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Revista de Psiquiatria Clínica

Print version ISSN 0101-6083

Rev. psiquiatr. clín. vol.38 no.4 São Paulo  2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-60832011000400008 

REVISÃO DE LEITURA

 

Potenciais biomarcadores da terapia cognitivo-comportamental para o transtorno de estresse pós-traumático: uma revisão sistemática

 

 

Raquel GonçalvesI,II; Ana Cristina LagesI; Helga RodriguesII; Ana Lúcia PedrozoI; Evandro Silva Freire CoutinhoIII; Tom NeylanIV; Ivan FigueiraII; Paula VenturaI,II

IInstituto de Psicologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
IIInstituto de Psiquiatria, UFRJ
IIIDepartamento de Epidemiologia, Escola Nacional de Saúde Pública (ENSP-Fiocruz)
IVDepartamento de Psiquiatria, University of California, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, USA

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

CONTEXTO: O estabelecimento de biomarcadores relacionados à terapia cognitivo-comportamental (TCC) é uma maneira de consolidar a eficácia do tratamento de forma mais objetiva, sendo crítico para o avanço desse campo de pesquisa.
OBJETIVOS:
Foi realizada uma revisão sistemática de estudos que: 1) utilizaram parâmetros biológicos para verificar a eficácia da TCC no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT); e 2) utilizaram esses parâmetros como preditores de resposta à CBT.
MÉTODOS: Foram conduzidas buscas eletrônicas nas bases PubMed/Medline, ISI/Thompson Reuters e Pilot.
RESULTADOS:
Doze artigos foram selecionados para esta revisão, sendo quatro deles estudos sobre predição de resposta ao tratamento. Foi observada relação entre a eficácia da TCC e modificações nesses parâmetros, sendo a resposta da frequência cardíaca à evocação de sintomas o parâmetro mais utilizado até o presente momento. Sua redução está associada à melhora nos sintomas de TEPT. Potenciais biomarcadores de predição de resposta encontrados incluem 5
α-redutase, ativação da amígdala, ativação e volume do córtex cingulado anterior e frequência cardíaca.
CONCLUSÃO: Apesar da escassez de estudos e das limitações metodológicas neles observadas, investigações iniciais sugerem que os biomarcadores da TCC em pacientes com TEPT poderão ser úteis para o monitoramento mais objetivo dos efeitos do tratamento, identificação de predição de resposta e para o desenvolvimento de estratégias mais eficazes de tratamento e prevenção do desenvolvimento de TEPT.

Palavras-chave: Transtorno de estresse pós-traumático, terapia cognitivo-comportamental, biomarcadores, revisão sistemática.


 

 

Introdução

A eficácia da terapia cognitivo-comportamental (TCC) no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é bem documentada1-5. A TCC tem sido considerada um dos tratamentos de primeira escolha para esse transtorno6. A base para a avaliação de sua eficácia tem sido a utilização de instrumentos psicométricos (em sua maioria, escalas de autorrelato), que, administrados antes e após ou ao longo do tratamento, apontam para a diminuição dos sintomas experimentados. Entretanto, uma importante limitação de se basear nos autorrelatos é que eles são sujeitos a diversos vieses, particularmente na área da traumatologia. Por exemplo, Marmar7 aponta que os pacientes com TEPT podem omitir sintomas por causa da estigmatização da patologia, sendo também comum o relato exagerado de sintomas com o objetivo de usufruir benefícios governamentais.

Atualmente, alguns estudos têm se preocupado em obter maior confiabilidade em seus dados. Para isso, estão sendo utilizadas para a avaliação de sua eficácia, além dos instrumentos psicométricos, medidas puramente objetivas, como as alterações de parâmetros biológicos relacionadas à terapia8. As medidas de parâmetros biológicos são mais confiáveis do que os resultados provenientes de escalas, uma vez que não estão sujeitos aos vieses que permeiam as medidas psicométricas7.

Outra preocupação com o uso de medidas psicométricas é relacionada à sua generalização de estudos clínicos sem a utilização de placebo. A utilização de biomarcadores válidos poderá aumentar a confiabilidade de estudos que testam a eficácia da psicoterapia nos quais uma condição controle confiável não é viável9.

