Diretrizes da World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) para tratamento biológico de transtornos depressivos unipolares, 1ª parte: tratamento agudo e de continuação do transtorno depressivo maior

World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorder

REVISÃO

Diretrizes da World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) para tratamento biológico de transtornos depressivos unipolares, 1ª parte: tratamento agudo e de continuação do transtorno depressivo maior

World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorder

Michael Bauer^I; Peter C. Whybrow^I; Jules Angst^II; Marcio Versiani^III; Hans-Jürgen Möller^IV; Força-Tarefa da WFSBP Sobre Diretrizes de Tratamento para Transtornos Depressivos Unipolares^V

^IUniversidade da Califórnia Los Angeles (UCLA), Instituto e Hospital Neuropsiquiátrico, Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento, Los Angeles, CA, EUA

^IIUniversidade de Zurique, Departamento de Psiquiatria, Zurique, Suíça

^IIIUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Departamento de Psiquiatria, Rio de Janeiro, Brasil

^IVUniversidade de Munique, Departamento de Psiquiatria, Munique, Alemanha

^VForça-Tarefa da WFSBP sobre Diretrizes de Tratamento para Transtornos Depressivos Unipolares

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Estas diretrizes práticas para o tratamento biológico de transtornos depressivos unipolares foram desenvolvidas por uma Força-Tarefa internacional da Federação Mundial de Sociedades de Psiquiatria Biológica (WFSBP). O objetivo ao desenvolver tais diretrizes foi rever sistematicamente todas as evidências existentes referentes ao tratamento de transtornos depressivos unipolares e produzir uma série de recomendações práticas com significado clínico e científico, baseadas nas evidências existentes. Têm como objetivo seu uso por todos os médicos que atendam e tratem pacientes com essas afecções. Os dados usados para o desenvolvimento das diretrizes foram extraídos primariamente de várias diretrizes e painéis nacionais de tratamento para transtornos depressivos, bem como de metanálises e revisões sobre a eficácia dos antidepressivos e outras intervenções de tratamento biológico identificadas por uma busca no banco de dados MEDLINE e Cochrane Library. A literatura identificada foi avaliada quanto à força das evidências sobre sua eficácia e, então, categorizada em quatro níveis de evidências (A a D). Esta primeira parte das diretrizes abrange definição, classificação, epidemiologia e evolução dos transtornos depressivos unipolares, bem como tratamento das fases aguda e de manutenção. As diretrizes se referem primariamente ao tratamento biológico (incluindo antidepressivos, outros medicamentos psicofarmacológicos e hormonais, eletroconvulsoterapia, fototerapia, estratégias terapêuticas complementares e novas) de adultos jovens e também, embora em menor grau, de crianças, adolescentes e adultos idosos.

Palavras-chave: Transtorno depressivo maior, tratamento agudo, tratamento de manutenção, diretrizes baseadas em evidências, tratamento biológico, farmacoterapia, antidepressivos.

ABSTRACT

These practice guidelines for the biological treatment of unipolar depressive disorders were developed by an international Task Force of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). The goal for developing these guidelines was to systematically review all available evidence pertaining to the treatment of unipolar depressive disorders, and to produce a series of practice recommendations that are clinically and scientifically meaningful based on the available evidence. These guidelines are intended for use by all physicians seeing and treating patients with these conditions.

The data used for developing these guidelines have been extracted primarily from various national treatment guidelines and panels for depressive disorders, as well as from meta-analyses and reviews on the efficacy of antidepressant medications and other biological treatment interventions identified by a search of the MEDLINE database and Cochrane Library. The identified literature was evaluated with respect to the strength of evidence for its efficacy and was then categorized into four levels of evidence (A-D). This first part of the guidelines covers disease definition, classification, epidemiology and course of unipolar depressive disorders, as well as the management of the acute and continuation-phase treatment. These guidelines are primarily concerned with the biological treatment (including antidepressants, other psychopharmacological and hormonal medications, electroconvulsive therapy, light therapy, adjunctive and novel therapeutic strategies) of young adults and also, albeit to a lesser extent, children, adolescents and older adults.

Keywords: Major depressive disorder, acute treatment, continuation treatment, evidence-based guidelines, biological treatment, pharmacotherapy, antidepressants.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer aos seguintes indivíduos por seu apoio na preparação destas diretrizes: Dr. Jürgen Unützer, Los Angeles, por suas valiosas contribuições no preparo do primeiro esboço; Dr. Uma Rao, Los Angeles, pelos comentários sobre o Capítulo 4.2, Dra. Victoria Hendrick, Los Angeles, sobre o Capítulo 4.5 e Dr. Christoph Hiemke, Mainz, Alemanha, sobre os Capítulos 2.1.7 e 2.1.8; Jacqueline Klesing e Ilka Lachmair, Munique, e Trina Haselrig, Los Angeles, pela assistência geral e editorial.

Conteúdo

Sumário Executivo de Recomendações

1 Transtornos depressivos unipolares

1.1 Introdução

1.2 Objetivo e público-alvo das diretrizes da WFSBP

1.3 Métodos de pesquisa na literatura e de extraçãodos dados

1.4 Classificação das recomendações baseadas em evidências

1.5 Epidemiologia e evolução do transtorno depressivo maior

1.6 Indicações e objetivos do tratamento para transtorno depressivo maior

2 Tratamento da fase aguda do transtorno depressivo maior

2.1 Antidepressivos

2.1.1 Classificação e eficácia

2.1.2 Eficácia e tolerabilidade comparativas

2.1.3 Quadro clínico específico que influencia o plano de tratamento

2.1.4 Avaliação da Eficácia do Tratamento Inicial

2.1.5 Quando declarar falha do tratamento inicial

2.1.6 Reavaliação do diagnóstico e otimização dos antidepressivos

2.1.7 Monitoração dos fármacos terapêuticos

2.1.8 Farmacocinética e farmacogenética dos antidepressivos

2.1.9 Opções de tratamento para o paciente com resposta parcial e o não-responsivo

2.1.9.1 Estratégia 1: Mudar para um novo antidepressivo de classe diferente

2.1.9.2 Estratégia 2: Mudar para um novo antidepressivo da mesma classe

2.1.9.3 Estratégia 3: Combinar dois antidepressivos de classes diferentes

2.1.9.4 Estratégia 4: Potencialização dos antidepressivos

2.1.9.4.1 Lítio

2.1.9.4.2 Hormônios tireoideanos

2.1.9.4.3 Outras estratégias de potencialização farmacológica

2.1.10 Depressão resistente ao tratamento

2.2 Ervas medicinais

2.3 Eletroconvulsoterapia

2.4 Psicoterapia

2.4.1 Combinando antidepressivos e psicoterapia

2.5 Fototerapia

2.6 Terapia Complementar

2.6.1 Antipsicóticos

2.6.2 Tranqüilizantes/ansiolíticos

2.6.3 Privação de sono

2.6.4 Exercícios físicos

2.7 Novas estratégias terapêuticas

2.7.1 Estimulação magnética transcraniana (EMT)

2.7.2 Estimulação do nervo vago (ENV)

2.7.3 Redutores dos esteróides e antagonistas dos receptores do CRH

2.7.4 Antagonistas dos receptores da substância P

2.7.5 Outras abordagens novas

3 Tratamento do transtorno depressivo maior na fase de continuação

4 Tratamento em circunstâncias especiais

4.1 Depressão concomitante com outras afecções psiquiátricas

4.1.1 Transtornos ansiosos

4.1.2 Abuso/dependência de substâncias psicoativas

4.1.2.1 Transtorno primário do humor com abuso comórbido de substâncias psicoativas

4.1.2.2 Transtorno do humor induzido por substâncias psicoativas

4.2 Tratamento de depressão em crianças e adolescentes

4.2.1 Epidemiologia, quadro clínico e evolução

4.2.2 Tratamento de fase aguda para crianças e adolescentes com TDM

4.2.3 Tratamento de fase de continuação para crianças e adolescentes com TDM

4.3 Tratamento da depressão em idosos

4.3.1 Depressão resistente ao tratamento em idosos

4.4 Depressão por uma condição clínica geral

4.5 Tratamento de depressão durante a gravidez e a lactação

5 REFERÊNCIAS

Resumo Executivo das Recomendações

Recomendações Gerais

O tratamento específico é indicado a pacientes que preencham os critérios de diagnóstico de episódio depressivo maior (DSM-IV) ou episódio depressivo moderado a intenso (CID-10). Antes do início do tratamento, deve-se desenvolver e implementar um plano de tratamento abrangente com base no histórico e na experiência em tratamentos anteriores, no subtipo clínico atual, nos achados da avaliação, na intensidade da doença e no risco de suicídio. Outros transtornos psiquiátricos e somáticos concomitantes, medicamentos não-psiquiátricos ou fatores de estresse psicossocial que poderiam contribuir para uma síndrome depressiva ou interferir no tratamento precisam ser minuciosamente considerados. Independentemente da escolha da intervenção de tratamento específico, deve-se dar início e continuidade, durante todo o tratamento, a componentes de controle psiquiátrico e de "apoio psicoterapêutico" geral. Esses componentes incluem: determinar o plano e o ambiente de tratamento; estabelecer e manter uma aliança terapêutica; monitorar e reavaliar as condições psiquiátricas, inclusive o risco de suicídio; reavaliar a adequação do diagnóstico; monitorar a resposta do paciente ao tratamento, os efeitos colaterais e as doenças clínicas gerais; e potencializar a adesão ao tratamento, fornecendo orientações aos pacientes e às famílias. O objetivo final da fase de tratamento agudo é obter a remissão. Cada vez mais evidências indicam que a medicação de fase aguda em doses adequadas deve durar pelo menos seis semanas, e a definição do grau completo de redução de sintomas, de 8 a 10 semanas.

O grau de benefício recebido com o tratamento adequado parece aumentar com a intensidade da depressão.

O objetivo da fase de manutenção do tratamento é prevenir uma recidiva precoce, eliminar sintomas residuais e restaurar aos pacientes seu nível anterior de funcionamento psicossocial e profissional. O tratamento bem-sucedido dos pacientes com depressão por meio de antidepressivos inclui a orientação aos pacientes e às suas famílias sobre as opções de tratamento existentes, o tempo necessário para se obter uma resposta, os efeitos colaterais precoces no tratamento e como lidar com eles e o curso esperado para o tratamento.

Recomendações de Tratamento Específico

Os antidepressivos são o tratamento de primeira escolha para episódios depressivos maiores (episódio depressivo moderado a intenso). A escolha de um antidepressivo depende de vários fatores que devem ser considerados: experiência anterior com a medicação (resposta, tolerabilidade, efeitos adversos), afecções clínicas atuais e uso concomitante de medicamentos não-psiquiátricos, efeitos colaterais de curto e longo prazos do medicamento, características atípicas do episódio depressivo, subtipo clínico da depressão, experiência do médico no uso da medicação, antecedentes de adesão à medicação, antecedentes de parentes em primeiro grau que tenham respondido a uma medicação, preferências do paciente, custo e disponibilidade dos antidepressivos específicos. Não há evidências definitivas de que qualquer classe de antidepressivos seja mais eficaz ou tenha início de ação mais rápido que outra, embora possa haver pequenas diferenças para subtipos clínicos. Há indícios de que os antidepressivos tricíclicos (ATCs) (amitriptilina e clomipramina) e a venlafaxina sejam mais eficazes que os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) nos pacientes com depressão grave hospitalizados. Os pacientes depressivos com características atípicas se beneficiam particularmente dos inibidores irreversíveis da monoamina oxidase (IMAOs). Os antidepressivos diferem quanto ao perfil de efeitos colaterais, potencial de interação com outros medicamentos e segurança na superdosagem. Os antidepressivos de segunda e terceira gerações ("mais modernos") (como ISRSs, mirtazapina, nefazodona, reboxetina e venlafaxina) em geral são mais bem tolerados que os antidepressivos de primeira geração ("mais antigos") ATCs e tetracíclicos e têm menor probabilidade de interrupção de sua administração. Independentemente da escolha inicial do antidepressivo, cerca de 30% a 50% das depressões não responderão suficientemente ao tratamento de primeira escolha realizado de modo adequado. Recomenda-se, então, revisão do diagnóstico, adequação do tratamento inicial e dos fatores de estresse psicossocial subjacentes. Foram propostas várias estratégias de tratamento para depressões que não respondam ou respondam apenas parcialmente a uma primeira tentativa realizada adequadamente com um antidepressivo. Os principais tipos de estratégias empregados são: (1) mudança para um novo antidepressivo de uma classe farmacológica diferente; (2) mudança para um novo antidepressivo dentro da mesma classe farmacológica; (3) combinar dois antidepressivos de classes diferentes; (4) potencializar o antidepressivo com outros agentes (p.ex., lítio, hormônio da tireóide, pindolol, estrogênio, buspirona) para ampliar a eficácia do antidepressivo; e (5) combinar o antidepressivo a uma intervenção psicoterapêutica. Entre as estratégias, a potencialização com lítio é a mais proeminente e mais bem documentada. A eletroconvulsoterapia (ECT) deve ser considerada terapia de primeira escolha em situações especiais, quando é necessário o alívio rápido da depressão (p.ex., depressão psicótica grave, depressão grave com retardo psicomotor, "verdadeira" ou "absoluta" depressão resistente ao tratamento, recusa contínua de alimentos, alto potencial para suicídio) e em pacientes que tenham apresentado uma resposta positiva prévia à ECT.

1 Transtornos depressivos unipolares

1.1 Introdução

Os transtornos depressivos unipolares caracterizam-se por sintomas depressivos apenas, sem histórico de episódio maníaco, misto ou hipomaníaco. Esse critério os distingue do grupo de transtornos afetivos bipolares. Entre os transtornos depressivos unipolares, podem-se diferenciar três grupos principais (DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994) (os diagnósticos correspondentes do CID-10 são dados entre parênteses; World Health Organization, 1992):

• Transtorno depressivo maior (TDM) - episódio único ou recorrente (CID-10: episódio depressivo ou transtorno depressivo recorrente);

• Transtorno distímico (CID-10: distimia) e outros transtornos depressivos crônicos (TDM em remissão incompleta e TDM crônico);

• "Depressões subliminares" (transtorno depressivo não especificado de outra forma [NEOF], incluindo transtorno depressivo menor (DMin), transtorno depressivo breve recorrente [DBR] e depressão sintomática subsindrômica [DSS]) (DIC-10: episódio depressivo não especificado, transtorno afetivo não especificado e outros transtornos afetivos, transtorno depressivo breve recorrente).

O transtorno depressivo maior (TDM) é o mais estudado entre os transtornos depressivos unipolares. Desse modo, as recomendações incluídas nas diretrizes focarão tratamento agudo, de continuação (1ª Parte) e de manutenção (2ª Parte) do transtorno depressivo maior. As recomendações para o tratamento de outros transtornos depressivos crônicos e das depressões subliminares também serão dadas na 2ª Parte destas diretrizes (Bauer et al., no prelo).

1.2 Objetivo e público-alvo das diretrizes da WFSBP

Estas diretrizes da WFSBP fornecem uma atualização dos conhecimentos contemporâneos de transtornos depressivos unipolares e recomendações baseadas em evidências para seu tratamento. Foram desenvolvidas pelos autores e houve consenso com a Força-Tarefa da WFSBP sobre Transtornos Depressivos Unipolares, consistindo em 46 pesquisadores e médicos clínicos internacionais. O objetivo ao desenvolver tais diretrizes foi analisar sistematicamente todas as evidências existentes pertinentes ao tratamento de transtornos depressivos unipolares e produzir uma série de recomendações que tenham significado clínico e científico. Também houve intenção de reunir várias opiniões de especialistas respeitados cientificamente e representantes internacionais sobre o tratamento mais atualizado e apropriado para esses transtornos. Houve alguns aspectos em que não foi possível chegar a um consenso dentro da Força-Tarefa. Em tais casos, o Presidente e o Presidente Conjunto tiveram de tomar uma decisão final. As opiniões mais divergentes surgiram nas seguintes áreas: classificação dos antidepressivos, posicionamento e eficácia da erva-de-são-joão (p.ex., seria um antidepressivo?), uso e eficácia dos benzodiazepínicos como tratamento complementar para transtornos depressivos, uso dos neurolépticos para o tratamento dos transtornos depressivos não-psicóticos e posicionamento da psicoterapia nas diretrizes para o tratamento biológico dos transtornos depressivos.

As diretrizes têm como alvo o uso na prática clínica por todos os médicos que atendam e tratem pacientes com essas afecções. Devem ser consideradas como diretrizes somente porque a decisão final referente ao procedimento de tratamento em particular precisa ser tomada pelo médico assistente responsável, à luz do quadro clínico apresentado pelo paciente e das opções de diagnóstico e de tratamento existentes.

As diretrizes referem-se primariamente ao tratamento biológico (somático) (p.ex., antidepressivos, outros medicamentos psicofarmacológicos e hormonais, eletroconvulsoterapia, fototerapia) de adultos jovens, mas também, embora em menor grau, de crianças adolescentes e adultos idosos. Não abordam transtornos depressivos que se manifestam nos transtornos afetivos bipolares (que serão cobertos por diretrizes separadas da WFSBP). As intervenções com tratamento psicoterapêutico são cobertas apenas de modo sucinto, mas são fornecidas referências para mais leituras. Como a disponibilidade de medicamentos, tratamentos e procedimentos de diagnóstico varia consideravelmente entre os países, os autores incluíram várias opções de tratamento diferentes nas diretrizes.

1.3 Métodos de pesquisa na literatura e de extração de dados

Os dados usados para o desenvolvimento dessas diretrizes foram extraídos das seguintes fontes: Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) Depression Guidelines Panel (AHCPR, 1993); AHCPR Evidence Report on Treatment of Depression: Newer Pharmacotherapies (AHCPR, 1999); American Psychiatric Association (APA) Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, Revisão (American Psychiatric Association, 2000); British Association for Psychopharmacology Revised Guidelines for Treating Depressive Disorders (Anderson et al 2000); Canadian Psychiatric Association e Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT, Clinical Guidelines for the Treatment of Depressive Disorders (CANMAT, 2000); Canadian Consensus Guidelines for the Treatment of Seasonal Affective Disorder (Lam e Levitt, 1999); Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, DGPPN, Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Affektive Erkrankungen (DGPPN 2000); American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Practice Parameters for the Assessment and Treatment of Children and Adolescents with Depressive Disorders (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1998); The Cochrane Library; metanálises sobre a eficácia dos antidepressivos identificadas por uma busca no banco de dados de MEDLINE (até agosto de 2001); importantes artigos de revisão pertinentes, identificados por uma busca no banco de dados de MEDLINE e livros didáticos e a experiência clínica individual dos autores e membros da Força-Tarefa sobre Transtornos Depressivos Unipolares da WFSBP. Com respeito aos dados originais citados, foram considerados somente artigos de pesquisa publicados em jornais com revisão paritária em inglês antes de agosto de 2001.

