Detecção de risco de interações entre fármacos antidepressivos e associados prescritos a pacientes adultos

Interaction risk detection between antidepressant and associated drugs prescribed for adult patients

ARTIGO ORIGINAL

Detecção de risco de interações entre fármacos antidepressivos e associados prescritos a pacientes adultos

Interaction risk detection between antidepressant and associated drugs prescribed for adult patients

Kassia Fernanda Campigotto^I; Jorge Juarez Vieira Teixeira^II; Fabiola Giordani Cano^III; Andréia Cristina Conegero Sanches^III; Marcelo Fabrício Fernandes Cano^IV; Deborah Sandra Leal Guimarães^V

^IFarmacêutica. Especialista em Farmacologia e Farmácia de dispensação, diretora técnica do Setor de Manipulação de Fármacos da Farmácia Estrela, Cascavel, PR

^IIFarmacêutico. Professor adjunto de Saúde Pública do Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas da Universidade Estadual do Oeste do Paraná (Unioeste), Cascavel, PR

^IIIFarmacêutica. Professora-assistente de Farmacologia do Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas da Unioeste

^IVMédico psiquiatra. Professor auxiliar de Psiquiatria do Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas da Unioeste

^VEstatística. Professora-assistente de Estatística do Centro de Ciências Exatas e Tecnológicas da Unioeste

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

CONTEXTO: O uso de fármacos combinados para o tratamento de patologias diversas em psiquiatria tem aumentado progressivamente. Os antidepressivos estão envolvidos em diversas interações farmacológicas clinicamente importantes.

OBJETIVO: Detectar risco de interações entre fármacos antidepressivos e associados prescritos a pacientes adultos.

MÉTODOS: Pesquisa retrospectiva e descritiva foi desenvolvida em uma farmácia magistral da cidade de Cascavel, Paraná. Os dados foram coletados de 151 receituários médicos de pacientes adultos (19 anos ou mais), envolvendo fármacos antidepressivos e associados entre outubro e novembro de 2005. O estudo limitou-se às variáveis registradas no receituário médico (sexo, idade, fármaco antidepressivo e associado prescrito).

RESULTADOS: A categoria de 31 a 40 anos de idade foi a mais freqüente (32,46%) e o sexo foi o feminino (64,90%). Os fármacos antidepressivos tricíclicos (ADT) e associados apresentaram um total de oito episódios de interações relativos ao grau de severidade, sendo quatro de grau moderado e quatro menor. Em relação aos fármacos antidepressivos inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) e associados, o risco de ocorrência foi de 16 casos; quatro de severidade menor, dez moderada e dois maior.

CONCLUSÃO: Os dados mostram que os pacientes com prescrição de fármacos ISRS e associados possuíam mais risco de interações de maior severidade, totalizando o dobro de interações em relação aos ADTs.

Palavras-chave: Farmacoepidemiologia, interação de medicamentos, antidepressivo, farmácia, prescrição de medicamentos.

ABSTRACT

BACKGROUND: The combination of drugs for the treatment of psychiatric disorders has become a relatively frequent practice. The antidepressants are involved in several clinically important pharmacological interactions.

OBJECTIVES: To detect the risk of interactions between antidepressants and associated drugs prescribed for adults patients.

METHODS: Data on 151 medical prescriptions of antidepressants and other psychiatric drugs were retrospectively assessed at a teaching pharmacy in the city of Cascavel (state of Parana, Brazil), between October and November 2005. Only prescriptions provided for adults patients (19 years and older) were analyzed.

RESULTS: Prescriptions were most frequently provided for female patients (64.9%), and for patients in the 31 to 40 year-old age group (32.5%). Considering prescription information only, we identified a clinically relevant risk of drug-drug interactions in eight prescriptions of tricyclic antidepressants (TADs) and associated drugs; the putative consequence of such pharmacological interaction was considered moderately relevant in four of these. The co-prescription of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) with other related drugs bearing a putative risk of interaction was observed in 16 cases, two of which involved a significant risk, ten a moderate risk, and four a minor risk of clinically relevant consequences.

DISCUSSION: We provide evidence that the risk of pharmacological interactions may be often overlooked in the prescription of antidepressants (TAD and SSRIs) and related drugs in this clinical setting.

Key-words: Pharmacoepidemiology, drug interaction, antidepressant, pharmacy, drug prescription.

Introdução

A depressão é, reconhecidamente, um problema de saúde pública, interferindo de modo decisivo e intenso na vida pessoal, profissional, social e econômica de seus portadores (Silva et al., 2003). Em qualquer momento particular, cerca de 5% a 6% da população sofre de depressão (prevalência pontual) e estima-se que 10% das pessoas possam apresentar depressão durante a sua vida (prevalência em toda a vida) (Potter e Hollister, 2005). Para 2020, estima-se que a depressão ocupará o segundo lugar entre as doenças incapacitantes por anos de vida ajustados para todas as idades e gêneros (WHO, 2006). A síndrome depressiva é companheira freqüente de quase todas as patologias clínicas crônicas e, quando se manifesta,acaba levando a piores evoluções, pior adesão aos tratamentos propostos, pior qualidade de vida e maior morbimortalidade como um todo (Teng et al., 2005).

