Resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes ambulatoriais com transtorno do humor bipolar

Resumos

BACKGROUND: Bipolar disorder (BD) is associated with significant morbidity and mortality from metabolic diseases. There is a paucity of data regarding insulin resistance (IR) and its relationship with the metabolic syndrome (MS) in bipolar patients. OBJECTIVE: To evaluate the prevalence of both IR and MS in BD outpatients and to assess clinical criteria associated with IR. METHOD: Cross-sectional study in 65 DSM-IV-TR BD patients consecutively assessed at the Bipolar Disorder Program at Hospital de Clínicas de Porto Alegre , Brazil. IR was diagnosed by the homeostatic model assessment - insulin resistance (HOMA-IR) and MS was diagnosed using three different definitions: National Cholesterol Educational Program - Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); NCEP-ATP III modified criteria and International Diabetes Federation. RESULTS: IR was present in 43.1% of the sample (women 40%, men 44.4%). The prevalence of MS defined by the NCEP-ATP III criteria was 32.3%, NCEP-ATP III modified was 40% and IDF was 41.5%. NCEP-ATP III modified criteria showed the best trade-off between sensitivity (78.6%) and specificity (89.2%) to detect insulin resistance. Waist circumference was the clinical parameter most associated with IR. DISCUSSION: Current MS criteria may provide reasonable sensitivity and specificity for the detection of IR in BD patients. Abdominal obesity is closely related to IR in this patient population.

Insulin resistance; metabolic syndrome X; abdominal fat; bipolar disorder

REVISÃO DA LITERATURA

Resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes ambulatoriais com transtorno do humor bipolar

Fabiano Alves Gomes^I; Pedro Vieira Magalhães^I; Maurício Kunz^I,II; Leonardo Evangelista da Silveira^I; Fernanda Weyne^I; Ana Cristina Andreazza^I; Keila Mendes Ceresér^I; Tânia Weber Furlanetto^III; Flávio Kapczinski^I

^IPrograma de Transtorno Bipolar (PROTAHBI) e Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas de Porto Alegre da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (HC-UFRGS), Porto Alegre, RS

^IICentro de Transtornos de Humor, University of British Columbia, Vancouver, Canadá

^IIIDepartamento de Medicina Interna da UFRGS, Porto Alegre, RS

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

CONTEXTO: O transtorno bipolar (TB) está associado a uma significativa morbi-mortalidade por causas metabólicas. Existem poucos dados sobre a prevalência de resistência à insulina (RI) e sua relação com a síndrome metabólica (SM) em pacientes com TB.

OBJETIVO: Avaliar a prevalência de RI e SM em pacientes bipolares ambulatoriais e identificar os parâmetros clínicos associados à RI.

MÉTODO: Estudo transversal em 65 pacientes com TB diagnosticados pelos critérios do DSM-IV-TR, avaliados de forma consecutiva no Programa de Transtorno Bipolar do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil. RI foi diagnosticada utilizando o homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMA-IR) e a SM foi diagnosticada utilizando três definições diferentes: do National Cholesterol Educational Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); do NCEP-ATP III modificado e da International Diabetes Federation (IDF).

RESULTADOS: A prevalência de RI foi 43,1% (mulheres 40%, homens 44,4%). A prevalência de SM definida pelo NCEP ATP III foi 32,3%, pelo NCEP ATP III foi 40% e pela IDF foi 41,5%. Os critérios do NCEP ATP III modificado demonstrou a melhor relação entre sensibilidade (78,6%) e especificidade (89,2%) na detecção de RI. A circunferência da cintura foi o parâmetro clínico mais associado à RI.

CONCLUSÃO: As definições atuais de SM podem identificar, com razoável sensibilidade e especificidade, RI em pacientes com TB. A obesidade abdominal é bastante associada à RI nessa população de pacientes.

Palavras-chave: Resistência à insulina, síndrome X metabólica, gordura abdominal, transtorno bipolar.

Introdução

A síndrome de resistência à insulina foi proposta pela primeira vez por Reaven¹ com a denominação de síndrome X, a fim de enfatizar a importância da resistência à insulina (RI) e hiperinsulinemia compensatória na morbidade cardiovascular. A RI tem sido associada não somente ao desenvolvimento do diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial, doença cardiovascular e câncer², mas também à perda de funcionalidade e declínio cognitivo³. A síndrome metabólica (SM) é um conceito clínico que surgiu como um correlato para a RI com a finalidade de diagnosticar indivíduos com risco aumentado para doença cardiovascular que necessitavam de tratamento adequado.