1.4 Classificação das recomendações baseadas em evidências

As evidências encontradas em pesquisa na literatura e a extração dos dados foram resumidas e categorizadas para refletir sua suscetibilidade ao viés (Shekelle et al., 1999). Cada recomendação de tratamento foi avaliada quanto à força das evidências para sua eficácia, segurança e exeqüibilidade¹. No entanto, os custos diários do tratamento não foram considerados em razão da variabilidade dos custos da medicação no mundo todo. Utilizaram-se quatro categorias de evidências:

Nível A: Boas evidências baseadas em pesquisas apoiando a recomendação. Este nível é atingido se as evidências baseadas em pesquisa para eficácia forem dadas de pelo menos três estudos moderadamente grandes, positivos, randomizados controlados (duplo-cegos) (ERC). Ademais, pelo menos um destes três estudos precisa ter sido bem conduzido e controlado com placebo.

Nível B: Evidências razoáveis baseadas em pesquisas apoiando a recomendação. Isto inclui evidências de eficácia de pelo menos dois estudos moderadamente grandes randomizados e duplo-cegos (podem ser dois ou mais estudos de comparação ou um estudo de comparação e um estudo controlado com placebo) e um ou mais estudos prospectivos, moderadamente grandes (tamanho da amostra > 50 participantes), abertos e naturalistas.

Nível C: Evidências mínimas baseadas em pesquisas apoiando a recomendação. Este nível será atingido se um estudo randomizado duplo-cego com um tratamento de comparação e um estudo prospectivo aberto/série de casos (com tamanho de amostra > 10 participantes) tiverem mostrado eficáciam, ou pelo menos dois estudos prospectivos abertos/séries de casos (com um tamanho de amostra > 10 participantes) tiverem mostrado eficácia.

Nível D: Evidências baseadas em opiniões de especialistas (dos autores e membros da Força-Tarefa da WFSBP sobre Depressão Unipolar) apoiando pelo menos um estudo prospectivo aberto/série de casos (tamanho da amostra > 10 participantes).

Sem nível de evidências: Opinião de especialistas para procedimentos e princípios gerais de tratamento.

1.5 Epidemiologia e evolução do transtorno depressivo maior

O TDM é um transtorno do humor grave, associado a morbidade e mortalidade significativas e que afeta indivíduos de todas as idades e raças. O recente estudo Global Burden of Disease (GBD), feito pela Organização Mundial da Saúde (OMS), mostrou variações por país e região, mas os padrões e tendências referentes aos transtornos depressivos são notavelmente semelhantes no mundo todo (Murray e Lopez, 1997a,b). O TDM caracteriza-se por episódios depressivos maiores (EDMs) únicos ou recorrentes. A característica essencial de um episódio depressivo maior é um período de pelo menos duas semanas de humor depressivo com anormalidades das funções neurovegetativas (apetite, perda de peso, distúrbios do sono), da atividade psicomotora (p.ex., perda de energia e de interesses, agitação ou retardo), da cognição (sentimentos de inutilidade, de falta de esperança ou de culpa inadequada), bem como ansiedade e idéias suicidas (Tabela 1). O TDM tem prevalência mediana durante a vida de 16,1% (variação de 4,4 a 18) (Wittchen, 2000). Manifesta-se em cerca de 5% a 10% da população adulta durante um período um ano, tendo as mulheres risco mais alto que os homens (a proporção é de aproximadamente 2:1) (Regier et al., 1993; Kessler et al., 1994; Picinelli e Gomez-Homem, 1997). Uma revisão de estudos epidemiológicos realizados em vários países e continentes indicou que a mediana da prevalência para o transtorno depressivo maior em adultos com 18 a 65 anos de idade é de 3,1 (variação de 1,7% a 3,7%) (Wittchen, 2000).

É difícil avaliar a idade de início do TDM porque o primeiro episódio freqüentemente é leve e fica sem tratamento e, algumas vezes, é reconhecido muitos anos mais tarde em análise retrospectiva. O TDM pode começar em qualquer idade, até mesmo na infância e na adolescência (Capítulo 4.2), mas há dois picos - na terceira e na quinta décadas (Angst e Preisig, 1995; American Psychiatric Association, 2000). Estima-se que a idade média de início de um TDM fique em torno dos 30 anos (Wittchen, 2000).

Sexo feminino, um episódio prévio de depressão maior e antecedentes familiares positivos em parentes em primeiro grau são os fatores de risco mais consistentemente descritos para uma doença depressiva. Estudos com famílias e gêmeos indicaram que o TDM é um distúrbio genético complexo, sendo 1,5 a 3 vezes mais comum entre parentes biológicos em primeiro grau de pessoas com esse transtorno do que entre a população geral (Maier et al., 2000; Sullivan et al., 2000).

Um episódio depressivo não tratado dura cerca de seis meses ou mais (Angst e Preisig, 1995; Solomon et al., 1997; American Psychiatric Association, 2000). A farmacoterapia moderna ameniza o sofrimento durante episódios agudos da afecção, e ensaios clínicos controlados com placebo mostram resposta e remissão ocorrendo de modo mais rápido em grupos tratados ativamente. Estudo prospectivo de 27 anos com 186 pacientes depressivos unipolares que preenchiam os critérios de DSM-III para depressão maior verificou diminuição do episódio (ciclo) com aumento do número de episódios (Angst e Preisig, 1995). No entanto, um estudo prospectivo de 10 anos com 258 participantes tratados de transtorno depressivo maior unipolar mostrou que a duração dos episódios afetivos recorrentes continuou relativamente uniforme ao longo do tempo e que tinha, em média, aproximadamente 20 semanas (Solomon et al., 1997). O TDM é um transtorno recorrente, e 50% a 85% dos pacientes que têm um episódio eventualmente terão mais um episódio (Keller et al., 1986; Mueller et al., 1999). Também há evidências em número cada vez maior de que alguns que apresentam um episódio depressivo maior terão uma evolução de doença durante a vida toda com episódios depressivos maiores recorrentes ou outras formas de transtornos depressivos crônicos, como o TDM recorrente sem recuperação completa entre os episódios ou os que estão, no momento, num episódio depressivo maior crônico ou em "depressão dupla" (depressão maior e transtorno distímico juntamente) (encontram-se mais informações sobre transtornos depressivos crônicos na 2ª Parte destas diretrizes) (Bauer et al., no prelo) (Brunello et al., 1995; Angst, 1999a; Judd et al., 1998; Judd et al., 2000b). Entre 9% e 24% dos pacientes com diagnóstico inicial de um episódio depressivo maior passarão por uma mudança de diagnóstico ao longo do tempo, principalmente para transtorno bipolar (Angst e Preisig, 1995; Solomon et al., 1997).

Embora o prognóstico de um episódio depressivo seja bom e a maioria dos pacientes retorne à função normal quando um episódio termina, em 20% a 30% dos casos, em lugar da remissão completa, alguns sintomas depressivos persistem cronicamente (Keller et al., 1986; Angst, 1986; Scott, 1988; Paykel, 1994; Judd et al., 1998; veja também a 2ª Parte destas diretrizes [Bauer et al., no prelo]). O TDM se associa a morbidade e mortalidade consideráveis e, para muitos, um episódio inicial de depressão evolui para uma doença crônica recorrente e debilitante com comprometimentos significativos e difusos da função psicossocial (Klerman e Weissman, 1992; Mintz et al., 1992; Judd et al., 2000a; Hirschfeld et al., 2000). Estudos investigando os efeitos da depressão sobre a qualidade de vida relacionada à saúde demonstram decréscimos que são iguais aos dos pacientes com doenças clínicas crônicas ou que até os excedem, podendo ser citados como exemplos a cardiopatia isquêmica ou o diabetes melito (Wells et al., 1989b; AHCPR, 1999; Unützer et al., 2000a).

A conseqüência mais séria do TDM é o suicídio. Estima-se que cerca de 50% dos pacientes depressivos façam pelo menos uma tentativa de suicídio durante a vida. Já está bem estabelecido que os pacientes com transtornos afetivos têm risco de suicídio mais elevado do que a população geral (Angst, 1999b). No entanto, nenhum fator de risco ou classificação de subtipo diagnóstico demonstrou predizer confiavelmente o suicídio (Bostwick e Pankratz, 2000). Em uma metanálise recente, a prevalência de suicídio durante a vida baseou-se na intensidade do ambiente de tratamento. A análise mostrou que pacientes clinicamente depressivos que haviam sido hospitalizados por risco de suicídio têm, durante a vida, risco de suicídio de 8,6%. Os pacientes com transtornos afetivos hospitalizados sem especificação quanto ao potencial suicida têm uma taxa de suicídio durante a vida de 4%. A prevalência de suicídio durante a vida toda para populações mistas de pacientes internados ou não foi de 2,2%, e abaixo de 0,5% para a população sem doenças afetivas (Bostwick e Pankratz, 2000). A depressão também aumenta substancialmente o risco de morte por doença cardiovascular (Wulsin et al., 1999).

O recente Global Burden of Disease Study estimou que a depressão maior unipolar seja o quarto maior contribuinte para a carga global de doença (mortalidade e incapacidade prematuras). Com o acréscimo do suicídio, a carga da depressão maior unipolar aumentou quase 40% (Murray e Lopez, 1997a). Por volta do ano de 2020, projeta-se que o TDM seja o segundo maior contribuinte para a carga global de doença, atrás apenas de doença cardíaca (Murray e Lopez, 1997b).

Além do sofrimento pessoal dos indivíduos e de sua família, a depressão impõe custos significativos sobre a sociedade (Brunello et al., 1995). Como a depressão não costuma ser diagnosticada apropriadamente, sendo subtratada (Wells et al., 1989a; Üstün e Sartorius, 1995; Unützer et al., 2000b; Young et al., 2001) e como começa a afetar muitas pessoas numa idade relativamente baixa, causa custos por um período mais longo. É importante determinar o custo econômico da doença, que inclui os custos totais diretos com atendimento à saúde e os custos indiretos (estimou-se que os últimos sejam muito mais altos que os custos diretos). Os custos diretos incluem aqueles com tratamento da saúde mental e todos os outros gastos de atendimento à saúde. Os custos indiretos incluem fatores tão variados quanto a produtividade perdida associada à morbidade e à mortalidade da depressão (Booth et al., 1997). Estima-se que o custo anual dos totais de depressão sejam de aproximadamente US$43,7 bilhões nos Estados Unidos (Greenberg et al., 1993).

1.6 Indicações e objetivos do tratamento para transtorno depressivo maior

Indica-se tratamento antidepressivo específico a pacientes que satisfaçam os critérios diagnósticos para um episódio depressivo maior (DSM-IV) ou um episódio depressivo moderado a intenso (CID-10) (veja critérios e discrepâncias entre estes dois sistemas de classificação na Tabela 1). Os atuais critérios diagnósticos em ambos os sistemas de classificação representam um consenso clínico e histórico sobre os sintomas e sinais mais proeminentes e importantes da doença depressiva. Os indivíduos afetados apresentam ampla variação de sintomas e sinais clínicos (Fava e Kendler, 2000). Também se deve enfatizar que a síndrome clínica da depressão maior/episódio depressivo compreende um grupo heterogêneo de diferentes tipos de depressão, variando das afecções determinadas biologicamente (antigamente chamadas "endógenas") às mais dependentes de eventos (antigamente chamadas "reativas") (Tabela 2). No entanto, não se demonstrou que seja útil, em geral, estabelecer distinção entre esses diferentes tipos quando se fazem as recomendações de tratamento (Anderson et al., 2000).

Antes do início do tratamento, deve-se desenvolver um plano de tratamento abrangente com base no histórico de tratamentos anteriores, achados clínicos atuais (p.ex., presença de sintomas psicóticos, de agitação, de ansiedade ou de sintomas atípicos), intensidade da doença e do risco de suicídio. Sempre que possível, devem-se considerar as preferências e experiências de tratamento anteriores do paciente. Se houver indicação (p.ex., se houver concomitância de características psicóticas ou potencial suicida), deve-se cogitar a necessidade de tratamento com o paciente hospitalizado em um estabelecimento especializado.

Há objetivos agudos, intermediários e de longo prazo para o tratamento de transtorno depressivo maior. O objetivo final da fase aguda do tratamento é obter a remissão. Há um consenso de que os critérios para remissão devam envolver pelo menos duas coisas: o paciente deve estar assintomático (não satisfazer os critérios para diagnóstico do transtorno e ter mínimos sintomas residuais) e ter melhora das funções psicossocial e profissional. O objetivo intermediário é impedir a recidiva, eliminar qualquer sintoma residual e restaurar os pacientes ao seu nível anterior de funcionamento. O objetivo de longo prazo é impedir episódios futuros (profilaxia) (AHCPR, 1993; American Psychiatric Association, 2000; Bauer e Helmchen, 2000).

A evolução típica de um episódio depressivo maior, incluindo o risco de recorrência e a abordagem de tratamento estruturada correspondente, foi representada em um modelo desenvolvido por Kupfer et al. (Kupfer, 1993). Nesse modelo, as três fases de tratamento correspondem aos três estágios da doença: (1) terapia aguda, (2) terapia de continuação e (3) terapia de manutenção. A fase aguda da terapia cobre o período do início do tratamento à remissão, que é o objetivo terapêutico primário (geralmente atingido com uma pontuação < 7 na Escala para Depressão de Hamilton com 17 itens) (Frank et al., 1991; Kupfer, 1993). O termo "resposta ao tratamento" descreve um estado de melhora das condições do paciente com qualidade suficiente que dê ao médico que faz o tratamento a impressão de um grau de melhora global pelo menos moderado e redução > 50% da sintomatologia depressiva (Thase, 1990). Se o nível pré-mórbido de funcionamento for inteiramente restabelecido pela terapia aguda, considera-se que há remissão (veja definições dos termos relacionados à resposta ao tratamento no Capítulo 2.1.4) (Kupfer, 1993).

A fase de continuação vem após a fase aguda para preservar e estabilizar a remissão. É a fase em que o tratamento se prolonga por certo período a fim de prevenir um retorno da depressão. Se a síndrome depressiva retornar durante a terapia de continuação, terá ocorrido recidiva. Quando o paciente estiver assintomático por aproximadamente seis meses, terá ocorrido recuperação do episódio. A recuperação poderá ser confirmada pela ausência contínua de sintomas depressivos depois de suspensa a medicação. Recuperação aplica-se apenas a episódios individuais da doença e não implica que o paciente esteja livre de recorrências se a terapia profilática for descontinuada (Bauer e Helmchen, 2000). O tratamento de manutenção por longo prazo visa à prevenção de um novo episódio de depressão. As diretrizes para o tratamento de manutenção de transtorno depressivo maior unipolar será dada na 2ª Parte destas diretrizes (Bauer et al., no prelo).

2 Tratamento da fase aguda do transtorno depressivo maior

Estas diretrizes começam no ponto onde: (1) foi feito o diagnóstico de transtorno depressivo maior por um médico de acordo com um dos dois sistemas de classificação estabelecidos, a Classificação Internacional de Doenças (CID-10; World Health Organization, 1992) ou o Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994); (2) foram minuciosamente considerados outros transtornos psiquiátricos concomitantes (mania, transtornos esquizoafetivos, abuso/dependência de álcool ou substâncias psicoativas, transtornos ansiosos, transtornos alimentares, transtornos de personalidade) e distúrbios somáticos (p.ex., endócrinos, neurológicos, auto-imunes, distúrbios infecciosos, carcinomas) e (3) outros fatores (p.ex., medicamentos não-psiquiátricos ou fatores de estresse psicossocial) que poderiam contribuir para uma síndrome depressiva ou interferir no tratamento. Deve-se enfatizar que é tarefa do médico a avaliação inicial de depressão, incluindo um cuidadoso exame somático.

Os tratamentos mais comuns para transtorno depressivo maior serão analisados a seguir, com um enfoque sobre intervenções no tratamento somático. Existem vários medicamentos para serem usados isoladamente ou combinados. Independentemente da escolha da intervenção de tratamento específica, os componentes da conduta psiquiátrica e do "apoio psicoterapêutico" geral (Thase e Howland, 1994; American Psychiatric Association, 2000) devem ser iniciados e continuados durante o tratamento inteiro. Esses componentes incluem: determinar o plano de tratamento e o local do tratamento; estabelecer e manter uma aliança terapêutica; monitorar e reavaliar a adequação do diagnóstico; monitorar a resposta do paciente ao tratamento, os efeitos colaterais e as condições médicas gerais e aumentar a adesão ao tratamento, fornecendo orientação aos pacientes e familiares (American Psychiatric Association, 2000). Durante a fase aguda do tratamento, recomendam-se consultas uma ou duas vezes por semana. Durante a fase de continuação, a freqüência das consultas pode variar, mas recomenda-se a cada um a dois meses.

2.1 Antidepressivos

Uma das conquistas mais importantes no tratamento da depressão maior foi o desenvolvimento dos antidepressivos. Desde a introdução do primeiro antidepressivo tricíclico (ATC), a imipramina, em 1957, foram introduzidos no arsenal farmacoterapêutico muitos tipos diferentes de antidepressivos. Atualmente há pelo menos 35 antidepressivos diferentes disponíveis no mundo todo; entretanto, varia consideravelmente a disponibilidade nos mercados de países individuais (Tabela 3).

Os antidepressivos "mais modernos" foram desenvolvidos para atuar especificamente nos sistemas serotoninérgico e noradrenérgico, mas com menos efeitos colaterais, início de ação mais rápido e menos toxicidade que os ATCs (Leonard, 1995; Feighner, 1999; Montgomery, 1999; Möller, 2000). No entanto, as classes de antidepressivos atualmente à disposição diferem um pouco em sua eficácia antidepressiva. Não existem evidências definitivas de que qualquer classe de antidepressivos seja mais eficaz ou tenha início de ação mais rápido do que outra, embora possa haver diferenças para alguns tipos de depressão (veja adiante) (AHCPR, 1993; Potter e Schmidt, 1997; AHCPR, 1999; American Psychiatric Association, 2000; Anderson, 2001). Também não há diferença clara quanto à eficácia entre os antidepressivos individuais. Todos os antidepressivos atualmente à disposição produzem respostas ao tratamento de 50% a 75% em pacientes com depressão moderada a intensa.