Outro importante papel dos biomarcadores é a sua utilização para o aprimoramento do tratamento. Uma parcela de sujeitos, que pode chegar a 50%, não responde ao tratamento convencional com TCC ou desiste dele10. Uma possível fonte de aprimoramento da terapia é descobrir quais parâmetros biológicos – cerebral, neuroendócrino e/ou psicofisiológico – são alterados em decorrência da TCC e se os novos padrões de funcionamento são compatíveis com os dados clínicos ao término da terapia. Dessa forma, pode-se personalizar o tratamento considerando-se que uma dada técnica atua na modificação de um determinado biomarcador ou aperfeiçoar o tratamento de modo que atue mais diretamente na modificação desse parâmetro.

Além disso, a identificação de alguns "biomarcadores-chave" em determinados indivíduos pode facilitar a prevenção do desenvolvimento de psicopatologias, o que poderia ser feito mediante a elaboração de programas de intervenção que atuem nesse sentido11.

O propósito deste artigo é proceder a uma revisão sistemática dos estudos que se utilizaram de parâmetros biológicos para avaliar a eficácia da TCC no tratamento do TEPT, além de investigar preditores biológicos de resposta ao tratamento. A nossa hipótese é de que a TCC é capaz de modificar parâmetros biológicos relacionados ao TEPT.

 

Metodologia

Seleção dos estudos

Algumas condições foram adotadas para fazer a seleção dos estudos. Primeiramente, foi realizada uma busca eletrônica em 19 de agosto de 2009 nas bases ISI/Thompson Reuters, PubMed/Medline e Pilots. Na base ISI/Thompson Reuters, restringiu-se a busca a articles e notes. Na base PubMed/Medline, as buscas dos termos TEPT e TCC foram realizadas seguindo a terminologia sugerida pelo MeSH Database, enquanto os termos biológicos foram pesquisados diretamente no Advanced Search. Dado que a base Pilots é diretamente relacionada a estudos sobre trauma, as palavras-chave relacionadas a TEPT foram omitidas. Posteriormente, os resultados das buscas individuais foram combinados.

Para evitar que artigos que se encaixassem no perfil pesquisado fossem omitidos, além das buscas realizadas nessas bases, foram realizadas novas buscas nas referências bibliográficas de cada artigo selecionado para a revisão, assim como nos artigos que fizeram citação desses estudos. Artigos originais, brief reports e cartas ao editor publicados em línguas além da inglesa foram considerados para a inclusão. Artigos de revisão, capítulos de livro, teses e dissertações foram excluídos.

Foram adotados como critérios de inclusão o emprego de técnicas cognitivas e/ou comportamentais, a participação de sujeitos com diagnóstico de TEPT e a avaliação de parâmetros biológicos antes e após a terapia. Artigos que utilizaram técnicas psicoterápicas de outras abordagens foram excluídos. Além disso, foram incluídos estudos que utilizaram pacientes com comorbidades psicopatológicas. Estudos de caso, definidos por Pincus et al.12 como apresentações de 10 casos ou menos, foram excluídos.

 

Resultados

Dos 308 artigos que se encaixaram nos critérios desta revisão sistemática, foram excluídos 30 artigos que não investigaram TEPT ou nos quais os participantes preenchiam critério diagnóstico somente para TEPT parcial, 77 estudos que utilizaram técnicas de outras abordagens psicoterapêuticas que não a TCC, 82 artigos teóricos, teses ou dissertações, 16 estudos que não fizeram uso de parâmetros biológicos para avaliar a eficácia da terapia, 7 estudos com animais, 3 estudos de validação de instrumentos, 50 revisões e 22 estudos de caso. Cinco artigos foram selecionados a partir das listas de referências. Dessa forma, a análise final foi baseada em 12 artigos, sendo 4 deles estudos de predição de resposta ao tratamento. Os estudos estão sumarizados nas tabelas 1 e 2. Considerando-se todos os estudos selecionados para esta revisão, um total de 333 pacientes foram avaliados, sendo 187 deles selecionados para os grupos experimentais.