O primeiro grupo de fármacos para o tratamento da depressão surgiu na década de 1960, designado como tricíclicos (ADT), tendo a imipramina e a amitriptilina como os protótipos desta geração (Potter e Hollister, 2005; Ward e Azzaro, 2005). O segundo grupo é representado pelos inibidores da monoaminoxidase (IMAO), com aparecimento também nos anos 1960, sendo a iproniazida o primeiro fármaco. Em 1987, a agência reguladora de medicamentos e alimentos, Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Unidos, aprovou o primeiro fármaco (fluoxetina) do grupo dos inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) (Ward e Azzaro, 2005). Embora a eficácia dos agentes mais recentes não seja superior à dos mais antigos, sua relativa segurança e tolerabilidade levaram à sua rápida aceitação como antidepressivos mais comumente prescritos (Baldessarini, 2003).

Com o advento de novos antidepressivos, o médico depara-se com a necessidade de consultas freqüentes à literatura científica, tendo como conseqüência a memorização de um grande volume de informações, entre elas as interações medicamentosas (Rocha e Hara, 2006). As interações medicamentosas tendem a desencadear tanto antagonismo como sinergismo dos fármacos, podendo levar ao agravamento dos já presentes efeitos colaterais dos antidepressivos (Wilkinson, 2003). O uso de fármacos combinados para o tratamento de patologias diversas em psiquiatria tem aumentado progressivamente (Davies et al., 2004). A politerapia tornou-se útil no tratamento de patologias coexistentes, no controle de reações medicamentosas indesejadas ou para potencializar o efeito farmacológico em condições refratárias e pouco responsivas (Marcolin et al., 2004).

O impacto das interações fármaco-fármaco pode ser influenciado por inúmeros fatores, como idade, saúde física e polimorfismo genético em algumas das principais isoformas do sistema citocromo P450 (Davies et al., 2004). Das aproximadamente mil enzimas conhecidas do citocromo P450, com a sigla CYP utilizada para sua identificação, cerca de 50 têm atividade funcional nos seres humanos. Entre 8 e 10 isoformas das famílias CYP1, CYP2 e CYP3 estão freqüentemente envolvidas na maior parte das reações metabólicas de um grande número de fármacos utilizados pelo homem. ACYP3A4 e aCYP3A5 respondem pelo metabolismo de cerca de 50% dos fármacos. Isoformas da família CYP2C e da subfamília CYP2D6 também estão envolvidas em grande escala na biotransformação de fármacos (Wilkinson, 2003).

Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa com pequeno potencial lesivo para os pacientes. Por outro lado, outras podem causar efeitos colaterais graves, podendo inclusive levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento de tema e da identificação precoce dos pacientes em risco (Oga e Basile, 1994). Os antidepressivos estão envolvidos em diversas interações farmacológicas clinicamente importantes (Baldessarini, 2003).

A pesquisa teve como objetivo identificar interações e o grau de severidade entre fármacos antidepressivos e associados (ansiolíticos, antipsicóticos, antiepiléticos e antidepressivos) prescritos na clínica médica e/ou na psiquiatria a pacientes adultos.

Métodos

Pesquisa de natureza descritiva, retrospectiva, foi desenvolvida em uma farmácia magistral da cidade de Cascavel, Paraná, no período de outubro a novembro de 2005. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual do Oeste do Paraná, Cascavel, conforme resolução 196/96/CNS-MS. A amostra constituiu-se de 151 receituários prescritos a pacientes adultos. O critério de inclusão das receitas médicas foi: prescrição de, no mínimo, um fármaco antidepressivo e um associado, idade de 19 anos ou mais, conforme notificações retidas no estabelecimento. A seguir, as informações relativas a variáveis de interesse (sexo, idade, fármaco antidepressivo e associados prescritos) foram coletadas em instrumento padronizado. O critério para fármaco associado se restringe àqueles pertencentes à categoria psicoativa, sujeitos à retenção de receita médica. O estudo limitou-se às variáveis registradas no receituário médico. Para a verificação e a confirmação das interações, foram utilizados três softwares disponíveis na internet (Drugdigest, 2006; Medscape, 2006; Stockley's, 2006) e literatura científica (USP DI, 2006; Martindale, 2005).

Resultados

Os achados referentes aos 151 receituários médicos mostraram que, em relação à variável idade, mais da metade dos pacientes possuía idade entre 19 e 40 anos. Quanto ao sexo, o feminino apresentou a maior freqüência (64,90%) (Tabela 1).

Os dados em relação às interações entre fármacos antidepressivos tricíclicos e associados (Tabela 2) mostraram um total de oito episódios, sendo a metade com grau de severidade moderado.