Desse modo, a seleção de um antidepressivo em particular para um determinado paciente depende de vários fatores que devem ser considerados (adaptado de AHCPR, 1993): experiência anterior com a medicação (resposta positiva/negativa), afecções clínicas concomitantes que possam piorar com o uso de antidepressivos selecionados, uso concomitante de medicamentos não-psiquiátricos que possam levar a interações medicamentosas negativas, efeitos colaterais de curto e de longo prazos do medicamento (efeitos colaterais que afetam a qualidade de vida e são críticos para a satisfação e a adesão dos pacientes), características atípicas do episódio depressivo, tipo de depressão, experiência do médico no uso da medicação, antecedentes do paciente quanto à adesão à medicação, antecedentes da resposta dos parentes em primeiro grau à medicação, preferências do paciente e custo e disponibilidade dos antidepressivos específicos. Deve-se enfatizar que certos indivíduos podem mostrar resposta consistente a uma classe de antidepressivos, mesmo que isto não se reflita particularmente no subtipo clínico.

O tratamento bem-sucedido de pacientes depressivos com medicamentos específicos inclui a orientação dos pacientes e de suas famílias quanto às opções de tratamento existentes, tempo necessário para se obter a resposta, efeitos colaterais precoces, como lidar com estes e duração esperada para o tratamento. Para reduzir os efeitos colaterais precoces que podem interferir na adesão ao medicamento, é particularmente recomendável um início lento da administração da medicação (veja Tabela 3). As dificuldades e barreiras à adesão à medicação devem ser antecipadas e abordadas de maneira proativa em cada contato com o paciente. Os efeitos colaterais de curto e longo prazos são grandes contribuintes para a descontinuação do tratamento.

2.1.1 Classificação e eficácia

As classificações de antidepressivos usados na prática clínica se baseiam principalmente em fatores históricos, bem como em propriedades estruturais e farmacológicas, mas infelizmente nem sempre seguem uma abordagem sistemática. Tradicionalmente, os antidepressivos foram agrupados nas seguintes categorias principais: antidepressivos tricíclicos, antidepressivos tetracíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) (incluindo os IMAOs irreversíveis e os inibidores reversíveis da monoamina oxidase A [IRMA]) e "outros" antidepressivos (incluindo os inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina [IRSNs], antagonistas dos receptores 5-HT₂, inibidores da recaptação da noradrenalina [IRNs], inibidores da recaptação de dopamina-noradrenalina). Tais categorias são usadas nestas diretrizes; entretanto, em virtude dessa classificação não-sistemática, os antidepressivos são relacionados na Tabela 3 em ordem alfabética.

Está bem estabelecida a eficácia dos antidepressivos "mais antigos", incluindo tricíclicos, tetracíclicos e inibidores irreversíveis da MAO no tratamento de transtorno depressivo maior em numerosos estudos controlados com placebo (todas as classes Nível A) (Khan et al., 2000; Storosum et al., 2001). Estima-se, com base em ensaios clínicos duplo-cegos, que 50% a 75% dos pacientes com depressão maior moderada a intensa respondam aos antidepressivos tri e tetracíclicos, em comparação a 25% a 33% dos tratados com placebo (American Psychiatric Association, 2000). No entanto, a magnitude do efeito é um tanto modesta, em comparação ao placebo, nas formas mais leves de depressão maior, particularmente nos estudos de atendimento primário (Nível A) (Paykel et al., 1988; Anderson et al., 2000).

De maneira semelhante, numerosos ensaios clínicos controlados e duplo-cegos demonstraram eficácia superior dos ISRSs, em comparação ao placebo (Nível A) (Bech et al., 2000; Khan et al., 2000; Mace e Taylor, 2000). Um recente artigo abrangente da Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR, 1999) indicou que os antidepressivos "mais modernos" (definidos como aqueles lançados no mercado desde 1980, incluindo os ISRSs) são tratamentos eficazes para depressão maior e têm eficácia semelhante a dos antidepressivos "mais antigos" (lançados no mercado antes de 1980, incluindo os antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos e os inibidores irreversíveis da MAO). Numerosos ensaios clínicos provaram que os antidepressivos "mais modernos" são mais eficazes que placebo, apresentando taxas de resposta de 50% para o tratamento ativo, em comparação a 32% para placebo (Nível A) (AHCPR, 1999).

Embora sua eficácia seja comparável à dos antidepressivos tricíclicos, os IMAOs "mais antigos" (irreversíveis) (incluindo a tranilcipromina e a fenelzina) geralmente não são considerados tratamentos de primeira escolha em razão do risco de uma crise hipertensiva potencialmente fatal ou síndrome da serotonina (veja adiante) em pacientes que ingerem alimentos contendo tiramina (p.ex., queijo envelhecido, carnes envelhecidas ou curadas, molho de soja e condimentos com soja, peixe salgado e vinho tinto) ou usam certos medicamentos (American Psychiatric Association, 2000).

2.1.2 Eficácia e tolerabilidade comparativas

Os numerosos tricíclicos têm eficácia igual, mas diferem quanto ao perfil de efeitos colaterais, com uma vantagem para a segunda geração em relação à primeira (Nível A) (Tabela 4) (Hotopf et al., 1997). Em relação aos ISRSs, o grupo de antidepressivos atualmente mais prescrito no mundo todo, recente metanálise de 20 estudos comparativos sobre tratamento agudo com os cinco ISRSs atualmente disponíveis (Tabelas 3 e 4) não mostrou diferença significativa entre os compostos individuais (Nível A) (Edwards e Anderson, 1999). Embora faltem diferenças robustas em tolerabilidade, efeitos colaterais e risco teórico de interações medicamentosas, existem diferenças sutis que podem ser importantes para selecionar o ISRS apropriado para determinado paciente (Edwards e Anderson, 1999; Peretti et al., 2000; Stahl, 2000). Para pacientes não internados, metanálises revelaram eficácia global comparável dos IMAOs irreversíveis "mais antigos" (fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina) (Nível A) (Thase et al., 1995; American Psychiatric Association, 2000). Em uma metanálise, o "mais recente" inibidor seletivo reversível da MAO-A, a moclobemida, demonstrou ser discretamente menos eficaz, porém mais bem tolerado, que os IMAOs "mais antigos" (Nível B) (Lotufo-Neto et al., 1999). A moclobemida demonstrou eficácia igual, em comparação à imipramina, num ensaio clínico controlado com placebo (Versiani et al., 1989).

Em geral, não há diferenças clinicamente significativas de eficácia e efetividade entre os antidepressivos tricíclicos e os ISRSs (Nível A) (Möller et al., 1994; Anderson, 2000; American Psychiatric Association, 2000; Bech et al., 2000; Geddes et al., 2001). Há evidências, a partir de uma metanálise, incluindo 102 EACs, de que os ATCs possam ser mais eficazes que os ISRSs em pacientes hospitalizados (que freqüentemente apresentam características melancólicas) e em pacientes com doença grave (Nível A) (Anderson, 2000; American Psychiatric Association, 2000). No entanto, em outra metanálise de menos EACs, usando metodologia diferente, verificou-se que a vantagem dos ATCs em relação aos ISRSs não chegou à significância estatística (Geddes et al., 2001). Outra metanálise recente de 186 EACs revelou que a amitriptilina é menos tolerada que os tricíclicos/tetracíclicos e ISRSs, embora um número um pouco maior de pacientes tratados com amitriptilina tivesse recuperação do que os tratados com um antidepressivo alternativo (Barbui e Hotopf, 2001). Ao contrário, os ISRSs são, em geral, mais bem tolerados que os ATCs e mostram taxas mais baixas de descontinuação do tratamento de modo geral (Nível A) (Simon et al., 1996; AHCPR, 1999; Anderson, 2000; Bech et al., 2000; Peretti et al., 2000). Os ISRSs são mais seguros e têm perfis de tolerabilidade mais altos em comparação aos antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos, produzindo menos efeitos colaterais anticolinérgicos e menos toxicidade cardiovascular (Nível A) (Mace e Taylor, 2000; Peretti et al., 2000). Desse modo, os ISRSs e outros "antidepressivos mais modernos" são os medicamentos de primeira escolha para depressão leve a moderada, particularmente no paciente não internado e em ambiente de atendimento primário, bem como nos pacientes com doenças cardiovasculares (Kasper, 1997; Shores et al., 1998).

Em relação à eficácia comparativa entre os antidepressivos "mais modernos", recentes metanálises sugeriram eficácia superior da venlafaxina em comparação aos ISRSs (Einarson et al., 1999; Thase et al., 2001; Anderson, 2001).

Os efeitos colaterais variam entre as classes e, em certo grau, entre agentes individuais (Tabela 4). Afecções clínicas não-psiquiátricas concomitantes favorecem alguns agentes em relação a outros em razão de seu perfil de efeitos colaterais. Por exemplo, para pacientes com coronariopatia, indicam-se medicamentos que não reduzam a pressão arterial e não estejam associados a alterações da condução cardíaca (p.ex., bupropiona, ISRSs, mianserina). Entre os tricíclicos, as aminas secundárias (p.ex., desipramina, nortriptilina) têm menos efeitos colaterais em comparação às aminas terciárias (p.ex., amitriptilina, imipramina). Se os tricíclicos forem selecionados para o idoso, as aminas secundárias serão preferidas por sua taxa mais baixa de efeitos colaterais anticolinérgicos. Os efeitos colaterais mais freqüentes dos ATCs e tetracíclicos são: anticolinérgicos/antimuscarínicos (boca seca, constipação, visão embaçada, retenção urinária e taquicardia), cardiovasculares (bloqueio alfa-adrenérgico, hipotensão ortostática, bradiarritmias, taquicardia), anti-histaminérgicos (sedação), ganho de peso e neurológicos (mioclonias leves, crises convulsivas nas superdosagens, delírio em pacientes idosos) (Tabela 4). Portanto, os ATCs e tetracíclicos não devem ser usados por pacientes com distúrbios cardiovasculares moderados a intensos (Shores et al., 1998), glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia da próstata, quando houver comprometimento cognitivo, crises convulsivas e delirium.

Os efeitos colaterais mais freqüentes dos ISRSs são: gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarréia), ativação/inquietação (exacerbação da inquietação, agitação, distúrbios do sono), disfunção sexual (perda da função erétil ou ejaculatória nos homens, perda da libido e anorgasmia em ambos os gêneros) e neurológicos (exacerbação de enxaqueca, cefaléias e cefaléias de tensão) (Tabela 4). Os ISRSs devem ser usados com certa cautela quando esses sintomas preexistirem e puderem ser exacerbados com o tratamento. É contra-indicado o uso de ISRSs combinados ou pouco antes/depois de tratamento com IMAO em razão do risco de síndrome serotoninérgica. Essa síndrome costuma ser resultado da interação entre inibidores irreversíveis da MAO e ISRSs, mas também pode ocorrer com outros serotoninérgicos (p.ex., clomipramina, L-triptofano, fenfluramina, buspirona, venlafaxina, milnacipram, nefazodona e trazodona). O quadro clínico mais freqüente da síndrome serotoninérgica é de alterações do estado mental, inquietação, mioclonias, hiper-reflexia, tremores, dor abdominal, diarréia (Sternbach, 1995). Os antidepressivos com menor risco de disfunção sexual são (em ordem alfabética): amineptina, bupropiona, mirtazapina, moclobemida e nefazodona (Ferguson, 2001; Montejo et al., 2001; veja as diretrizes sobre conduta nos efeitos colaterais sexuais dos antidepressivos, Zajecka, 2001). A Tabela 4 traz mais informações sobre os efeitos colaterais mais freqüentes dos outros antidepressivos mais modernos.

Uma análise de 206 ensaios clínicos randomizados e controlados avaliando a tolerabilidade dos antidepressivos "mais modernos" versus "mais antigos" para depressão (principalmente depressão maior) indicou as seguintes diferenças entre os medicamentos "mais recentes" e os ATCs (AHCPR, 1999): em comparação aos ISRSs, os ATCs resultaram em taxas significativamente mais altas de boca seca (diferença de taxas [DT] de 30%), constipação (DT de 12%), tonturas (DT de 11%), embaçamento visual (DT de 4%) e tremores (DT de 4%). Em comparação aos ATCs, os ISRSs resultaram em taxas significativamente mais altas de diarréia (DT de 10%), náuseas (DT de 10%), insônia (DT de 7%) e cefaléia (DT de 3%). Menos pacientes tomando ISRSs ou inibidores reversíveis da MAO descontinuaram o tratamento em razão de efeitos adversos, em comparação aos ATCs (AHCPR, 1993).

2.1.3 Quadro clínico específico que influencia o plano de tratamento

O grau de benefício com o tratamento adequado parece aumentar com a intensidade da depressão. Para episódios depressivos leves, o benefício do tratamento com antidepressivos é incerto; orientação, apoio e resolução dos problemas são as alternativas de tratamento (Anderson et al., 2000). Indivíduos com um episódio depressivo maior freqüentemente apresentam características e sintomas além dos exigidos para satisfazer o DSM-IV (ou CID-10) (Tabela 1). Há uma certa indicação de que diferentes subtipos de depressão maior respondam diferencialmente às várias classes de antidepressivos.

TDM com características melancólicas (as características típicas incluem perda do prazer em todas as atividadesou na maioria delas e/ou falta de reatividade do humor a estímulos geralmente agradáveis, despertar matinal muito antes da hora, piora matinal, perda de peso significativa, retardo psicomotor/agitação e uma qualidade distinta de humor depressivo diferente do luto): A maioria dos pacientes que preenchem os critérios do DSM-IV para subtipo melancólico apresenta quadros graves, mas nem todos os pacientes com "depressão grave" necessariamente têm características melancólicas. Os pacientes hospitalizados freqüentemente apresentam características melancólicas. De acordo com metanálises, a paroxetina (Tignol et al., 1992), a venlafaxina (Entsuah et al., 1995) e a moclobemida (Angst e Stabl, 1992) são mais eficazes do que placebo em pacientes depressivos melancólicos e tão eficazes quanto os ATCs (Nível A). Nos estudos dinamarqueses DUAG, as taxas de remissão dos pacientes depressivos hospitalizados, a maioria dos quais com características melancólicas, foram significativamente mais altas naqueles tratados com clomipramina, em relação à paroxetina, ao citalopram e à moclobemida (Danish University Antidepressant Group 1986, 1993, 1999). Também há algumas evidências de que a amitriptilina e a clomipramina, bem como a venlafaxina, possam ser mais eficazes que os ISRSs no tratamento de pacientes com depressão melancólica grave (Perry, 1996; Anderson, 2001).

TDM com características atípicas (as características são responsividade do humor em relação a eventos, hipersonia, ganho de peso, cansaço intenso, sensação de peso nos membros inferiores, sensibilidade à rejeição como traço de personalidade): Há algumas evidências de que os pacientes depressivos com características atípicas se beneficiem particularmente dos IMAOs irreversíveis (Nível B) (Quitkin et al., 1991; Nierenberg et al., 1998a). Em metanálise, fenelzina e tranilcipromina pareceram ser mais eficazes que a imipramina em pacientes não internados com características atípicas (Thase et al., 1995).

Depressão suicida: O suicídio é um risco relevante nos pacientes com depressão maior. Tal risco deve ser avaliado no ínício e regularmente ao longo do tratamento (a freqüência de tais avaliações depende da intensidade do potencial suicida, da presença de fatores de risco para suicídio e do local de tratamento). Os seguintes fatores se associam a um alto risco de suicídio: doença afetiva, pequeno controle de impulsos, sexo (homens entre 20 e 30 anos e acima dos 50 anos; mulheres entre 40 e 60 anos), antecedentes de tentativa de suicídio anterior, antecedentes familiares de comportamento suicida, antecedentes familiares positivos de transtorno afetivo de início precoce, abuso de substâncias psicoativas (particularmente álcool), estado civil (solteiro, divorciado ou viúvo), mudança súbita do status socioeconômico (perda de emprego, problemas financeiros, aposentadoria não desejada) e falta de apoio (Blumenthal, 1990; Appleby, 1992; Nordstrom et al., 1995a,b; Angst, 1999b; Bostwick e Pankratz, 2000). Se o paciente tiver pensamentos ou intenções suicidas, será necessária a vigilância de perto, podendo-se considerar a internação numa ala psiquiátrica. Pode ser necessária a internação sem o consentimento do paciente. Os cuidados imediatos e intensivos devem ser iniciado, incluindo farmacoterapia agressiva e psicoterapia que aborde fatores psicossociais. Não existe uma medicação "anti-suicida" específica e com ação aguda, mas se recomenda não usar um antidepressivo que aumente a agitação (Tabela 4). Muitos médicos acrescentaram, com êxito, um neuroléptico ou benzodiazepina (Furukawa et al., 2001) ao esquema de tratamento. Para pacientes considerados com probabilidade de superdosagem, recomenda-se prescrição de suprimento de antidepressivos potencialmente letais (p.ex., ATCs ou IMAO irreversíveis) apenas para uma semana a cada vez e que o antidepressivo escolhido seja o mais seguro em casos de superdosagem (Tabela 4; AHCPR, 1993). Em casos de potencial suicida grande, pode-se considerar a ECT precocemente (Capítulo 2.3). Também há algumas indicações de que o lítio tenha atividade "anti-suicida" quando administrado de forma profilática (v. 2ª Parte destas diretrizes [Bauer et al., no prelo]).

Há informações sobre recomendações do tratamento para TDM com características psicóticas (depressão delirante) no Capítulo 2.6.1 (Antipsicóticos); para TDM com padrão sazonal no Capítulo 2.5 (Fototerapia); e para TDM com características ansiosas (Depressão "Ansiosa") no Capítulo 4.1.1 (Transtornos ansiosos).