Atualmente, existe bastante controvérsia sobre a correspondência entre SM e RI e isso pode estar relacionado à definição dos componentes da síndrome, na medida em que devem ser sensíveis e clinicamente úteis, mas não necessariamente refletem a presença de RI subjacente. Os critérios atuais de SM incluem medidas de obesidade abdominal, aumento da pressão arterial, triglicerídeos e glicemia de jejum, assim como níveis diminuídos de HDL-colesterol^4-6. O aumento da gordura intra-abdominal, medido pela circunferência da cintura, tem sido apontado de forma consistente como importante fator contribuinte de RI em diversos estudos^7-9.

O transtorno de humor bipolar (THB) é associado com um aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular devido a condições médicas gerais, tais como doença cardiovascular, obesidade e diabetes^10,11. Alguns estudos recentes avaliaram a prevalência de SM em pacientes com THB de diferentes países, relatando taxas alarmantes variando entre 16,7% e 49%^12-15. Todavia, apenas alguns poucos estudos avaliaram especificamente a questão da RI no THB utilizando métodos validados. Hung et al.¹⁶ estudaram uma amostra pequena de homens jovens não obesos e encontraram uma relação inversa entre a gravidade dos sintomas depressivos em episódios unipolares e bipolares e a RI. Na mesma linha, Stemmle et al.¹⁷ encontraram altas taxas de hiperlipidemia e RI em mulheres portadoras de THB tipo II não tratadas. Apesar de preliminares, esses dados contribuíram para o avanço no entendimento da fisiopatologia das alterações metabólicas e da RI encontradas em estudos anteriores com pacientes bipolares^18,19.

Realizou-se um estudo transversal em uma amostra de pacientes ambulatoriais com THB definido de forma rigorosa, a fim de avaliar a prevalência de RI e de SM e explorar a correspondência entre os critérios individuais de SM, definidos por diferentes consensos internacionais, com a RI e determinar os seus correlatos clínicos nessa população.

Métodos

Sujeitos

O estudo consistiu em uma análise transversal de 65 pacientes ambulatoriais com THB, com idade acima de 18 anos, recrutados de forma consecutiva entre janeiro e agosto de 2007 no Programa de Transtorno Bipolar (PROTAHBI) do Hospital de Clínicas, Porto Alegre, Brasil. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital (GPPG 06-245) e os pacientes forneceram consentimento antes de entrar no estudo. Todos os pacientes preencheram os critérios diagnósticos para THB de acordo com o SCID-I²⁰, confirmado por dois psiquiatras experientes.

Dados clínicos e laboratoriais

As variáveis clínicas, demográficas, antropométricas e metabólicas foram avaliadas na primeira consulta e incluíram peso, altura, índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura e pressão arterial. A coleta de sangue foi realizada na manhã do dia seguinte, a fim de avaliar glicemia de jejum, insulina, colesterol total e HDL e triglicerídeos. Foi realizada uma segunda consulta para receber o resultado dos testes laboratoriais e aconselhamento. Encaminhamento médico foi realizado para os que necessitaram de tratamento.

Definição de resistência à insulina e diagnóstico de síndrome metabólica

A RI foi avaliada por meio do homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMA-IR)²¹. O HOMA-IR foi calculado pela fórmula [glicemia de jejum (mmol/L) x insulinemia de jejum (mU/L) / 22,5]. De acordo com dados recentemente publicados validados para a população brasileira, os pacientes foram classificados com um escore do HOMA-IR > 2,71 como RI²². Três definições foram utilizadas para diagnosticar a SM: os critérios do National Cholesterol Educational Program − Treatment Adult Panel III (NCEP-ATP III)⁴, do NCEP-ATP III modificado⁵ e os critérios da International Diabetes Federation (IDF)⁶.

Análise estatística

A sensibilidade e a especificidade foram calculadas para cada critério individualmente, assim como para as diferentes definições de SM em relação à RI dicotomizada. Curvas ROC padrão foram geradas para comparação das áreas sob a curva. Foi utilizado o logaritmo do índice HOMA-IR na análise de regressão linear múltipla e os componentes da SM foram testados como preditores utilizando seleção retrógrada de variáveis. Todos os testes foram bicaudais.

