suporte a esta prática ainda não estejam disponíveis (Goodwin, 2003).

Depressão

A depressão bipolar é definida como episódio depressivo em paciente portador de TB. Para uma revisão detalhada veja artigo "Tratamento da depressão bipolar", (Lafer et al., 2005) neste suplemento. A depressão bipolar tende a apresentar resposta ao tratamento com antidepressivos convencionais (Gijsman et al., 2004), porém apresenta o risco adicional de virada para mania (Belmaker, 2004). Uma revisão recente recomenda, caso se decida pelo uso de antidepressivos, inibidores específicos da recaptação da serotonina ou inibidores da monoamina-oxidase (Gijsman et al., 2004). Há um estudo sugerindo vantagens do uso da bupropiona (Sachs et al., 1994). A utilização da eletroconvulsoterapia na depressão bipolar parece eficaz, porém estes dados são extrapolados da literatura sobre pacientes unipolares (Goodwin, 2003). O tratamento da depressão bipolar com monoterapia com lítio tem pequeno suporte na literatura (Bhagwagar e Goodwin, 2002). Da mesma forma, o uso de monoterapia com carbamazepina e valproato na depressão bipolar é pouco documentado (Goodwin, 2003). Duas intervenções têm base em ensaios clínicos: monoterapia com lamotrigina (Calabrese et al., 1999) e a combinação olanzapina/fluoxetina (Tohen et al., 2003a). O uso de antipsicóticos está bem fundamentado na depressão bipolar com psicose (Johnstone et al., 1988). Uma complicação freqüente da depressão é o suicídio. O lítio é o único medicamento que apresenta propriedades anti-suicidas (Baldessarini et al., 2003).

Manutenção

Para uma revisão detalhada, veja artigo "Tratamento do transtorno bipolar – Eutimia", (Souza, 2005) neste suplemento. O lítio (Geddes et al., 2004), o valproato (Macritchie et al., 2001), a carbamazepina (Okuma e Kishimoto, 1998) e a olanzapina (Tohen et al., 2003) apresentam eficácia no tratamento de manutenção, reduzindo recaídas maníacas e depressivas. Todos esses medicamentos parecem apresentar um viés de maior proteção para episódios maníacos (Goodwin, 2003 e Belmaker, 2004). A lamotrigina não parece proteger pacientes da emergência de episódios maníacos, mas é um tratamento profilático para a depressão bipolar (Calabrese et al., 2003).

Conclusões

Existem vários tratamentos baseados em ensaios clínicos randomizados para o tratamento das diversas fases do transtorno bipolar. Com o melhor nível de evidência disponível, ou seja, revisões sistemáticas de mais de um ensaio clínico randomizado ou, pelo menos, um ensaio clínico randomizado, observam-se as seguintes recomendações: 1) a mania aguda pode ser tratada com lítio, valproato, carbamazepina, e antipsicóticos; 2) a depressão bipolar pode ser tratada com antidepressivos (com risco aumentado de virada para mania), com lamotrigina e a associação fluoxetina/ olanzapina e; 3) a manutenção do transtorno bipolar pode ser realizada com lítio, valproato, carbamazepina e olanzapina (Tabela 1).

A não-existência de ensaios clínicos randomizados não exclui a eficácia de outros compostos. O julgamento entre riscos e benefícios das diferentes intervenções deve ser pesado em cada caso individual. Esse julgamento está sujeito às contingências da prática clínica. Fatores como preferência de pacientes, experiência pessoal do clínico e custobenefício do tratamento devem ser levados em consideração. Existem vários estudos sugerindo que a combinação de mais de um tratamento medicamentoso pode melhorar os desfechos do transtorno bipolar. O teste da eficácia de combinações medicamentosas no transtorno bipolar é um campo fértil de pesquisa.

Recebido: 05/12/2004 - Aceito: 17/01/2005

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  02 Ago 2005
• Data do Fascículo
  2005

Histórico

• Recebido
  05 Dez 2004
• Aceito
  17 Jan 2005