2.1.4 Avaliação da eficácia do tratamento inicial

Para avaliar a eficácia do tratamento inicial, é necessário administrar um antidepressivo por período definido e depois realizar uma avaliação da resposta do paciente (isto pode incluir o uso de escalas de autoclassificação pelo paciente e/ou escalas de classificações de observadores, como a escala Clinical Global Impression [CGI; Guy, 1976], a Hamilton Rating Scale for Depression [HRSD; Hamilton, 1960], a Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS; Montgomery e Åsberg, 1979] ou a Bech-Rafaelsen Melancholia Scale [BRMS; Bech e Rafaelsen, 1986]) (Rush e Kupfer, 2001). Para esclarecer os termos relevantes de resposta ao tratamento, sugerem-se os seguintes critérios:

• Falta de resposta: diminuição

  < 25% da intensidade dos sintomas basais

• Resposta parcial: diminuição de 26% a 49% da intensidade dos sintomas basais

• Resposta: diminuição

  > 50% da intensidade dos sintomas basais

• Resposta com sintomas residuais: resposta com remissão parcial

• Remissão: ausência de sintomas, definida por pontuação absoluta na escala (algumas vezes chamada resposta cheia ou remissão completa).

Evidências cada vez mais numerosas indicam que os ensaios clínicos de medicação de fase aguda devam durar pelo menos 6 semanas, e a definição da extensão completa da redução dos sintomas, de 8 a 10 semanas (Rush e Kupfer, 2001). Deve-se enfatizar que os responsivos nem sempre têm remissão (apenas aproximadamente dois terços das depressões responsivas não-resistentes têm remissão em ensaios clínicos de oito semanas). Koran et al. (2001) mostraram que 40% dos responsivos finalmente têm remissão durante a fase de continuação do tratamento. Se o tratamento inicial precisar ser descontinuado por efeitos colaterais intoleráveis, será justificado mudar para um tratamento diferente (veja adiante opções adicionais de tratamento).

2.1.5 Quando declarar falha do tratamento inicial

O médico precisa decidir quando descontinuar a medicação em uso. Mudar a estratégia de tratamento cedo demais pode levar a falsas conclusões, como a de que a medicação não esteja tendo efeito, e desestimular o paciente. Ao contrário, persistir ao longo de um período longo demais sem nenhuma resposta pode levar ao prolongamento desnecessário do sofrimento do paciente e da duração do episódio. Desse modo, parece crucial escolher o momento certo para pensar numa mudança do plano de tratamento.

Se o paciente não demonstrar melhora depois de quatro semanas de tratamento com um antidepressivo em dose apropriada (Tabela 3), torna-se menos provável que ele/ela responda a esta medicação em particular mais tarde. Se o paciente demonstrar resposta parcial depois de quatro a seis semanas, torna-se mais provável que responda depois de 8 a 12 semanas de terapia. Dados de um ensaio controlado com fluoxetina sugeriram que, se o paciente não tiver tido uma redução de pelo menos 20% a 25% da intensidade dos sintomas após quatro semanas, então a probabilidade de uma resposta após 8 semanas será de cerca de 20% (Nierenberg et al., 1995). Há algumas evidências de que os adultos idosos possam levar mais tempo para demonstrar resposta aos antidepressivos (até 12 semanas). Isso pode ser particularmente verdadeiro com a fluoxetina em razão de sua meia-vida muito longa, atingindo um steady-state somente depois de quatro a seis semanas. Em casos com resposta parcial nos quais sejam proeminentes as características de transtornos de personalidade e de estressores psicossociais, recomenda-se um prolongamento da tentativa de tratamento por 2 a 4 semanas (Frank e Kupfer, 1990).

2.1.6 Reavaliação do diagnóstico e otimização dos antidepressivos

Antes de se considerar a mudança da estratégia de tratamento, um primeiro passo deve ser a reavaliação do diagnóstico e a avaliação da adesão ao esquema de tratamento em uso. Deve-se analisar a adesão do paciente à medicação e, no caso de falta de adesão, suas razões devem se tornar um foco da intervenção terapêutica. Fatores farmacocinéticos que afetam os níveis plasmáticos dos antidepressivos também podem ser levados em consideração. Se for possível obtê-los, os níveis plasmáticos dos antidepressivos tricíclicos podem ser úteis para avaliação da adequação de uma tentativa de uso desses medicamentos (veja adiante e Tabela 3). É aconselhável fazer uma análise dos achados dos exames físicos e dos resultados laboratoriais para evitar deixar passar despercebidos afecções clínicas gerais coexistentes, medicamentos não-psiquiátricos ou abuso oculto de substância psicoativa que possam estar por trás ou associados ao episódio depressivo. Também devem-se considerar os estressores psicossociais persistentes como razão para falta de resposta ao tratamento. Também se recomenda a reavaliação da adequação da dose da medicação. Pode-se obter uma otimização do tratamento pelo aumento da dose do antidepressivo, particularmente em pacientes que tenham recebido apenas uma dose moderada (Figura 1).

2.1.7 Monitoração dos fármacos terapêuticos

A monitoração dos fármacos terapêuticos (MFT) consiste em dosar a concentração plasmática de um medicamento para averiguar se as concentrações estão acima, abaixo ou dentro de uma faixa terapêutica ótima. Outras indicações para MFT são determinar a absorção e a adesão à medicação e se um paciente é metabolizador "rápido" ou "lento" (veja adiante). A MFT é instrumento importante para avaliar a resposta clínica (pelo menos em alguns ATCs; a Tabela 3 traz as faixas; Perry et al., 1994), determinando efeitos tóxicos e monitoração de interações medicamentosas indesejáveis. Especificamente, a MFT pode identificar o subgrupo de pacientes que tenham risco de desenvolver níveis plasmáticos excessivos de ATCs que possam resultar em toxicidade para o sistema nervoso central e para o sistema cardiovascular (Preskorn e Fast, 1991; Perry et al., 1994; Brøsen, 1996).

Diferentemente de alguns ATCs, não há relação clara entre a eficácia clínica e a concentração plasmática dos ISRSs nem qualquer limiar que defina concentrações tóxicas. Portanto, não se recomenda a monitoração de rotina dos níveis plasmáticos de ISRSs; entretanto, eles podem influenciar as estratégias de posologia clínica e, desse modo, reduzir os custos do medicamento em pacientes depressivos idosos (Lundmark et al., 2000). Além disso, deve-se considerar que a depressão é fator de risco significativo de falta de adesão ao tratamento clínico (DiMatteo et al., 2000). A MFT pode, portanto, ser útil em situações em que se suspeite de pouca adesão e quando houver falha terapêutica ou eventos tóxicos em dosagens clinicamente usadas (Rasmussen e Brøsen, 2000).

2.1.8 Farmacocinética e farmacogenética dos antidepressivos

As concentrações plasmáticas e a resposta aos antidepressivos variam consideravelmente entre os pacientes tratados com dosagens semelhantes. A maioria dos antidepressivos e antipsicóticos é metabolizada pelo sistema polimórfico do citocromo P450 (CYP450), um grupo grande de isoenzimas relacionadas localizadas primariamente no fígado. Das mais de 50 isoenzimas humanas identificadas até o momento, citocromo P4501A2 (CYP1A2), CYP2C, CYP2D6 e CYP3A4 são as mais importantes responsáveis por catalisar a biotransformação dos psicotrópicos. A isoenzima CYP2D6 é a enzima primária que catalisa mais de 30 fármacos clinicamente usados, incluindo todos os antidepressivos tricíclicos, vários neurolépticos, opiáceos, bloqueadores beta-adrenérgicos, antiarrítmicos e a maioria dos ISRSs (Brøsen, 1998).

Metabolizadores "lentos" ("pobres") são indivíduos que não possuem atividade da isoenzima CYP450 ou nos quais ela é limitada em decorrência de polimorfismo genético (existe polimorfismo genético se um gene do CYP450 com alelo variante estiver presente em pelo menos 1% da população). Os metabolizadores "rápidos" (ou "extensivos") são aqueles que têm uma ou mais isoenzimas de CYP450 que se biotransformam em taxa acelerada em decorrência de polimorfismo genético. Cerca de 7% dos caucasianos são metabolizadores "lentos", e tais pacientes podem desenvolver reações adversas aos medicamentos quando tratados com doses recomendadas, por exemplo, de ATCs. Ao contrário, os metabolizadores "ultra-rápidos", com múltiplos genes CYP2D6, podem exigir doses mais altas de tais medicamentos para a terapia ótima (Bertilsson et al., 1997). No entanto, somente 10% a 30% dos fenótipos metabolizadores ultra-rápidos podem ser diagnosticados por alelos duplicados (Løvlie et al., 2001). São necessárias mais pesquisas para caracterizar a maioria dos metabolizadores ultra-rápidos. O nível médio de atividade de CYP2D6 é mais baixo nas populações asiáticas do que nas caucasianas em razão de mutação comum que causa diminuição da atividade da enzima (CYP2D6*10). Em alguns pacientes nos quais há sugestão de falta de adesão (em decorrência de baixos níveis plasmáticos do medicamento, apesar de altas doses), pode ser informativa uma combinação de MFT e genotipagem. Existem agora, em alguns países, análises genéticas (genotipagem) adequadas para laboratórios de rotina para análise de enzimas metabolizadoras importantes (p.ex., CYP2D6, CYP2C19). Tais análises podem auxiliar na identificação dos indivíduos que são metabolizadores lentos ou rápidos de certos antidepressivos (Bertilsson et al., 1997; Tanaka e Hisawa, 1999; Steimer et al., 2001).

Podem ocorrer interações medicamentosas farmacocinéticas quando interagem os fármacos metabolizados pela mesma isoenzima CYP450. O primeiro tipo de interação ocorre quando uma isoenzima CYP450 é estimulada por certos agentes que afetam o metabolismo de medicamentos metabolizados pela mesma enzima (indução). Essa interação resulta em diminuição dos níveis plasmáticos e, em geral, de redução do efeito clínico. O segundo tipo de interação ocorre quando dois agentes metabolizados pela mesma enzima competem pelo processo de eliminação (inibição). Esta interação resulta em aumento dos níveis plasmáticos e, potencialmente, em efeitos tóxicos (para informações sobre interações medicamentosas entre os antidepressivos freqüentemente prescritos e outros medicamentos, veja Michalets, 1998; Kent, 2000; Kennedy et al., 2001). Além da indução e da inibição, o metabolismo dos fármacos no fígado é afetado por polimorfismos genéticos, idade, nutrição, doença hepática e substâncias químicas endógenas (Michalets, 1998). O mais importante é que pode ser fundamental a detecção de interações medicamentosas para tratar pacientes com doenças comórbidas que tomem medicamentos não-psicotrópicos (Kent, 2000).

Os ISRSs variam amplamente em sua interação qualitativa e quantitativa com isoenzimas CYP450. CYP2D6 é inibida pelos ISRSs (a fim de diminuir a potência: paroxetina, norfluoxetina e fluoxetina) (Hiemke e Härtter, 2000). A atividade inibitória de CYP2D6 da sertralina, do citalopram e da fluvoxamina é de relevância clínica desprezível (Baumann, 1996). Em razão de suas potentes propriedades de inibição de CYP2D6, o uso concomitante de fluoxetina ou paroxetina pode levar a um aumento dos antidepressivos tricíclicos no plasma, como se mostra para a amitriptilina e a trimipramina (Baumann, 1996; Kent, 2000). A fluvoxamina é um forte inibidor de CYP1A2 e de CYP2C19, ambos os quais contribuem para o metabolismo da maioria das aminas terciárias (Chiba e Kobayashi, 2000). A norfluoxetina, principal metabólito da fluoxetina, e a nefazodona são inibidores de CYP3A4, outra enzima envolvida nas reações de fase I de múltiplos psicotrópicos. Se os ISRSs inibidores das isoenzimas CYP forem combinados com ATCs, a dose do ATC deve ser mais baixa do que o habitual, e as concentrações plasmáticas do ATC devem ser monitoradas durante o curso do tratamento. Embora os antidepressivos "mais recentes" (venlafaxina, mirtazapina ou reboxetina) também sejam metabolizados por meio dos sistemas do CYP450, associam-se a poucas interações medicamentosas, em comparação aos ISRSs (Kent, 2000).

2.1.9 Opções de tratamento para o paciente com resposta parcial e o não-responsivo

Independentemente da escolha inicial de antidepressivo, cerca de 30% a 50% das depressões não responderão suficientemente ao tratamento (Thase e Rush, 1995). Foram propostas várias estratégias de tratamento para as depressões que não respondam ou respondam apenas parcialmente a uma primeira tentativa adequadamente realizada com um antidepressivo (Amsterdam, 1991; Nolen et al., 1994). Os principais tipos de estratégias empregadas são: (1) mudar para um novo antidepressivo de uma classe farmacológica diferente (p.ex., de um ISRS para um ATC); (2) mudar para um novo antidepressivo dentro da mesma classe farmacológica (p.ex., de um ISRS para outro); (3) combinar dois antidepressivos de diferentes classes (p.ex., um ATC mais um ISRS); (4) potencializar o antidepressivo com outros agentes (p.ex., lítio ou hormônio da tireóide) para aumentar a eficácia do antidepressivo; e (5) combinar o antidepressivo a uma intervenção psicoterapêutica (Capítulo 2.4.1). Essas estratégias foram estudadas com vários agentes e combinações, porém a maioria destes não foi submetida à investigação científica rigorosa ou incluiu pequenos grupos de estudo. Além disso, a maior parte dos tratamentos combinados usados é derivada de pontos de vista teóricos e não é sustentada por dados de estudos controlados e duplo-cegos. Desse modo, são limitados os dados empíricos referentes à escolha da estratégia apropriada. Isto é especialmente verdade em relação a mudanças para um antidepressivo com mecanismo de ação neuroquímico diferente e para combinar múltiplos antidepressivos, duas estratégias alternativas muitas vezes aplicadas para tratamento de segunda escolha na prática clínica.

Atualmente, não há consenso claro sobre qual estratégia deva ser favorecida para o paciente não-responsivo, já que, até agora, não foi conduzido nenhum ensaio clínico que tenha desenho randomizado e duplo-cego para responder a esta pergunta (Crismon et al., 1999). Alguns autores argumentam a favor de estratégias de potencialização porque, ao contrário de outras estratégias, algumas das estratégias de potencialização, como o uso do lítio, têm sido repetidamente investigadas em ensaios controlados com placebo. Serão analisados, a seguir, o nível de evidências, as vantagens e as desvantagens das diferentes estratégias de tratamento para o paciente parcialmente responsivo ou não-responsivo.

2.1.9.1 ESTRATÉGIA 1:

MUDAR PARA UM NOVO ANTIDEPRESSIVO DE CLASSE DIFERENTE

Com a introdução de um número cada vez maior de diferentes classes de antidepressivos, mudar para um antidepressivo diferente se tornou estratégia comum nas falhas de tratamento com o antidepressivo inicial (Crismon et al., 1999). Para depressões que não mostrem resposta, pode ser benéfico mudar para um antidepressivo de outra classe com mecanismo de ação diferente. Quando ISRSs e ATCs estão envolvidos, cerca de 50% dos pacientes que não respondem a uma classe responderão à outra (Nível B) (Thase e Rush, 1995). Também há evidências de que as depressões que deixam de responder a um ATC possam se beneficiar substancialmente de um inibidor irreversível da MAO (Nível B) (AHCPR, 1993).

A vantagem dessa estratégia é que minimiza a polifarmácia, o que ajuda a prevenir toxicidade e interações medicamentosas negativas e pode aumentar a adesão do paciente. Mudar também pode levar a menos efeitos colaterais ou a efeitos mais toleráveis. Uma das desvantagens é a perda de eficácia parcial ao mudar do antidepressivo inicial e o período relativamente longo até que o segundo agente possa desenvolver sua atividade antidepressiva (demora até o início da ação, em comparação à potencialização ou à combinação). Recomenda-se que o primeiro antidepressivo seja diminuído gradual e lentamente, em lugar de ser descontinuado abruptamente, pois isso pode causar sintomas de abstinência, particularmente se a medicação tiver sido administrada por longo período. Mudar de um inibidor da MAO ou para um deles é algo que se realiza com cautela e um período de wash-out de duas semanas entre os dois medicamentos.

2.1.9.2 ESTRATÉGIA 2:

MUDAR PARA UM NOVO ANTIDEPRESSIVO DA MESMA CLASSE

Antidepressivos da mesma classe não têm necessariamente o mesmo perfil farmacológico ou a mesma configuração química. Desse modo, os antidepressivos da mesma classe podem, de fato, ter diferentes resultados e efeitos colaterais no mesmo paciente. Isso foi exposto especialmente numa série de estudos abertos, mostrando que os pacientes não responsivos a um ISRS têm uma chance de 40% a 70% de responder a um segundo ISRS (Nível C) (Thase e Rush, 1997). Mudar de um ATC para outro é algo que não está bem estudado, e os resultados não têm sido promissores (as taxas de resposta ficam entre 9% e 27%) (Nelson, 1998).

2.1.9.3 ESTRATÉGIA 3:

COMBINAR DOIS ANTIDEPRESSIVOS DE CLASSES DIFERENTES

Acrescentar um segundo antidepressivo ao tratamento já em andamento com um antidepressivo pode produzir uma resposta diferente do que qualquer dos dois medicamentos isoladamente. As combinações racionais de antidepressivos se aproveitam de mecanismos de ação complementares para conferir benefícios sinérgicos. As razões em apoio de tal tratamento combinado incluem evitar o abandono da resposta parcial com monoterapia e o medo de piora dos sintomas da depressão quando se descontinua um medicamento com um efeito parcial. As desvantagens dessa estratégia incluem aumento do risco de interações medicamentosas, potencialização dos efeitos colaterais e custos dos medicamentos.

Embora costume ser aplicada na prática clínica, há poucos dados controlados apoiando a utilidade e a eficácia dessa estratégia (Nível C, aplica-se a todas as combinações). O acréscimo de um ATC a um ISRS ou vice-versa e também muitas outras combinações diferentes de antidepressivos foram tentados, sendo o êxito variável (Nelson, 1998). Entre as combinações de antidepressivos não-ATC, a potencialização da fluoxetina com a mianserina foi eficaz e segura em dois estudos controlados (Dam et al., 1998; Ferreri et al., 2001). A combinação de vários ISRSs com mirtazapina mostrou resultados promissores em estudos abertos (Carpenter et al., 1999). Acrescentar um ISRS a um ATC pode causar aumento do nível sangüíneo e diminuição da eliminação do antidepressivo tricíclico, levando a um aumento do risco de toxicidade da medicação tricíclica (Capítulo 2.1.8). Combinar inibidores irreversíveis da MAO com ISRSs e outros antidepressivos que atuam sobre o sistema serotonérgico (p.ex., clomipramina, venlafaxina) é algo que precisa ser estritamente evitado pelas interações potencialmente fatais (síndrome serotoninérgica). De maneira semelhante, deve-se evitar a combinação de um ISRS com L-triptofano.