Resultados

Sessenta e cinco pacientes foram incluídos no estudo. Destes, 69,2% eram mulheres (média de idade 46 ± 12,5 anos) e 30,8% eram homens (média de idade 44,6 ± 12,4 anos). A maioria dos pacientes estava em uso de múltiplas medicações (mediana 2; IEQ 2-3). As medianas do HOMA-IR foram 2,27 (IEQ 1,48-4,39) e da insulina foram 9,25 (IEQ 6,98-15,52). A prevalência de RI foi 43,1% (mulheres 40% e homens 44,4%). A tabela 1 apresenta os dados demográficos e clínicos dos pacientes avaliados. A prevalência de SM definida pelo NCEP-ATP III foi 32,3% (mulheres 24,4% e homens 50%), pelo NCEP-ATP III modificado foi 40% (mulheres 35,6% e homens 50%) e pelo IDF foi 41,5% (mulheres 35,6% e homens 55%). Os desempenhos dos critérios individuais de SM e dos conjuntos de critérios estão apresentados na tabela 2.

No modelo de regressão linear múltipla, a circunferência da cintura (B = 0,014, DP 0,002, t = 6,18, p < 0,001), a glicemia de jejum (B = 0,002, DP = 0,0004, t = 5,79, p < 0,001) e a pressão arterial sistólica (B = -0,006, DP 0,001, t = 4,11, p < 0,001) e diastólica (B = 0,011, DP 0,0033, t = 3,32, p = 0,002) foram mantidas como preditoras de RI. Idade, nível sérico de triglicerídeos e de colesterol HDL não permaneceram no modelo. O modelo de regressão linear múltipla explicou 67% da variância na RI.

Por último, foram construídas curvas ROC para as diferentes definições de SM e para a circunferência da cintura. Houve uma grande sobreposição das áreas sob a curva e não houve diferença estatística significativa entre os quatro conjuntos de variáveis (Figura 1; qui-quadrado = 2,98, gl = 3, p = 0,39).

Discussão

No presente estudo, investigou-se a prevalência de RI e SM e exploraram-se as suas relações com o transtorno de humor bipolar. A prevalência de SM foi similar à de estudos anteriores^12-13 e também se encontrou uma taxa comparável de RI nessa população de pacientes bipolares. As definições atuais de SM (NCEP-ATP III, NCEP-ATP III modificada e IDF) e cada um de seus componentes diferiram em termos de sensibilidade e especificidade para a detecção de RI. O critério do NCEP-ATP III modificado foi a definição de SM mais associada à RI, com a melhor relação entre sensibilidade e especificidade, maximizando a utilidade clínica dos critérios de SM. A circunferência da cintura foi o parâmetro clínico mais fortemente associado à RI nessa população de pacientes com THB.

Apesar de amplamente utilizado em contextos clínicos e de pesquisa de forma intercambiável, alguns estudos em populações não psiquiátricas têm investigado a associação das definições atuais de SM e RI e têm encontrado sensibilidade variável entre os diferentes critérios. Hsieh et al.²³ utilizaram os critérios modificados do NCEP-ATP III e encontraram uma sensibilidade de 47% e um valor preditivo positivo de 64,8% para a detecção de RI por meio do teste de equilíbrio da concentração de glicose plasmática (steady-state plasma glucose concentration − SSPGC). Padrões semelhantes de dissociação entre o diagnóstico de SM e RI têm sido demonstrados de forma consistente em outros estudos^24-26. Sierra-Johnson et al.²⁷ estudaram uma população branca não hispânica bem definida e encontraram resultados semelhantes utilizando os mesmos critérios de SM e o teste de tolerância à glicose por meio de amostras intravenosas frequentes (frequently sampled intravenous glucose tolerance test). Utilizando análises a partir de curvas ROC, a circunferência da cintura foi um melhor preditor de RI do que o diagnóstico de SM; os mesmos achados relatados por Wahrenberg et al.²⁸ em voluntários saudáveis.

A importância clínica da circunferência da cintura como um indicador singular de distribuição de gordura corporal tem sido repetidamente enfatizada²⁹. Mesmo reduções modestas na adiposidade abdominal têm sido associadas à melhora de vários fatores de risco cardiometabólicos, incluindo hiperinsulinemia³⁰. A replicação da circunferência da cintura como um forte correlato de RI na presente amostra é relevante, pois os vários critérios podem ser mais prevalentes e contribuir de forma mais significativa para o diagnóstico de SM de acordo com a população de pacientes^13,31.