Quanto às interações entre fármacos antidepressivos inibidores seletivos da recaptura de serotonina e associados (Tabela 3), ocorreram 16 casos, com destaque para 10 com grau de severidade moderado e dois grave.

Entre o total de fármacos antidepressivos prescritos (n = 48), o mais freqüente foi a fluoxetina (n = 11).

Em cinco ocasiões, houve a prescrição simultânea de ISRS e ADT. Quanto aos demais fármacos psicoativos, prevaleceu a associação entre fluoxetina e diazepam (n = 4).

Discussão

A análise retrospectiva das prescrições médicas envolvendo fármacos antidepressivos e associados mostrou que o potencial das interações medicamentosas foi freqüente, porém com grau de severidade limitado. Dos 151 pacientes, 24 apresentavam potencial para o desenvolvimento de interações medicamentosas em diferentes graus de severidade (grave em 2, moderado em 14 e leve em 8). Estudo desenvolvido em hospital público de São Paulo com 169 pacientes em uso de fármacos antidepressivos destaca que 36 estavam em risco para o desenvolvimento de interações medicamentosas, sendo, entre estes, 20 diferentes tipos (1 grave, 15 moderados e 4 menores) (Miyasaka e Atallah, 2003). Embora os estudos tenham se desenvolvido em ambientes diferentes, os dados não são contraditórios.

Os achados evidenciam cinco casos de interações com grau moderado envolvendo a prescrição simultânea de antidepressivos ISRS e ADT. A combinação da terapia ISRS e ADT foi utilizada algumas vezes para o tratamento de depressão resistente. Dados de literatura chamam a atenção para o fato de que a fluoxetina pode produzir de três a quatro vezes o aumento da concentração plasmática da imipramina ou desipramina (Westermeyer, 1991). A síndrome serotoninérgica foi relatada em pacientes que recebem sertralina e amitriptilina associados, podendo causar-lhes sérios danos, sendo, primeiramente, confusão e inquietude (Drugdigest, 2006; Medscape, 2006; Martindale, 2005; Weiner et al., 1997; Alderman e Lee, 1996; Preskorn et al., 1990). Vários relatos confirmam que a prescrição de fluoxetina e amitriptilina/nortriptilina pode aumentar os níveis plasmáticos da amitriptilina/nortriptilina e provocar toxicidade (delírios e convulsões). Caso não haja redução da concentração da fluoxetina – medida esta nem sempre eficaz pelo fato de a redução dos níveis de fluoxetina e norfluoxetina ocorrer de forma extremamente lenta em virtude da auto-inibição do seu metabolismo –, a redução e/ou interrupção desse composto tende a não ser eficaz diante de uma emergência clínica (atribuiu-se morte à toxicidade crônica da amitriptilina causada pela fluoxetina) (Spina et al., 2002).

Os fármacos envolvidos em duas interações de maior severidade, sertralina ou fluoxetina associada à risperidona, propiciam aumento do nível plasmático da risperidona e de seus efeitos adversos, alguns potencialmente sérios, incluindo sintomas extrapiramidais e parkinsonismo (Drugdigest, 2006; Medscape, 2006; Stockley's, 2006; Bondolfi et al., 2002).

A prática clínica normalmente valoriza as interações mais agressivas, porém é importante ressaltar que mesmo as interações com grau de severidade menor podem trazer complicações graves para o paciente, como a interação entre amitriptilina/nortriptilina e haloperidol, apresentando vários eventos adversos, alguns mais sérios, como alteração da pressão sangüínea, convulsões e disritmias (Drugdigest, 2006).

Uma das limitações do estudo foi a pequena amostra e um único tipo de estabelecimento farmacêutico. Também o pequeno número de variáveis estudadas foi fator limitante, sendo os dados coletados do receituário especial controlado. Por outro lado, o uso de softwares para consulta on line facilitou a identificação de possíveis interações, confirmadas posteriormente pela literatura científica.

Do total de pacientes em uso de fármacos antidepressivos, 15,9% foram expostos ao risco de interações medicamentosas, de acordo com as prescrições das formas farmacêuticas magistrais encaminhadas à farmácia. Embora o menor número de interações tenha sido com grau de severidade grave, é relevante atentar para o fato de que uma interação leve ou moderada, de menor relevância clínica, poderá comprometer a evolução do quadro do paciente. O envolvimento e a comunicação interprofissional devem estar presentes na cadeia terapêutica. Para alcançar o benefício da terapêutica medicamentosa, os profissionais envolvidos na prescrição e na dispensação da farmacoterapia devem estar atentos aos riscos envolvidos com as interações fármaco-fármaco, em especial na área da psiquiatria. Para Marcolin et al. (2004), a combinação de fármacos pode reduzir a eficácia e/ ou favorecer reações adversas de diferentes gravidades.

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Recebido: 14/03/2007

Aceito: 06/06/2007

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Abr 2008
• Data do Fascículo
  2008

Histórico

• Aceito
  06 Jun 2007
• Recebido
  14 Mar 2007