2.1.9.4 ESTRATÉGIA 4:

POTENCIALIZAÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS

Esse tipo de terapia de potencialização envolve acrescentar um segundo agente, que não um antidepressivo, ao esquema de tratamento quando não se obtém resposta ou ela é apenas parcial, tendo-se como objetivo a otimização do tratamento. As estratégias de potencialização têm algumas vantagens. Elas eliminam o período de transição de um antidepressivo para o outro e são construídas sobre uma resposta parcial. Conseqüentemente, quando funcionam, as estratégias de potencialização podem ter efeito rápido. Em segundo lugar, os pacientes que têm alguma resposta podem ficar relutantes em arriscar perder aquela melhora e, nesta situação, a potencialização pode ser benéfica. Foram descritas numerosas estratégias de potencialização para depressão resistente ao tratamento. A Tabela 5 resume as principais estratégias de potencialização farmacológica e apresenta os níveis de evidências empíricas de eficácia documentadas para cada uma destas estratégias.

2.1.9.4.1 LÍTIO

Entre as estratégias relacionadas na Tabela 5, o lítio é a principal e mais bem documentada estratégia de potencialização, tendo mais de 27 estudos abertos e 10 ensaios controlados com placebo na fase de tratamento agudo da depressão maior (Nível A). Desse modo, recomenda-se acrescentar o lítio ao tratamento em andamento com antidepressivo como primeira escolha numa estratégia de potencialização. O lítio demonstrou ampliar os efeitos terapêuticos de um amplo espectro de antidepressivos, incluindo os ATCs (Joffe et al., 1993; Katona et al., 1995) e ISRSs (Katona et al., 1995; Baumann et al., 1996; Zullino e Baumann, 2001). Metanálise incluindo nove estudos controlados com placebo confirmou que a potencialização com lítio é superior à potencialização com placebo na depressão maior unipolar, apresentando taxas de resposta de cerca de 40% a 50% entre os estudos (Bauer e Döpfmer, 1999). Relata-se que cerca de 20% dos pacientes respondam durante a primeira semana. A potencialização com lítio deve ser administrada por duas a quatro semanas para permitir avaliação da resposta do paciente. As doses de lítio recomendadas (600 a 1.200 mg/dia de carbonato de lítio) atingem caracteristicamente níveis sangüíneos de lítio de 0,6 a 0,8 mmol/L.

2.1.9.4.2. HORMÔNIOS TIREOIDEANOS

Estudos avaliando os efeitos dos hormônios tireoideanos no tratamento da depressão resistente ao tratamento enfocaram amplamente o T₃ como potencializador do hormônio da tireóide. Numerosas séries de casos e pelo menos 13 ensaios clínicos prospectivos (nove estudos abertos e quatro duplo-cegos controlados) avaliaram o uso de T₃, tendo a maioria dos estudos empregado 25 a 37,5 µg/dia para potencializar a resposta aos antidepressivos tricíclicos em não-responsivos (Nível B) (Joffe et al., 1993; Bauer e Whybrow, 2001). Os estudos abertos demonstraram consistentemente que cerca de 50% dos não-responsivos a ATCs se convertem em responsivos em duas a três semanas depois do acréscimo de T₃. Um estudo controlado, duplo-cego e com três braços mostrou eficácia igual de potencialização com T₃ e lítio, em comparação ao placebo (Joffe et al., 1993). No entanto, nem todos os estudos duplo-cegos controlados produziram resultados significativos favorecendo o T₃. Subseqüentemente, uma metanálise não encontrou resultados consistentes favorecendo a potencialização com T₃ (Aronson et al., 1996). Além disso, a eficácia da potencialização do T₃ com os antidepressivos não-tricíclicos amplamente usados hoje, como os ISRSs, só foi estudada em uma série de casos. Um pequeno número de estudos abertos relatou taxas de resposta de cerca de 50% para os pacientes com depressão resistente ao tratamento que usaram doses mais altas suprafisiológicas de L-tiroxina (T₄) (Nível C) (Bauer et al., 1998). O uso de hormônios da tireóide é particularmente recomendado para pacientes com hipotireoidismo subclínico (definido como um nível anormalmente alto de TSH, mas níveis normais de hormônio da tireóide periférico).

2.1.9.4.3. OUTRAS ESTRATÉGIAS DE POTENCIALIZAÇÃO FARMACOLÓGICA

O tratamento dos pacientes com depressão maior que usam ISRS e pindolol, um antagonista de 5-HT_1A/adrenoceptores β, acelerou acentuadamente a velocidade da resposta ao antidepressivo em pacientes que não tinham sido tratados previamente (Artigas et al., 1996). Num grau menor, essa estratégia também foi estudada como estratégia de potencialização em pacientes com depressão resistente ao tratamento, mas os resultados foram contraditórios (Nível C) (Maes et al., 1996; Perez et al., 1999).

Os precursores da serotonina, L-triptofano e 5-hidroxitriptofano (5-HTP), foram estudados em transtornos depressivos com resultados contraditórios (Mendels et al., 1975; Byerley et al., 1987; Young, 1991; Shaw et al., 2001). Alguns ensaios clínicos com amostras pequenas usando L-triptofano mostraram potencialização dos IMAOs e dos antidepressivos serotoninérgicos em pacientes com depressão refretária (Nível C) (Coppen et al., 1963; Glassman e Platman, 1969; Ayuso Gutierrez e Alino, 1971).

Ao contrário de seu uso para tratar depressão psicótica (Capítulo 2.6.1), o uso de antipsicóticos para potencializar os antidepressivos em depressão maior não-psicótica aumentou recentemente na prática clínica. Um pequeno estudo controlado com placebo que usou olanzapina apóia esta estratégia em pacientes com depressão maior não-psicótica resistente ao tratamento (Nível C) (Shelton et al., 2001b).

Foram estudadas, em menor grau, muitas outras estratégias de potencialização com diferentes perfis e alvos farmacológicos. No entanto, para todas essas estratégias faltam ensaios clínicos controlados com placebo em pacientes depressivos resistentes ao tratamento (Coryell, 2000) (a Tabela 5 mostra nível de evidência e sugere leituras complementares).

2.1.10 Depressão resistente ao tratamento

Até 50% dos pacientes não-respondedores a uma primeira tentativa de tratamento antidepressivo também não responderão a um segundo curso de tratamento diferente. Um grupo residual de pacientes continua deprimido e não obtém alívio adequado nem nível satisfatório de funcionamento mesmo depois de dois ou mais cursos de tratamento adequados. Os pacientes que permanecem com sintomatologia depressiva significativa após duas tentativas de tratamento com antidepressivos diferentes realizadas adequadamente são considerados "resistentes ao tratamento". Apesar de muitos deles serem ajudados por estratégias de tratamento descritas anteriormente (Nierenberg e Amsterdam, 1990; Möller, 1994; Nemeroff, 1996-97; Burrows e Norman, 1999), alguns desses pacientes desenvolvem uma evolução crônica da doença (Scott, 1998; Thase e Rush, 1995).

Sugere-se que o tratamento farmacológico inadequado e planos de tratamento não-sistematizados possam contribuir para o resultado desfavorável do tratamento. Na prática clínica, a resistência ao tratamento freqüentemente decorre de dosagem inadequada, da duração inadequada do tratamento com antidepressivos, ou de uso insuficiente do repertório terapêutico à disposição em caso de resposta incompleta (Montgomery, 1991; Nierenberg e Amsterdam, 1990; Guscott e Grof, 1991; Bauer e Helmchen, 2000). Alguns estudos indicam que somente uma minoria de pacientes resistentes ao tratamento tem resistência "absoluta", e a maioria dos resistentes "relativos" pode ser ajudada substancialmente por abordagens rigorosas de tratamento, incluindo um curso de eletroconvulsoterapia (ECT) (Adli et al., 2002). Os pacientes com histórico de resposta positiva à ECT podem ser candidatos à ECT imediata quando um novo episódio exigir tratamento.

Tentativas repetidas de tratamento clínico que não são realizadas adequadamente podem ser prejudiciais para o paciente e contribuir para um resultado negativo da depressão. Existem algumas evidências de que as tentativas repetidas de medicamentos, em si, associam-se à depressão resistente ao tratamento (Amsterdam e Hornig-Rohan, 1996). Dados sugerem que a probabilidade de responder a um antidepressivo declina num fator de aproximadamente 15% a 20% para cada tratamento medicamentoso anterior que tenha falhado (Amsterdam et al., 1994). A suposição por trás do desenvolvimento de abordagens sistemáticas de tratamento (algoritmos) é que diminuir a variância e aumentar a adequação das estratégias de tratamento resultem em melhora dos resultados para os pacientes e evitem o desenvolvimento de refratariedade (Amsterdam e Hornig-Rohan, 1996; Gilbert et al., 1998; Rush et al., 1998, 1999). Supõe-se que os algoritmos de tratamento sejam instrumentos-chave na melhora da adesão aos esquemas de antidepressivos e em otimizar a execução do tratamento em termos de eficácia do tratamento e eficiência do custo. Tais algoritmos foram propostos, mas, até o presente momento, raramente foram estudados de forma rigorosa em ensaios clínicos controlados (Nível D) (Katon et al., 1995; Gilbert et al., 1998; Hawley et al., 1998; Rush et al., 1999; Bauer e Helmchen, 2000; Adli et al., 2002).

2.2 Ervas medicinais

Para os pacientes relutantes em tomar antidepressivos tradicionais, as ervas medicinais são uma alternativa em potencial. No entanto, as evidências de eficácia das ervas medicinais para o tratamento de depressão maior são incompletas, particularmente a depressão grave, e para o tratamento de longo prazo dos transtornos depressivos (Williams et al., 2000).

Há evidências, de um número substancial de ensaios clínicos controlados, que sugerem que extratos da planta Hypericum perforatum (popularmente chamada erva-de-são-joão) sejam mais eficazes que placebo para o tratamento de curto prazo de transtornos depressivos leves a moderados (Nível A) (Kim et al., 1999; Williams et al., 2000; Linde e Mulrow, 2001). Metanálise do Hypericum para transtornos depressivos, incluindo 14 ensaios clínicos com 1.417 pacientes, confirmaram a eficácia superior da erva, em comparação ao tratamento com placebo (William et al., 2000). No entanto, um recente ensaio clínico multicêntrico e controlado com placebo não encontrou benefícios da erva-de-são-joão, em comparação ao tratamento com placebo para pacientes com depressão maior moderada a grave (Shelton et al., 2001a). Desse modo, com os dados disponíveis, a erva-de-são-joão não pode ser recomendada para o tratamento da depressão grave.

A dose padrão do Hypericum (erva-de-são-joão) é de 600 a 900 mg/dia. Parece ocorrer efeitos adversos menos freqüentemente com a erva-de-são-joão, em comparação aos antidepressivos tricíclicos (Kim et al., 1999). Há poucas informações sobre a eficácia e os efeitos colaterais de médio e longo prazo da erva (AHCPR, 1999; Linde e Mulrow, 2001). Há evidências de que o Hypericum possa interagir com alguns medicamentos prescritos (por exemplo, pode diminuir os níveis sangüíneos dos ATCs e de anti-retrovirais usados no tratamento da infecção pelo HIV). Os prestadores de atendimento à saúde devem considerar esse fato quando seus pacientes tomam Hypericum ou outras ervas. De igual modo, há preocupações sobre a pureza e a potência variável das ervas medicinais.

2.3 Eletroconvulsoterapia

A eletroconvulsoterapia (ECT) envolve um estímulo elétrico que desencadeia no cérebro uma crise epileptiforme terapêutica. A eficácia da ECT no tratamento de transtorno depressivo maior está bem estabelecida (Nobler e Sackeim, 2000; Fink, 2001). Uma série de ensaios clínicos randomizados e controlados demonstrou que a ECT é superior ao placebo, à ECT simulada e aos antidepressivos (ATCs) (Nível A) (American Psychiatric Association Task Force on Electroconvulsive Therapy, 1990; AHCPR, 1993; American Psychiatric Association, 2000). A ECT se associa a uma taxa de remissão de 60% a 80%, tipicamente se obtendo resposta máxima depois de duas a quatro semanas (Kennedy et al., 2001). No entanto, há poucos dados comparando a ECT com os ISRSs e os antidepressivos mais recentes (Wijeratne et al., 1999).

Entre as indicações para ECT como tratamento de primeira escolha estão a depressão maior grave com sintomas psicóticos, depressão maior grave com retardo psicomotor, depressão maior resistente ao tratamento "verdadeira" ou "absoluta", recusa alimentar ou outras situações especiais quando se exige alívio rápido da depressão (p.ex., com potencial grave de suicídio ou na gravidez) (American Psychiatric Association, 2000). A ECT como abordagem de primeira escolha também pode estar indicada aos pacientes que tenham apresentado resposta positiva anterior à ECT e a pacientes que prefiram a ECT por uma razão específica.

A ECT é cada vez mais combinada aos antidepressivos para melhorar a resposta da fase aguda, embora existam poucos dados que respaldem essa prática (Nível D) (American Psychiatric Association, 2000). Uma desvantagem da ECT é que, sem tratamento de seguimento, seus efeitos duram apenas alguns meses. Estima-se que a taxa de recidiva sem o tratamento de contnuação fique entre 50% e 95% (Bourgon e Kellner, 2000), sendo a maioria das recorrências nos primeiros seis meses. Num estudo controlado da fase pós-ECT, a paroxetina demonstrou ser superior à imipramina e ao placebo para prevenir recorrência (Nível C) (Lauritzen et al., 1996). Também se mostrou que a resistência à medicação e a maior intensidade da depressão pré-ECT são preditores de recorrência. Desse modo, a medicação administrada sem êxito antes da ECT não deve ser usada para prevenir a recorrência pós-ECT (Bourgon e Kellner, 2000; Nobler e Sackeim, 2000).

Embora a ECT seja um procedimento de tratamento muito eficaz, não é recomendada como terapia de primeira escolha para pacientes depressivos não-complicados e não-psicóticos em razão do potencial para riscos anestésicos. Outras deficiências da ECT são o estado confusional pós-ictal transitório e um comprometimento retrógrado da memória, que, na maioria dos casos, resolve-se depois de um curto período (Nobler e Sackeim, 2000). Em geral, a ECT é um procedimento seguro e, com exceção da elevação da pressão intracraniana, não há contra-indicações absolutas à ECT. Antes da implementação do tratamento, precisa ser realizada uma avaliação médica minuciosa do paciente, em estreita colaboração com um anestesista. Indica-se cautela aos pacientes com evidências de hipertensão intracraniana ou fragilidade cerebrovascular, bem como aos pacientes com doença cardiovascular, como infarto do miocárdio recente, isquemia do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias cardíacas ou marca-passos ou aneurisma abdominal (American Psychiatric Association, 2000). A ECT só pode ser realizada por um psiquiatra experiente nessa intervenção de tratamento.

A ECT é, em geral, bem tolerada, sendo a taxa de eventos adversos estimada em 0,4% (Kennedy et al., 2001). Os efeitos adversos mais comuns são o comprometimento cognitivo objetivo (tipicamente amnésia retrógrada transitória que diminui durante um período de várias semanas pós-ECT) e comprometimento subjetivo da memória (autobiográfica). A ECT também pode causar elevação transitória da freqüência cardíaca, da pressão arterial e da pressão intracraniana. Efeitos colaterais raros incluem cefaléias, dores musculares e náuseas (Datto, 2000; Nobler e Sackeim, 2000). Uma revisão abrangente concluiu não haver evidências sólidas de que a ECT cause lesão estrutural do cérebro (Devanand et al., 1994).

A ECT é conduzida tipicamente em pacientes internados, mas está crescendo a prática de ECT ambulatorial, em grande parte por seu uso cada vez maior para tratamento de continuação e de manutenção (v. 2ª Parte destas diretrizes [Bauer et al., no prelo]). Os tratamentos geralmente são administrados em dias alternados, três vezes por semana ou duas vezes por semana em alguns países. A administração menos freqüente produz menos comprometimento cognitivo, mas não demonstrou o mesmo benefício terapêutico. A ECT unilateral produz menos comprometimento da memória do que a ECT bilateral, mas o tratamento pode ser menos eficaz em alguns pacientes (Sackeim et al., 1993). A colocação unilateral de eletrodos exige uma dose elétrica seis vezes acima do limiar para crises (definido como a dosagem elétrica mais baixa necessária para produzir uma crise generalizada adequada) para se ter a mesma eficácia que a colocação bilateral (Sackeim et al., 1987). De maneira ideal, o curso de tratamento total deve visar à remissão da depressão e tipicamente envolve 6 a 12 sessões de ECT. Raramente excede 20 sessões.

2.4 Psicoterapia

Como já foi mencionado, estas diretrizes enfocam os tratamentos biológicos (somáticos) do transtorno depressivo maior. Portanto, os tratamentos psicoterapêuticos isolados ou combinados com farmacoterapia serão mencionados apenas brevemente e não serão fornecidos níveis de evidências. Em lugar disso, são dadas referências para leitura complementar.

A psicoterapia envolve um processo de aprendizagem no qual uma pessoa deprimida trabalha com um profissional de saúde para aprender habilidades que possam ajudar o paciente a superar os sintomas da depressão. A psicoterapia deve ser considerada como modalidade inicial de tratamento para pacientes com depressão leve a moderada e combinada aos antidepressivos para pacientes com formas mais graves de depressão e nos pacientes que tiveram respostas parciais aos antidepressivos ou que tiveram problemas de adesão aos antidepressivos (Rush e Thase, 1999). A preferência do paciente por antidepressivos ou psicoterapia e a disponibilidade de psicoterapia devem ser consideradas quando se decide entre iniciar tratamento com antidepressivos ou psicoterapia.