Existe uma associação bem estabelecida entre transtornos mentais graves e anormalidades metabólicas³². Alguns estudos recentes enfatizaram a relevância do problema no Brasil, particularmente em transtornos psicóticos^33,34. Teixeira e Rocha¹², utilizando os critérios do NCEP-ATP III, encontraram taxas elevadas de SM em pacientes internados com esquizofrenia (40%), transtorno do humor bipolar (42,9%) e transtorno depressivo maior (52,9%). Os achados do presente estudo não somente confirmam esses dados mas também sugerem que algumas apresentações clínicas de SM, especialmente a circunferência da cintura, é altamente relacionada à RI nessa população de pacientes.

Poucos estudos investigaram a prevalência e correlatos clínicos de RI no THB. Hung et al.¹⁶ encontraram uma associação entre dois correlatos de RI em homens não obesos com THB. A sensibilidade à insulina foi significativamente menor e a resposta aguda à insulina foi significativamente maior nessa população e foi relatada uma correlação inversa entre os sintomas depressivos e a sensibilidade à insulina. Stemmle et al.¹⁷ estudaram uma pequena amostra de mulheres deprimidas não medicadas com THB. Os autores encontraram taxas elevadas de RI (estimada pelo HOMA-IR), obesidade e hiperlipidemia em pacientes não tratadas e sugeriram que as disfunções metabólicas podem ser, pelo menos em parte, atribuíveis à própria doença.

Achados recentes sobre a fisiopatologia do THB enfatizaram a relevância de se estudar a RI e anormalidades metabólicas nessa população. Alterações em vias metabólicas, tais como a da homeostase de glicose mediada pela insulina, hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, disfunção de processos imunes e inflamatórios e do perfil de adipocitocinas, estão presentes tanto nos episódios de humor quanto nos períodos de remissão³⁵. Tais alterações deletérias em mecanismos adaptativos podem explicar algumas das complexas interações entre o transtorno do humor bipolar, condições médicas gerais e a resiliência a episódios de humor e eventos de vida³⁶.

O presente estudo apresenta algumas limitações e deve ser interpretado com cuidado. Estudou-se uma amostra relativamente pequena de pacientes, todos em uso de medicações psicotrópicas, a maioria mais de uma, e algumas podem ter efeito na resistência à insulina³⁷, apesar de não se ter encontrado diferença entre pacientes com e sem RI em relação ao uso de medicações (Tabela 1). Devido à idade avançada e ao longo tempo de duração da doença, esses pacientes podem não ser representativos da população de pacientes bipolares de maneira geral e, portanto, de todo o espectro da doença bipolar e provavelmente representam aqueles tipicamente atendidos em centros terciários. Outra limitação deste estudo é a falta de um grupo controle de indivíduos não medicados. Essa limitação nos impede de concluir se os achados metabólicos deste estudo são devidos à doença em si ou ao tratamento farmacológico. Estudos longitudinais com um número maior de pacientes em diferentes esquemas medicamentosos são necessários para melhor avaliar essas questões.

Conclusão

A RI é associada a diversas anormalidades metabólicas, tais como diminuição da homeostase da glicose, dislipidemia, disfunção endotelial e inflamação³⁸, as quais podem, por sua vez, estar relacionadas a futuras complicações, incluindo doença cardiovascular e déficits cognitivos comumente encontrados em pacientes bipolares^35,36. Este estudo mostra que a utilização dos diferentes critérios de SM em pacientes com THB pode ter implicações para a detecção de RI, o que leva a duas conclusões. Primeiramente, razoáveis sensibilidade e especificidade podem ser alcançadas utilizando os critérios disponíveis atualmente. Em segundo lugar, a circunferência da cintura foi o critério clínico mais associado à resistência à insulina, refletindo a relevância da obesidade abdominal nessa população de pacientes.

Agradecimentos

Este estudo teve apoio de verba do Fundo de Incentivo à Pesquisa e Ensino, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (FIPE-HCPA) (GPPG 06-245), Porto Alegre, Brasil.

Conflitos de interesse

Flávio Kapczinski recebeu verba de pesquisa do FIPE-HCPA, do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), da Stanley Foundation e NARSAD. Participou de atividades de educação médica continuada dos Laboratórios Lilly, AstraZeneca e Janssen e trabalhou como consultor/faz parte do Advisory Board do Laboratório Servier. Os demais autores declaram não haver potenciais conflitos de interesse.

Instituição onde o trabalho foi realizado: Programa de Transtorno Bipolar (PROTAHBI) e Laboratório de Psiquiatria Molecular, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.

Recebido: 15/5/2009

Aceito: 5/8/2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Maio 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Aceito
  05 Ago 2009
• Recebido
  15 Maio 2009