Algumas psicoterapias breves estruturadas demonstram ser eficazes no tratamento da fase aguda da depressão maior (Frank et al., 2000) e na prevenção da recidiva no tratamento em fase de continuação (Jarrett et al., 2001). Essas terapias tendem a ser limitadas pelo tempo (6 a 20 sessões) e enfocam problemas atuais, e não do passado. Enfatizam a orientação do paciente sobre depressão e envolvem colaboração ativa dos pacientes e terapeutas. As psicoterapias eficazes para depressão mais bem estudadas incluem: terapia cognitivo-comportamental (TCC) (Beck et al., 1979; Glogauen et al., 1998; Dobson, 1989; Gaffan et al., 1995; Blackburn e Moore, 1997; DeRubeis et al., 1999; Hollon et al., 1992), terapia comportamental (Rehm, 1979; Bellack e Hersen, 1983; Lewinsohn e Clarke, 1984; Nezu, 1986; AHCPR, 1993; Jarrett e Rush, 1994), terapia interpessoal (TIP) (Klerman et al., 1984; Elkin et al., 1989; Schulberg et al., 1996) e sistema de análise cognitivo-comportamental de psicoterapia (SACCP) (McCullough, 2000). Há menos evidências empíricas da eficácia de outros tipos de psicoterapia (por exemplo, psicoterapia psicodinâmica), mas isto não significa que tais tratamentos não funcionem.

O tratamento de resolução de problemas (TRP) demonstrou, em um ensaio controlado randomizado, ser eficaz para transtornos depressivos no atendimento primário (Mynors-Wallis et al., 2000). O TRP pode ser oferecido por não-especialistas depois de treinamento e, portanto, é uma alternativa com boa relação custo-eficácia às psicoterapias formais, que não costumam ser rápidas nem estar disponíveis em locais de atendimento primário de muitos países.

2.4.1 Combinando antidepressivos e psicoterapia

A farmacoterapia pode ser combinada à psicoterapia: (1) no início do tratamento; (2) quando um paciente deprimido não responde ou responde apenas parcialmente ao tratamento antidepressivo ou (3) quando um paciente deprimido não responde à psicoterapia como monoterapia inicialmente (Paykel et al., 1999; Frank et al., 2000; Scott et al., 2000; Rush e Kupfer, 2001). Os benefícios em potencial de combinar farmacoterapia e psicoterapia incluem melhora da resposta ao tratamento, redução das taxas de recidiva, aumento da qualidade de vida e aumento da adesão à farmacoterapia (Segal et al., 2001). Embora amplamente usada na prática clínica, há relativamente poucas evidências de EACs apoiando tal tratamento combinado (Rush e Kupfer, 2001). Um estudo recente de 12 semanas sobre tratamento com nefazodona, sistema de análise cognitivo-comportamental de psicoterapia (SACCP) (administrado por 16 a 20 sessões) e o tratamento combinado indica que o tratamento combinado é significativamente mais eficaz que o uso de qualquer dos dois tratamentos isoladamente em pacientes não internados com formas crônicas de transtorno depressivo maior (DSM-IV) (Keller et al., 2000). Uma metanálise de 595 pacientes de seis protocolos de tratamento randomizados que tinham recebido o diagnóstico de depressão maior e estavam recebendo terapia cognitivo-comportamental, psicoterapia interpessoal (TIP) ou TIP mais farmacoterapia com antidepressivos (terapia combinada) produziu evidências apoiando a impressão clínica generalizada de que a terapia combinada seja superior ao uso de psicoterapia exclusivamente para o tratamento de depressões graves recorrentes (Thase et al., 1997). Também há evidências de que os pacientes consideram o tratamento combinado mais aceitável e de que eles têm menos probabilidade de abandonar a tratamento combinado, em comparação ao tratamento com um antidepressivo exclusivamente (de Jonghe et al., 2001).

2.5 Fototerapia

O transtorno afetivo sazonal (TAS) é um subtipo distinto de depressão maior recorrente que apresenta um padrão sazonal (Rosenthal et al., 1984; American Psychiatric Association, 1994). Estima-se que afete cerca de 5 a 10% da população geral, predominantemente mulheres (Kasper et al., 1989; Rosen et al., 1990). A depressão "de inverno", na qual os pacientes apresentam sintomas de depressão clínica durante o outono e o inverno, com remissão completa durante a primavera e o verão, é o tipo mais comum de TAS.

Fototerapia ou tratamento com ISRSs é o tratamento de primeira escolha para TAS (Nível A) (Lam et al., 1995; Ruhrmann et al., 1998; Lee e Chan, 1999). Uma série de estudos demonstrou a eficácia e a boa tolerabilidade da fototerapia brilhante (artificial) em relação a condições de controle sem luminosidade na depressão "de inverno" (Nível A) (Eastman et al., 1998; Terman et al., 1998; Lewy et al., 1998). A caixa de luz fluorescente, que fornece luz fluorescente branca com comprimentos de onda ultravioleta filtrados e que produz intensidades luminosas acima de 2.500 lux, é o aparelho preferido para fototerapia. A "dose" inicial para fototerapia é de 10.000 lux por 30 a 40 minutos por dia, administrados pela manhã por períodos de duas a quatro semanas. Alternativamente, caixas de luz emitindo 2.500 lux requerem duas horas de exposição por dia (Lam e Levitt, 1999). O posicionamento correto do paciente é importante (paciente sentado perto o suficiente da caixa de luz). Os pacientes geralmente mostram melhora em uma semana, mas leva até quatro semanas para que se atinja a resposta completa. Se não houver uma caixa de luz à disposição, poderá ser administrado "tratamento com luz natural" em pacientes com TAS por uma caminhada matinal ao ar livre diariamente por uma hora por duas semanas ou mais (Wirz-Justice et al., 1996).

Os resultados dos estudos avaliando a eficácia da fototerapia na depressão não-sazonal têm sido controversos l. Conseqüentemente, a fototerapia foi sugerida somente como tratamento complementar no transtorno depressivo maior crônico ou na distimia com exacerbações sazonais (Nível D) (American Psychiatric Association, 2000).

Não há contra-indicações absolutas à fototerapia nem evidências de que se associe a lesão ocular ou da retina. No entanto, pacientes com fatores de risco oculares devem passar por uma consulta oftalmológica antes do tratamento. Os efeitos colaterais comuns da fototerapia relatados pelos pacientes em ensaios clínicos incluem esforço visual ou distúrbios visuais, cefaléia, agitação ou se sentir "ligado", náuseas, sedação e, muito raramente, hipomania ou mania. Esses efeitos colaterais, em geral, são leves e transitórios e se resolvem com o tempo ou com a redução da dosagem de luz (Lam e Levitt, 1999). "O tratamento com luz natural" pode ser inconveniente em latitudes geográficas mais altas. Combinar fototerapia com um antidepressivo pode potencializar a eficácia do tratamento. No entanto, os efeitos fotossensibilizantes em potencial dos neurolépticos fenotiazínicos (p.ex., clorpromazina), dos antidepressivos tricíclicos e do Hypericum devem ser considerados, e os pacientes que recebam ambos os tratamentos devem ser aconselhados a tomar as precauções apropriadas (American Psychiatric Association, 2000) (uma revisão abrangente sobre TAS é fornecida pelas Diretrizes de Consenso Canadenses para o Tratamento de Transtorno Afetivo Sazonal [Lam e Levitt, 1999]).

2.6 Terapia complementar

As intervenções que pretendem proporcionar efeitos complementares são denominadas terapias complementares (Thase et al., 1998). Têm sido sugeridas terapias farmacológicas, bem como terapias complementares não-farmacológicas, para o tratamento de depressão maior. Muitos desses tratamentos podem ajudar a acelerar a resposta ao tratamento antidepressivo primário, controlar ansiedade/insônia e reduzir outros sintomas depressivos até que se atinja a recuperação completa.

2.6.1 Antipsicóticos

O transtorno depressivo maior pode associar-se a delírios e/ou alucinações; estes podem ser congruentes ou não-congruentes com o humor depressivo (American Psychiatric Association, 2000). Os pacientes com transtorno depressivo maior e características psicóticas têm uma taxa de resposta consideravelmente melhor à combinação de um antidepressivo mais um antipsicótico do que ao tratamento com qualquer dos dois componentes isoladamente (Nível A) (Spiker et al., 1985; Rothschild et al., 1993). Nesses pacientes, recomenda-se combinar um antidepressivo com um antipsicótico no início do tratamento (Nível A). Os antipsicóticos mais novos, isto é, os antipsicóticos "atípicos" (p.ex., amissulprida, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona), são preferidos aos antipsicóticos "clássicos" (p.ex., clorpromazina, flufenazina, haloperidol, perazina) ou à clozapina em termos de seu perfil favorável de efeitos colaterais e de sua tolerabilidade. No entanto, não há dados controlados de comparações dos antipsicóticos "mais modernos" com os "mais antigos" na depressão psicótica. Geralmente, as doses de antipsicóticos administradas são mais baixas nos pacientes deprimidos do que as usadas na esquizofrenia. Como alguns antipsicóticos (tioridazina e droperidol) e antidepressivos tricíclicos podem causar alterações do ECG (alongamento de QTc), esses medicamentos poderão aumentar o risco de o paciente ter uma arritmia induzida por drogas, especialmente quando administrados em tratamento combinado e em pacientes mais idosos (Reilly et al., 2000).

2.6.2 Tranqüilizantes/ansiolíticos

A maioria dos ensaios clínicos controlados mostraram que os benzodiazepínicos, com a possível exceção de algumas triazolobenzodiazepinas, como o alprazolam, para depressão leve a moderada, são menos eficazes que os antidepressivos padrão para tratar depressão maior (Nível A) (AHCPR, 1993). Embora os tranqüilizantes (especialmente as benzodiazepinas) sejam freqüentemente usados como medicação complementar na prática clínica em todo mundo, muitos especialistas acreditam que o estado depressivo não melhora com benzodiazepínicos. Uma revisão recente relatou que, na maioria dos países, entre 30% e 60% dos pacientes deprimidos recebem co-administração de um antidepressivo e um tranqüilizante (Furukawa et al., 2001). A razão para essa prática, mais provavelmente, é o rápido início de ação que reduz a ansiedade, a agitação e a insônia em muitos pacientes e a alta taxa (entre 33% e 85% entre os estudos) de ansiedade comórbida entre os pacientes com depressão maior.

Metanálise, incluindo nove ensaios clínicos randomizados, controlados com placebo, mostrou que o tratamento combinado de antidepressivo-benzodiazepínicos tem mais probabilidade de produzir resposta do que o tratamento com antidepressivo apenas (63% vs. 38%). Também mostrou que os pacientes no grupo do tratamento combinado tiveram 37% menos probabilidade de abandonar o tratamento que os pacientes no grupo com antidepressivo apenas (Nível A) (Furukawa et al., 2001).

Em cada paciente individual, os benefícios em potencial do tratamento complementar com benzodiazepinas devem ser cuidadosamente considerados contra um possível prejuízo (inclusive sedação, comprometimento psicomotor e cognitivo, perda de memória, potencialização de outros depressores da parte central do sistema nervoso e depressão emergente do tratamento, desenvolvimento de dependência e síndromes da descontinuação). Os indivíduos predispostos correm maior risco de desenvolver dependência e tolerância. Desse modo, não devem ser administrados benzodiazepínicos a pacientes com antecedentes de abuso/dependência de álcool ou de outras substâncias químicas. Também se recomenda que a duração da administração das benzodiazepinas, em pacientes depressivos, seja restrita a um período máximo de aproximadamente quatro semanas. As benzodiazepinas de ação curta e intermediária trazem risco maior de reações de rebote, de abstinência e de dependência, em comparação aos agentes de ação longa (Nelson e Chouinard, 1999).

O tratamento complementar com o ansiolítico buspirona, um agonista parcial de 5-HT_1A sem risco óbvio de desenvolver dependência, pode ser útil para controlar a ansiedade em pacientes depressivos (Nível C) (Davidson, 2001).

2.6.3 Privação de sono

A privação total ou parcial de sono (PS) pode ser a única intervenção antidepressiva com acentuados efeitos benéficos no mesmo dia, proporcionando amenização transitória da depressão em cerca de 60% dos pacientes (Nível A) (Kuhs e Tölle, 1991; Wirz-Justice e Van den Hoofdakker, 1999). A privação de sono exclusivamente, de preferência a PS total, pode ser usada para tratar um paciente deprimido não medicado ou ser iniciada ao mesmo tempo que a medicação antidepressiva com o objetivo de acelerar a resposta à medicação. Também pode ser acrescentada como estratégia para potencializar uma terapia em andamento com antidepressivo (Van den Hoofdakker et al., 1994; Kuhs et al., 1996). A resposta à PS é mais pronunciada nos pacientes que manifestam variação do humor durante o dia e de dia para dia (Wirz-Justice e Van den Hoofdakker, 1999). É um tratamento complementar atraente para depressão maior porque age rapidamente, não é invasivo, é barato e bem tolerado pela maioria dos pacientes. No entanto, a maioria dos pacientes que respondem apresentam recidiva dos sintomas após uma noite de sono (Wu e Bunney, 1990). Geralmente, o efeito do antidepressivo pode ser replicado pela repetição da privação total de sono (Nível C) (Wiegand et al., 2001) ou por combinação de privação de sono e um avanço do período do sono na fase subseqüente (Nível D) (Riemann et al., 1999). Outras estratégias para sustentar o efeito do antidepressivo incluem combinar PS e lítio, pindolol ou hormônio da tireóide (Nível D) (Wirz-Justice e Van den Hoofdakker, 1999).

2.6.4 Exercícios físicos

Há indicação, proveniente de estudos com jovens sadios, de que a atividade física possa ter efeitos positivos sobre o humor. Estudos abertos dos efeitos de curto prazo de um programa complementar diário de exercícios aeróbicos sugeriram melhoras de humor relativamente rápidas (no dia 14) em pacientes com depressão maior (Dimeo et al., 2001). Um EAC de 16 semanas que incluiu 156 pacientes idosos com TDM comparou sertralina e um programa de exercícios aeróbicos e verificou, ao seu final, que o exercício foi tão eficaz quanto a sertralina, mas que o grupo da sertralina teve um início de resposta mais rápido (Blumenthal et al., 1999). No entanto, metanálise recente concluiu que a eficácia do exercício para reduzir os sintomas de depressão não pode ser determinada, no momento, em razão da falta de uma boa pesquisa de qualidade com populações clínicas (Lawlor e Hopker, 2001). Desse modo, são necessários mais ensaios clínicos controlados em depressão maior para se compreender melhor o papel do exercício como terapia complementar ou monoterapia para reduzir os sintomas de depressão (Nível C).

2.7 Nova estratégias terapêuticas

2.7.1 Estimulação magnética transcraniana

A estimulação magnética transcraniana (EMT) é uma nova tecnologia para estimular de maneira não-invasiva os neurônios corticais por indução magnética usando um campo magnético breve e de alta intensidade (Pascual-Leone et al., 1996; George et al., 1999; McNamara et al., 2001). Estudos controlados preliminares mostraram que a EMT repetitiva (EMTr) usada para estimular o córtex pré-frontal esquerdo diariamente por duas semanas proporciona melhora do humor em pacientes com depressão maior (George et al., 1997; George et al., 2000). Um estudo controlado com 70 pacientes com depressão maior recorrente mostrou evidências da eficácia de curto prazo da EMTr pré-frontal direita (Klein et al., 1999).

Em 18 pacientes com depressão maior resistente, um estudo controlado, duplo-cego, mostrou que a EMTr pré-frontal esquerda não proporciona melhora significativamente maior do que o tratamento simulado (Loo et al., 1999). No entanto, um curso de duas semanas de EMTr pré-frontal esquerda resultou em reduções estatisticamente significativas, mas clinicamente modestas, dos sintomas depressivos, em comparação à EMTr falsa, num grupo de pacientes não medicados com depressão maior resistente (Nível C) (Berman et al., 2000).

Os efeitos colaterais e as alterações de longo prazo da função cerebral da EMTr são amplamente inexplorados. Foram descritos alguns casos de indução de crises epilépticas (Wassermann, 2000).

2.7.2 Estimulação do nervo vago (ENV)

A estimulação do nervo vago (ENV) é uma nova tecnologia para estimulação indireta do cérebro, que está disponível comercialmente na Europa desde 1994 e, nos Estados Unidos, desde 1997 para a epilepsia resistente a tratamento (George et al., 2000). Envolve implantar um marca-passo e conectá-lo ao nervo vago esquerdo, o qual envia sinais elétricos autônomos através do mesencéfalo para áreas límbicas e corticais. A ENV mostrou resultados promissores em um ensaio clínico de pacientes deprimidos resistentes ao tratamento (Nível D) (Rush et al., 2000).

2.7.3 Redutores dos esteróides e antagonistas dos receptores do CRH

Já está bem estabelecido que o sistema de "estresse" hipotálamo-hipofisário-supra-renal (HHSR) está hiperativo na depressão maior, o que se reflete por alterações periféricas da homeostase do ACTH e do cortisol. Postula-se que hipersecreção central do hormônio liberador de corticotropina (CRH, sigla em inglês para corticotropin-releasing hormone) como mecanismo subjacente da hiperatividade do sistema HHSR na depressão (Nemeroff et al., 1984; Holsboer, 2000). Subseqüentemente, sugeriu-se que o sistema HHSR possa ser um alvo potencial para intervenção farmacológica periférica (redutores de esteróides ou antiglicocorticóides) e central no controle da depressão (Barden et al., 1995). Há evidências de uma série de ensaios clínicos abertos e de pequenos ensaios duplo-cegos de que vários agentes bloqueadores da síntese de corticosteróides (aminoglutetimida, cetoconazol, metirapona) possam trazer benefício clínico a pacientes com depressão não tratada e refratária, bem como com depressão associada a afecções hipercortisolêmicas (Nível C) (Murphy, 1997; Wolkowitz e Reus, 1999). Além disso, sugere-se que fármacos que interfiram diretamente na regulação de hormônios centrais do estresse, como os antagonistas dos receptores de corticosteróides e os antagonistas dos receptores de CRH, sejam uma nova classe em potencial de antidepressivos (Owens e Nemeroff, 1999; Holsboer, 2001). Um primeiro ensaio clínico aberto de um antagonista do receptor 1 do CRH produziu alguns resultados promissores (Nível D) (Zobel et al., 2000).

2.7.4 Antagonistas dos receptores da substância P

A substância P é um neuropeptídeo abundante na periferia e no cérebro, localizada nas regiões que coordenam respostas ao estresse e que são críticas para a regulação do comportamento afetivo (p.ex., locus ceruleus e amígdala) (Maubach et al., 1999). Dadas as múltiplas interações entre substância P e as vias noradrenérgicas e serotonérgicas, sugere-se que a substância P esteja envolvida na fisiopatologia da depressão e da ansiedade. Num primeiro estudo duplo-cego e controlado com duração de seis semanas e comparando o antagonista dos receptores da substância P (MK-869), um ISRS (paroxetina) e placebo em pacientes não internados com depressão maior, os dois medicamentos ativos mostraram efeitos antidepressivos e ansiolíticos robustos e equivalentes (Nível D) (Kramer et al., 1998). O mecanismo de ação antidepressivo dos antagonistas dos receptores de substância P é desconhecido, porém estudos pré-clínicos mostraram que sua interação com os sistemas de monoaminas é diferente da interação vista com o uso de antidepressivos disponíveis (Kramer et al., 1998). São necessários mais estudos clínicos para provar a hipótese de que os antagonistas dos receptores de substância P representem uma nova classe de antidepressivos ou ansiolíticos (Argyropoulos e Nutt, 2000).

2.7.5 Outras abordagens novas

Outras estratégias novas na farmacoterapia de depressão maior foram sugeridas, mas ainda não foram estudadas no homem ou comercializadas ou publicadas (Duman, 1998; Nemeroff, 1998; Nestler, 1998; Maubach et al., 1999; Altar, 1999). Algumas destas seguem modelos fisiopatológicos mais tradicionais de depressão e incluem o desenvolvimento de novos agonistas/antagonistas dos receptores de serotonina ou noradrenérgicos (p.ex., agonistas seletivos dos receptores 5-HT_1A, antagonistas seletivos combinados dos receptores de serotonina e inibidores da recaptação de serotonina; Nemeroff, 1998; Maubach et al., 1999). Outras novas estratégias visam antidepressivos "além" dos receptores e incluem a modulação de mecanismos pós-receptor, como as vias do mensageiro intracelular monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), e o sistema do fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) (Duman et al., 1997; Duman, 1998; Altar, 1999).

3 Tratamento do transtorno depressivo maior na fase de continuação

O objetivo do tratamento de continuação é diminuir a probabilidade de recidiva no período vulnerável após a recuperação sintomática (ou seja, impedir um retorno do episódio corrente de depressão) (AHCPR, 1993). Considera-se, em geral, a fase de continuação do tratamento como o período de seis meses imediatamente após a remissão completa. No entanto, alguns autores recomendam uma duração de até nove meses (Reimherr et al., 1998; Hirschfeld, 2001; Rush e Kupfer, 2001). Em geral, os pacientes com histórico de longos episódios prévios seriam candidatos ao tratamento da fase de continuação por mais de seis a nove meses (p.ex., duração do episódio prévio: 15 meses; duração do episódio corrente: 2 meses; duração do tratamento bem-sucedido da fase aguda: 2 meses; duração recomendada do tratamento da fase de continuação: 11 meses; Rush e Kupfer, 2001). Como os sintomas residuais (remissão parcial) são fortes preditores de recidiva precoce, recomenda-se que o tratamento continue até que tais sintomas tenham desaparecido (Paykel et al., 1995). A psicoterapia pode ser acrescentada à medicação de continuação se os sintomas depressivos residuais não diminuírem unicamente com a medicação (Fava et al., 1998; Rush e Kupfer, 2001). De igual modo, o tratamento da fase de continuação para depressão psicótica deve durar mais que o tratamento da depressão não-psicótica.

Nos ensaios clínicos de terapia de continuação controlados com placebo, as taxas de recidiva variaram de 31% a 80% para os pacientes que receberam placebo, em comparação com 0% a 31% daqueles que receberam medicação ativa com ATC (Prien e Kupfer, 1986; Prien, 1990). Vários estudos de fase de continuação envolvendo ISRSs (citalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina), amineptina, nefazodona e reboxetina foram completados com resultados semelhantes (Hirschfeld, 2001). Nestes últimos estudos, recidivaram 33% a 56% dos pacientes que não continuaram a medicação ativa depois da estabilização (ou seja, os que foram mudados para placebo), ao passo que recidivaram somente 7% a 26% dos que continuaram com medicação ativa (HIrschfeld, 2001). Recomenda-se que o mesmo antidepressivo usado com êxito para chegar ao alívio na terapia de fase aguda seja continuado na mesma dose durante a fase de continuação (Nível A) (Thase, 1999; Rush e Kupfer, 2001). Se não ocorrer recidiva durante a terapia de continuação, recomenda-se uma descontinuação gradual do antidepressivo, particularmente para aqueles que tomem drogas serotoninérgicas com meia-vida mais curta (Rosenbaum et al., 1998). Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante e imediatamente após a descontinuação para garantir a estabilidade da remissão (American Psychiatric Association, 2000). Se a diminuição gradual resultar em retorno dos sintomas, a medicação deverá ser continuada na dose original por pelo menos mais seis meses antes de se tentar novamente a descontinuação.

Há um número limitado de ensaios clínicos controlados de estratégias de potencialização e de ECT administrados na fase de continuação. Destes poucos estudos, há uma indicação de que o tratamento com antidepressivo além de ECT seja mais eficaz durante a fase de continuação do que o uso de antidepressivo exclusivamente (Nível B) (Gagné et al., 2000).

Além disso, depois de um curso bem-sucedido de potencialização com lítio na fase aguda, sugere-se que o tratamento combinado usando antidepressivo e lítio seja mais eficaz do que a combinação de um antidepressivo e placebo na fase de continuação (Bauer et al., 2000). Em outro estudo do tratamento de continuação, a terapia associando nortriptilina e lítio após ECT teve uma vantagem acentuada no tempo até a recidiva, superior ao placebo e ao tratamento unicamente com nortriptilina (Nível B para combinação antidepressivo-lítio na fase de continuação) (Sackeim et al., 2001).

4 Tratamento em circunstâncias especiais

4.1 Depressão concomitante com outras afecções psiquiátricas

Os pacientes com sintomas depressivos ou com um episódio depressivo maior também podem sofrer de outra afecção psiquiátrica (fora da área do humor) (AHCPR, 1993). Os transtornos mais comuns são ansiedade (Zinbarg et al., 1994; Boland e Keller, 2000) e abuso/dependência de substâncias psicoativas (Roy et al., 1991; Schuckit, 1994).

4.1.1 Transtornos ansiosos

Muitos indivíduos com depressão têm sintomas de ansiedade, e até 30% podem ter transtornos ansiosos (Wittchen et al., 1999). O tratamento eficaz de depressão e ansiedade comórbidas requer o uso de medicamentos que tenham eficácia demonstrada para ambas condições (Bakish, 1999; Schatzberg, 2000). Todos os ISRSs atualmente disponíveis (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) demonstraram ser superiores ao placebo no tratamento de transtorno de pânico e agorafobia (Bakker et al., 2000).

Alguns princípios devem ser considerados quando se tratam portadores de depressão e ansiedade. Os pacientes depressivos com sintomas proeminentes de ansiedade ou com transtornos ansiosos comórbidos, como transtorno de pânico, transtorno da ansiedade generalizada ou transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), podem ser tratados com eficácia usando os antidepressivos "mais recentes" (ISRSs, venlafaxina) (Nível A) (Fawcett e Barkin, 1998; Rudolph et al., 1998) ou ATCs ou IMAOs, porém as medicações devem ser iniciadas em doses baixas (por exemplo, 5 mg de fluoxetina ou 10 mg de paroxetina) e aumentadas lentamente, conforme tolerado, até as doses terapêuticas plenas, porque podem causar uma piora transitória dos sintomas ansiosos antes que a ansiedade e a depressão respondam à intervenção. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) também se mostrou altamente eficaz no tratamento dos transtornos ansiosos.

Em alguns casos, o uso de ansiolíticos benzodiazepínicos, como o diazepam, lorazepam ou clonazepam, é útil para reduzir a ansiedade intensa durante as semanas iniciais de tratamento. No entanto, o uso de tais ansiolíticos por longo prazo é fortemente desestimulado porque pode resultar em sedação, piora dos sintomas depressivos, exacerbação da ansiedade (particularmente com o uso de medicamentos de ação curta), comprometimento cognitivo e motor, dependência psicológica e física.

Sintomas e transtornos obsessivo-compulsivos (TOC) também são comuns em pacientes com TDM. A clomipramina e os ISRSs, como a fluoxetina e a paroxetina, demonstraram eficácia no tratamento de TOC e TDM (Nível A) (Pigott e Seay, 1999; Schatzberg, 2000). Esses agentes são recomendados para tratar pacientes depressivos que tenham sintomas obsessivo-compulsivos ou TOC comórbido (American Psychiatric Association, 2000). No entanto, as doses de ISRSs para sintomas obsessivo-compulsivos e TOC comórbido são tipicamente mais elevadas (duas a três vezes) do que as doses para tratamento de depressão.

4.1.2 Abuso/dependência de substâncias psicoativas

As síndromes depressivas e o abuso de substâncias psicoativas freqüentemente estão entrelaçados. Como isso tem implicações importantes para o tratamento, é essencial distinguir entre um transtorno depressivo primário com abuso/dependência de substâncias psicoativas comórbido e um transtorno de humor (depressivo) induzido por substâncias psicoativas (American Psychiatric Association, 1994). As pesquisas realçaram a alta prevalência (30% a 60%) de transtornos afetivos e ansiosos comórbidos em pacientes com abuso/dependência de substâncias psicoativas. Equivalentemente, um terço daqueles com transtorno afetivo relatam um histórico de abuso/dependência de substâncias psicoativas (Regier et al., 1993; Scott et al., 1998).

4.1.2.1 TRANSTORNO PRIMÁRIO DO HUMOR COM ABUSO COMÓRBIDO DE SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS

Os pacientes com depressão maior têm risco aumento de uso de álcool, drogas ilícitas ou medicamentos prescritos (Schuckit, 1994). A utilização de substâncias psicoativas por pacientes com depressão tem importantes implicações para o tratamento da depressão. Isto pode diminuir a a adesão do paciente a tratamentos para depressão e reduzir a eficácia dos tratamentos antidepressivos.

As pessoas que têm depressão e fazem uso inapropiado de substâncias psicoativas geralmente necessitam da abordagem terapêutica para ambos os problemas, porque raramente é suficiente tratar somente a depressão. As opções de tratamento para uso inapopriado de substâncias psicoativas variam amplamente. É importante estar ciente das opções locais de tratamento e encaminhar aqueles com problemas com drogas e/ou álcool para o serviço local apropriado e/ou um grupo de auto-ajuda. Por vezes, é prudente iniciar tratamento para o uso de substâncias psicoativas antes de introduzir um antidepressivo, porque os sintomas de depressão podem ter remissão com o tratamento bem-sucedido do problema com uso de substâncias psicoativas. As interações farmacocinéticas pelo uso concomitante de metadona e antidepressivos (p.ex, amitriptilina) podem levar à depressão respiratória e à sedação.

4.1.2.2 TRANSTORNO DO HUMOR INDUZIDO POR SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS

O DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) define transtorno do humor induzido por substâncias psicoativas como alterações proeminentes e persistentes de humor que se julga ser secundário aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância psicoativa. A persistência dessas alterações de humor é evidenciada pelo aumento da taxa de depressão nos pacientes que usam ou são dependentes de álcool ou de drogas ilícitas, como cocaína, anfetaminas ou heroína. Por exemplo, em uma metanálise, 40% dos pacientes internados por abuso/dependência de álcool também apresentavam síndromes depressivas (Berglund e Nordström, 1984).

Distingue-se a depressão induzida por substância psicoativa da depressão maior primária quando se relaciona a etiologia dos sintomas a uma substância. As depressões induzidas por substâncias psicoativas surgem somente durante estados de intoxicação ou de abstinência, ao passo que a depressão maior primária pode preceder o início do abuso de substâncias psicoativas ou ocorrer durante tempos de abstinência sustentada (American Psychiatric Association, 1994). Embora a farmacoterapia com antidepressivos possa ter um papel no tratamento de transtornos graves, os benefícios do uso desses medicamentos precisa ser avaliado contra o aumento do risco de efeitos colaterais ou de reações adversas em indivíduos que continuam a se envolver em uso inapropriado de substâncias psicoativas ou que tenham complicações clínicas associadas à dependência de drogas ou de álcool (Scott et al., 1998). Abordagens psicossociais eficazes enfocam amplamente tratamentos breves empiricamente testados, como a terapia cognitiva. No entanto, são necessárias modificações de tais abordagens para garantir que as intervenções sejam moldadas às necessidades dos pacientes que exibem a comorbidade (Scott et al., 1998).

4.2 Tratamento de depressão em crianças e adolescentes

4.2.1 Epidemiologia, quadro clínico e evolução

Uma proporção substancial de pacientes apresenta seu primeiro episódio de transtorno depressivo maior durante os anos pré-escolares, antes da puberdade ou na adolescência (Birmaher et al., 1998). No entanto, o TDM é menos comum em crianças antes da puberdade (prevalência puntual de 1,8% a 2,5%) do que nos adolescentes (prevalência puntual de 2,9% a 4,7%) (Brent et al., 1995; Kessler et al., 2001). Em tais casos de TDM de início precoce (definido como o início antes dos 18 anos), os pacientes geralmente continuam a apresentar episódios de TDM durante a idade adulta (Birmaher et al., 1996). Os adolescentes têm elevado risco de recorrência, com probabilidade cumulativa de 40% depois de dois anos e probabilidade de recorrência de 70% depois de cinco anos (Thorpe et al., 2001). Não há diferença entre gêneros para as taxas de prevalência antes da puberdade, mas o TDM é mais freqüente no gênero feminino do que no masculino após a puberdade (Fleming e Offord, 1990). O TDM de início precoce é semelhante, de muitos modos, ao TDM dos adultos, mas a depressão maior de início precoce é uma forma particularmente séria de transtorno afetivo em razão da taxa alta de recorrência presente num período crítico do desenvolvimento. Além disso, os adolescentes com TDM de início precoce geralmente têm pior desenvolvimento psicossocial e acadêmico, aumento do risco de abuso de substâncias psicoativas, de mudança para doença bipolar e de suicídio (Birmaher et al., 1996; Kovacs, 1996). O TDM em crianças e adolescentes está freqüentemente presente com alguma forma de transtorno ansioso comórbido (incluindo TOC), transtorno de comportamento disruptivo ou abuso de substância psicoativa. A depressão com início precoce também costuma ser diagnosticada erroneamente como "transtornos de ajustamento da adolescência" ou "transtorno do déficit da atenção/hiperatividade" (TDAH) (Birmaher et al., 1996).

4.2.2 Tratamento de fase aguda para crianças e adolescentes com TDM

A detecção precoce e a intervenção terapêutica são importantes para abrandar o prognóstico reservado da depressão de início precoce. Os antidepressivos podem comprovar sua utilidade em alguns casos e são especialmente recomendados para pacientes com depressão grave e com sintomas psicóticos (Birmaher et al., 1998). Quase todos os ensaios clínicos duplo-cegos e controlados não relataram diferença significativa entre os ATCs e o placebo. Metanálise de 12 ensaios clínicos randomizados e controlados comparando a eficácia dos tricíclicos administrados por via oral com placebo, em sujeitos deprimidos com 6 a 18 anos, sugeriu que os ATCs mostram apenas efeitos moderados (Hazell et al., 2001). Desse modo, o papel terapêutico dos ATCs (particularmente a desipramina e a imipramina) para crianças e adolescentes precisa ser seriamente pesado contra a letalidade da superdosagem, a possibilidade de morte súbita sem explicação (possivelmente relacionada a problemas de condução cardíaca; Wilens et al., 1996) e a disponibilidade de medicamentos mais seguros e mais fáceis de monitorar (Geller et al., 1999). Todos os estudos, exceto um, encontraram uma alta taxa de resposta de 50% a 70% com o placebo, sugerindo que crianças e adolescentes tenham mais probabilidade que os adultos de responder a um placebo.

Diferentemente dos ATCs, os ISRSs parecem ter eficácia superior, em comparação ao placebo, em crianças e adolescentes (Nível B). Num ensaio clínico de um ISRS randomizado e controlado com comparador, a fluoxetina demonstrou ser superior ao placebo, tendo taxa de resposta de 56%, em comparação a 33% com os ATCs (Emslie et al., 1997). Em outro ensaio clínico randomizado e controlado, a paroxetina, mas não a imipramina, teve melhor taxa de resposta (67% e 58%, respectivamente) do que o placebo (55%) (Keller et al., 2001). Os antidepressivos mais modernos ainda não foram estudados em EACs, mas pequenos estudos abertos com a venlafaxina (Mandoki et al., 1997) e a nefazodona (Goodnick et al., 2000) mostraram alguns resultados promissores (Nível D).

Em resumo, embora faltem dados suficientes de estudos de comparação direta com outros antidepressivos, os ISRSs parecem ser os antidepressivos de escolha na farmacoterapia de crianças e adolescentes (Nível B). Infelizmente, são escassos os dados de farmacocinética e estudos de segurança sistemáticos do uso de ISRSs pela faixa etária pediátrica (Leonard et al., 1997). Conquanto as crianças devam ser tratadas com doses mais baixas, a dosagem de ISRSs recomendada para adolescentes é semelhante à dos adultos. A ECT pode ser considerada para depressão com ideação suicida proeminente, sintomas psicóticos ou resistente ao tratamento (Thorpe et al., 2001). Há dados muito limitados sobre o uso de outras estratégias (p.ex., potencialização com lítio ou hormônio da tireóide [T₃ ou T₄]) para a depressão resistente ao tratamento em indivíduos com depressão de início precoce. No entanto, as mesmas estratégias recomendadas para os adultos também podem ser usadas para crianças e adolescentes (Birmaher et al., 1998).

As intervenções psicoterapêuticas mais promissoras para depressão em crianças e adolescentes são as individuais, e não as terapias familiares (Birmaher et al., 1998) Entre as modalidades psicoterapêuticas, TCC e TIP são as principais abordagens e com melhores evidências para tratar TDM com início precoce. Esses tratamentos são particularmente eficazes para adolescentes (Harrington et al., 1998). Uma revisão sistemática de seis EACs de TCC relatou que essa modalidade é tratamento eficaz para os sintomas depressivos e para transtornos depressivos leves, mas não os graves (Harrington et al., 1998). Há uma certa indicação de que a TCC também possa ser útil como intervenção preventiva, embora isso ainda não tenha sido conclusivamente demonstrado. Não há EACs sistemáticos comparando os tratamentos psicológicos com a farmacoterapia (Thorpe et al., 2001).

4.2.3 Tratamento de fase de continuação para crianças e adolescentes com TDM

Dada a alta taxa de recorrências de depressão, a terapia de continuação é recomendada para todas as crianças e adolescentes por pelo menos seis meses. Como em adultos, os antidepressivos devem ser continuados na mesma dose usada para atingir remissão dos sintomas agudos. Ao final da fase de continuação, para pacientes que não precisam de tratamento de manutenção, os medicamentos devem ser descontinuados gradualmente por pelo menos seis semanas. Psicoterapia adicional pode ajudar pacientes e famílias a consolidarem as habilidades aprendidas durante a fase aguda, a conviverem com as seqüelas psicossociais da depressão, a abordarem efetivamente os estressores ambientais e a compreenderem os conflitos internos que podem desencadear uma recorrência de quadros depressivos (Birmaher et al., 1998).

4.3 Tratamento da depressão em idosos

O TDM em idosos é mais prevalente do que se publicara previamente. Pouco reconhecido e pouco tratado, o TDM em idosos também se associa a um mau prognóstico (Cole et al., 1999; Katona, 2000; Steffens et al., 2000). O tratamento do TDM, com eficácia e segurança, na população idosa talvez seja o mais difícil. Alterações da fisiologia associadas ao envelhecimento produzem diferenças clinicamente significativas no metabolismo e farmacocinética dos medicamentos nos pacientes idosos versus pacientes adultos mais jovens. Os idosos também têm maior probabilidade que os adultos mais jovens de receber tratamento para múltiplas doenças, o que aumenta o potencial de interações medicamentosas farmacodinâmicas e farmacocinéticas sérias (Preskorn, 1993).

Há relativamente poucos dados sobre o uso de antidepressivos nos pacientes idosos, em especial nos muito idosos (acima de 75 anos) e naqueles com comorbidade clínica significativa, demência ou problemas neurológicos (Capítulo 4.4; Flint, 1998; Roose e Suthers, 1998). Três metanálises de diferentes classes de antidepressivos em pacientes idosos deprimidos (acima de 55 anos ou com 60 anos ou mais) não mostraram diferenças significativas nos resultados por classes de antidepressivos em relação à eficácia ou à tolerabilidade (Mittmann et al., 1997; McCusker et al., 1998; Gerson et al., 1999).

A nortriptilina, um composto tricíclico que tem amina secundária, foi o antidepressivo mais sistematicamente estudado no idoso. A escolha baseou-se na melhor tolerabilidade, especialmente em relação aos eventos adversos cardiovasculares, em comparação a outros antidepressivos tricíclicos e em virtude do conhecimento de uma faixa de níveis plasmáticos (70 a 170 ng/mL) associada à eficácia (Roose e Suthers, 1998). A eficácia e a segurança da nortriptilina para o tratamento de depressão maior em idosos foi bem estabelecida em estudos controlados com placebo e em ensaios clínicos comparando-a com outros antidepressivos (Nível A) (Flint, 1998; Roose e Suthers, 1998; Reynolds et al., 2001). A eficácia e a segurança dos ISRSs nos pacientes idosos depressivos foi avaliada em alguns ensaios clínicos com a sertralina, a paroxetina e a fluoxetina (Nível A) (Dunner et al., 1992; Tollefson et al., 1995; Roose e Suthers, 1998; Mulsant et al., 1999; Bondareff et al., 2000). Num ensaio clínico randomizado e controlado comparando a sertralina com a fluoxetina, ambos os medicamentos tiveram eficácia semelhante para o tratamento de pacientes idosos deprimidos acompanhados ambulatorialmente (Newhouse et al., 2000). Venlafaxina e reboxetina também mostraram eficácia em ensaios clínicos duplo-cegos comparativos (Katona et al., 1999; Staab e Evans, 2000) (Nível B). Além disso, uma metanálise verificou eficácia da moclobemida em pacientes geriátricos (Nível A) (Angst e Stabl, 1992).

Em comparação aos adultos jovens, a resposta ao tratamento antidepressivo pode ser mais lenta nos adultos idosos e caracterizada por uma taxa mais alta de recidiva durante o tratamento na fase de continuação (Reynolds et al., 1996). Há evidências de um estudo controlado com placebo da dotiepina que sugere que os pacientes idosos possam continuar a se beneficiar do tratamento ativo da fase de continuação por até 12 meses (Old Age Depression Interest Group, 1993).

Os efeitos colaterais cardiovasculares são uma preocupação em particular nos idosos. Num ensaio clínico que comparou o uso de paroxetina e nortriptilina para tratamento de pacientes depressivos com cardiopatia isquêmica, dos quais uma proporção considerável tinha mais de 60 anos, os dois medicamentos foram igualmente eficazes para depressão, mas a nortriptilina se associou a uma taxa significativamente mais alta de eventos adversos cardíacos sérios (Roose et al., 1998). Os eventos adversos anticolinérgicos (p.ex., comprometimento cognitivo, constipação, retenção urinária) são mais uma questão importante na população idosa (Tabela 4). Num ensaio com pacientes depressivos idosos, a nortriptilina induziu cinco vezes mais anticolinergicidade no soro do que a paroxetina, bem como mais eventos adversos anticolinérgicos (Pollock et al., 1998).

Devido à eficácia igual de várias classes de antidepressivos, a escolha da medicação é determinada pela comparação dos perfis de efeitos colaterais. Como os pacientes mais idosos têm mais propensão à hipotensão ortostática e são mais sensíveis a outros eventos adversos, como os efeitos anticolinérgicos, os ISRSs e os outros antidepressivos mais recentes, em geral, são preferíveis aos ATCs (Nível A) (Katona, 2000). Os pacientes idosos tipicamente exigem uma dose oral mais baixa do que os adultos mais jovens. Em geral, encontram-se, nos idosos, concentrações plasmáticas mais altas para uma dada dose, em comparação aos adultos mais jovens (Anderson et al., 2000; American Psychiatric Association, 2000).

4.3.1 Depressão resistente ao tratamento em idosos

A depressão maior resistente ao tratamento é um problema clínico comum em pacientes idosos deprimidos, acometendo até um terço dessa população. Afecções clínicas ou psiquiátricas comórbidas não identificadas e diagnóstico errado costumam contribuir para a resistência ao tratamento. Sintomas depressivos atípicos, como sintomas somáticos e cognitivos, e afecções clínicas comórbidas que podem, por si mesmas, produzir sintomas depressivos costumam tornar difícil a avaliação precisa da resposta aos antidepressivos nessa faixa etária (Mulsant e Pollock, 1998; Katona, 2000).

Nos adultos idosos, como nos pacientes adultos mais jovens, a escolha do antidepressivo certo, da dose certa e da duração certa do tratamento constituem as variáveis de tratamento essenciais para garantir uma resposta terapêutica ótima. As opções para depressão resistente ao tratamento em adultos idosos envolvem reconsideração do diagnóstico, otimização do tratamento e uso de abordagens terapêuticas alternativas, como mudança para outro agente, terapia combinada e eletroconvulsoterapia. Embora haja menos dados do que para os adultos jovens (Capítulo 2.1.9.4.1) que sustentem o uso da potencialização com lítio, este parece ser um agente potencializador eficaz no tratamento da depressão em adultos idosos (Nível C) (Kushnir, 1986; Katona e Finch, 1991; Zimmer et al., 1991; Uehlinger et al., 1995). No entanto, o uso do lítio é mais problemático nos adultos idosos em razão de uma depuração plasmática menos eficiente e da interação com medicamentos concomitantes (Sproule et al., 2000). O exame clínico regular e a monitoração regular dos níveis sangüíneos, visando a manter os níveis séricos de lítio dentro da faixa de 0,4 a 0,8 mmol/L (mEq/L), possibilitam que a maioria dos adultos idosos continue seguramente o tratamento com lítio (Katona e Finch, 1991).

A ECT é importante opção de tratamento para o tratamento de depressão em adultos idosos, já que as afecções clínicas comórbidas, a má tolerância aos medicamentos psicotrópicos e as freqüentes características psicóticas são condições comuns nessa faixa etária. A ECT é segura nos pacientes idosos e possivelmente ainda mais eficaz no tratamento de depressão nos muito idosos (acima de 75 anos) e nos idosos "jovens" (60 a 74 anos) do que no tratamento de adultos jovens (< 59 anos) (Tew et al., 1999; Manly et al., 2000). A ECT tem sido mais eficaz que os antidepressivos, incluindo esquemas combinados e de potencialização, para o tratamento da depressão psicótica em idosos (Nível B) (Flint e Rifat, 1998).

4.4 Depressão por uma condição clínica geral

Várias condições clínicas não-psiquiátricas podem causar sintomas de depressão ou um episódio depressivo maior. Pelo DSM-IV, está presente um "transtorno do humor (depressão) secundário a condição médica geral" quando predomina uma alteração persistente do humor (humor depressivo) e quando há evidências, por histórico, exame físico ou achados laboratoriais, de que essa alteração do humor seja conseqüência fisiológica direta de uma condição médica geral. Tais condições incluem:

• Doenças neurológicas degenerativas (p.ex., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Huntington);

• Doenças cerebrovasculares (p.ex., AVC);

• Outras doenças neurológicas (p.ex., epilepsia, tumores cerebrais);

• Doenças endócrinas (hipo e hipertireoidismo, hipo e hiperadrenocorticismo, hipo e hiperparatireoidismo, diabetes melito);

• Afecções metabólicas (p.ex., deficiência de vitamina B

  ₁₂ e ácido fólico);

• Doenças auto-imunes sistêmicas (p.ex., lúpus eritematoso);

• Infecções virais e outras (p. ex., HIV, hepatite);

• Certos cânceres (p.ex., câncer do pâncreas e do pulmão).

A incidência de depressão durante a evolução das condições médicas (p.ex., infarto do miocárdio, câncer, diabetes melito) é de cerca de 25% e até de 40% a 50% em pacientes com transtornos neurológicos (AHCPR, 1993; Devanand et al., 1996; Allain et al., 2000). Taxas mais altas de depressão podem ocorrer em pacientes com condições médicas envolvendo diretamente o SNC (p.ex., 60% dos pacientes com doença de Cushing). A depressão freqüentemente tem pior prognóstico, e os pacientes quase sempre têm aumento de morbidade e de mortalidade. Costuma ocorrer na prática clínica um diagnóstico errado e um tratamento insuficiente do transtorno depressivo na pessoa fisicamente doente (Perez-Stable et al., 1990; Üstün e Sartorius, 1995).

A estratégia geral, em tais casos, é tratar a condição médica primeiro, já que a depressão pode ser um efeito direto indesejável da doença ou de seu tratamento (AHCPR, 1993). Se a depressão maior persistir, será indicado o tratamento com antidepressivo. No entanto, em alguns casos, a depressão maior é tão intensa, que o tratamento com antidepressivo deve ser iniciado durante o tratamento da doença clínica. Para pacientes com transtornos depressivos reativos, parece apropriada a intervenção psicoterapêutica.

Uma revisão de 18 estudos randomizados cobrindo ampla faixa de doenças físicas mostrou que o tratamento com antidepressivos causou melhora significativa da depressão, em comparação com placebo ou nenhum tratamento (Nível A) (Gill e Hatcher, 2001). As evidências entre esses ensaios clínicos foram consistentes, com exceção de dois estudos de câncer, nos quais a mianserina provocou abandonos em número significativamente menor do que o placebo. Há um número insuficiente de estudos de alta qualidade para recomendar uma medicação em relação à outra com base em dados de eficácia no tratamento dos pacientes deprimidos com uma doença física concomitante. Os perfis de efeitos colaterais e farmacológicos do antidepressivo, a idade do paciente, a resposta prévia a um antidepressivo específico e as interações medicamentosas em potencial estão entre os fatores que precisam ser considerados quando se escolhe um antidepressivo em particular e suas dosagens (AHCPR, 1993).

A depressão pós-AVC provavelmente é uma das condições mais bem estudadas. Em estudos controlados com placebo, a nortriptilina foi superior em eficácia ao placebo (Nível A) (Lipsey et al., 1984; Robinson et al., 2000) e à fluoxetina no tratamento de depressão pós-AVC (Robinson et al., 2000). O citalopram foi mais eficaz, em relação ao placebo, num estudo com duração de seis semanas pós-AVC (Andersen et al., 1994).

São comuns os sintomas depressivos na doença de Alzheimer, mas a depressão grave é incomum. Quatro ensaios clínicos controlados com placebo em pacientes idosos com depressão e doença de Alzheimer foram conduzidos (Nível A). Três desses estudos mostraram eficácia da clomipramina, do citalopram ou da sertralina (Nyth et al., 1992; Petracca et al., 1996; Lyketsos et al., 2000). Um estudo com a imipramina não pôde encontrar tal diferença entre o fármaco ativo e o placebo (Teri et al., 1991). Num estudo de comparação, a paroxetina e a imipramina foram eficazes no tratamento de depressão em pacientes idosos com demência coexistente, e não foram detectadas diferenças entre os grupos (Katona et al., 1998). Também se encontrou eficácia semelhante num estudo comparando citalopram e mianserina (Karlsson et al., 2000) e em mais um comparando fluoxetina e amitriptilina (Taragano et al., 1997). Em geral, a taxa de resposta aos ISRSs é mais baixa nos pacientes depressivos com demência coexistente do que nos pacientes depressivos sem demência (revisão de Enns et al., 2001).

Estudos abertos sugerem que os antidepressivos possam ser eficazes para tratar depressão na doença de Parkinson (DP) e, embora relatos de casos indiquem que os ISRSs possam piorar os sintomas motores da DP, esse efeito não foi confirmado no pequeno número de estudos abertos realizados até o momento (Nível C) (Zesiewicz et al., 1999). Na DP com depressão comórbida, os ISRSs (sertralina, paroxetina) ou a moclobemida foram recomendados como tratamento de primeira escolha (Allain et al., 2000). No entanto, a combinação entre ISRSs e o antiparkinsoniano selegilina aumenta o risco de o paciente desenvolver a síndrome serotninérgica. Os ATCs não são recomendados para idosos com DP porque podem causar delírios e transtornos cognitivos (Allain et al., 2000).

É importante considerar as interações medicamentosas quando se tratam pacientes deprimidos com doenças comórbidas e que tomam medicamentos não-psicotrópicos (Capítulo 2.1.8; Kent, 2000).

4.5 Tratamento de depressão durante a gravidez e a lactação

Apesar da freqüência da depressão em mulheres em idade fértil (risco durante a vida entre 10% e 25%) e nas grávidas (cerca de 9%), as informações que orientam as pacientes e os médicos para considerarem o tratamento durante a gravidez são limitadas (Nível C) (Wisner et al., 2000; Altshuler et al., 2001). O transtorno depressivo maior durante a gravidez é um problema terapêutico difícil (American Psychiatric Association, 2000). Três riscos primários se associam ao uso de medicação durante a gravidez: (1) teratogenicidade; (2) síndromes perinatais (toxicidade neonatal); e (3) seqüelas comportamentais pós-natais. Ao contrário dos estabilizadores do humor (lítio, carbamazepina e valproato), que têm uma teratogenicidade comprovada, os antidepressivos (ATCs e ISRSs) não parecem conferir aumento do risco de disgenesia de órgãos (Altshuler et al., 1996, 2001). Os ATCs e os ISRSs não aumentaram o risco de morte intra-uterina ou de defeitos congênitos graves (Wisner et al., 1999). Um estudo identificou diminuições do peso ao nascimento em lactentes expostos à fluoxetina no terceiro trimestre (Chambers et al., 1996). O (neuro)desenvolvimento das crianças cujas mães tomam ATCs ou fluoxetina durante a gestação não diferiu daquele dos controles (Nulman e Koren, 1996; Nulman et al., 1997). Efeitos diretos dos medicamentos e sintomas transitórios de abstinência (p.ex., agitação e taquipnéia) ocorreram em alguns lactentes cujas mães foram tratadas com antidepressivos perto do término da gestação (Wisner et al., 1999). O uso de antidepressivos durante a gravidez é apropriado em muitas situações clínicas e deve avaliar criteriosamente o risco de exposição pré-natal versus o risco de recidiva após a descontinuação do medicamento (tomada de decisão com base na relação de risco-benefício). A psicoterapia e a ECT devem ser consideradas como alternativas de tratamento importantes. Recomendam-se monitoração rigororosa e intervenções para as pacientes com riscos identificados (p.ex., baixo ganho de peso) (Wisner et al., 1999).

Após o parto, muitas mulheres têm alto risco de início ou recorrência de transtorno do humor. A síndrome depressiva transitória por sete a 10 dias, denominada "melancolia pós-parto", tipicamente não satisfaz os critérios para transtorno depressivo maior e não exige medicação (American Psychiatric Association, 2000).

O termo "depressão pós-parto" se refere ao episódio depressivo maior que ocorre no prazo de quatro semanas após parto. Estudos mostraram de maneira consistente uma incidência de depressão em 10% a 15% das mães nas primeiras semanas depois do parto (Hoffbrand et al., 2001). As mulheres com antecedentes de TDM têm risco de 25% a 50% de episódio depressivo pós-parto.

Como muitas mulheres que precisam de tratamento com antidepressivos podem desejar amamentar seus filhos, vários estudos recentes identificaram antidepressivos que podem ser usados seguramente durante o aleitamento (Nível C) (Wisner et al., 1996; Hoffbrand et al., 2001; Burt et al., 2001). Quando se administra um psicotrópico, o lactente deve ser monitorado diariamente pela mãe à procura de alterações do sono, dos padrões de alimentação e do comportamento. A mãe deve alertar o médico se houver alguma razão para preocupação. Também é importante que o pediatra esteja ciente da exposição do lactente a medicamentos psicoativos através do leite materno (admitindo que a mãe consinta em que essa informação seja compartilhada). Os agentes mais estudados em mulheres lactantes são a paroxetina, a sertralina, a fluoxetina, a clomipramina e a nortriptilina (Stowe et al., 2000; Hendrick et al., 2001).

Declaração de conflitos de interesse

A preparação destas diretrizes da WFSBP não recebeu recursos financeiros de nenhuma organização comercial.

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Este manuscrito é uma tradução do trabalho publicado em 2005 realizada com a autorização dos respectivos autores.

Tradução: Dra. Vilma Ribeiro de Souza Varga

Revisão técnica: Dr. Orestes Forlenza# WFSBP: World Federation of Societies of Biological Psychiatry

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Enfatiza-se que uma avaliação de eficácia graduada tem suas limitações. A força de uma recomendação reflete as evidências científicas nas quais se baseia, e não necessariamente sua importância. Os níveis de recomendação aplicam-se apenas ao tratamento, e não a outros aspectos.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Fev 2010
• Data do Fascículo
  2009