Correlatos biológicos dos estudos de eficácia

Estudos com parâmetros neuroendócrinos

Um estudo que utilizou parâmetros neuroendócrinos, conduzido por Smyth et al.13, foi considerado para a nossa análise. O estudo consistiu em um ensaio randomizado-controlado, e o número total de participantes no grupo experimental foi 15. A mensuração dos níveis de cortisol foi realizada somente na etapa de follow-up, três meses após o procedimento. Embora os autores não tenham verificado melhora nos sintomas, o resultado apontou maior atenuação de cortisol no grupo experimental diante de lembranças do trauma quando comparado ao grupo controle.

Estudos envolvendo parâmetros psicofisiológicos

Foram identificados sete estudos envolvendo parâmetros psicofisiológicos. Dois deles utilizaram eletromiografia para mensurar a eficácia da TCC, sendo um deles um estudo randomizado-controlado14, enquanto o outro foi um estudo não controlado15. Somando-se o número de participantes submetidos à TCC nos dois estudos, chegou-se a um total de 39 participantes (todos veteranos de guerra). Ambos utilizaram inundação como técnica a ser testada, e os parâmetros analisados incluíram, além de eletromiografia facial, frequência cardíaca e condutância da pele (CP) durante as sessões. Boudewyns e Hyer14 relataram que a diminuição do EMG não foi estatisticamente relacionada à diminuição das medidas psicométricas. Similarmente, Pitman et al.15 não encontraram relação estatística entre a diminuição no EMG e a diminuição das medidas psicométricas.

Com relação à condutância da pele, três estudos, incluindo os dois estudos acima citados, utilizaram CP para mensurar a eficácia da TCC16. Considerando-se todos os estudos, o número de participantes no grupo experimental foi 64. A diminuição da CP em resposta a lembranças do evento traumático foi estatisticamente relacionada à diminuição dos parâmetros psicométricos, sem diferença estatística entre as duas intervenções. Houve, contudo, uma queda mais pronunciada na reatividade no grupo experimental quando comparado ao grupo controle. O grupo experimental mostrou diminuição da reatividade em duas de três repetições do áudio, enquanto o grupo controle mostrou diminuição somente em um dos áudios14. Houve uma tendência à diminuição da CP em outro estudo15, e no terceiro estudo16 não houve diferença significativa na CP no grupo experimental. Além disso, esse último estudo não detalhou os resultados relacionados à CP.

Sete estudos utilizaram frequência cardíaca para avaliar a eficácia da TCC, sendo quatro deles estudos controlados. No total, 84 pacientes foram submetidos à TCC. Foi observada uma relação entre a redução da frequência cardíaca e a resposta à TCC em seis dos sete estudos selecionados. Houve redução da frequência cardíaca em resposta a lembranças do trauma no grupo submetido ao tratamento comparado ao grupo controle em três estudos15-17 e tendência à redução em outros três estudos14,18,19. Todos esses artigos utilizaram paradigma de provocação de sintomas. O único estudo que não encontrou essa relação empregou metodologia de repouso.

Pressão arterial foi utilizada em dois estudos, sendo ambos os estudos randomizados-controlados. Um total de 37 sujeitos foi submetido à TCC, somando-se o número de participantes nos dois estudos. Em um deles, não houve diferença na pressão arterial após o tratamento15, enquanto o outro estudo relatou redução significativa na pressão sistólica após o tratamento20.

Estudos envolvendo neuroimagem

Foi identificado um estudo não controlado que utilizou fMRI em 13 participantes. Após a terapia, houve aumento da ativação de áreas cerebrais envolvidas em cognição social (giro temporal medial esquerdo, relacionado à empatia, giro cingulado posterior, giro frontal medial e giro temporal superior medial esquerdo associado ao perdão), acompanhado de melhora nos sintomas, conforme evidenciado pelas escalas. A associação dessas áreas cerebrais com empatia e per-estudo conduzido por Farrow et al.21, os sujeitos foram engajados em dão foi previamente identificada pelos autores21 em um paradigma no tarefas que envolviam especulação da intenção de outros, invocando qual 10 voluntários foram convidados a fazer julgamentos baseados empatia e perdão, e estas eram alternadas com cenas que envolviam em cenários sociais. O giro frontal superior esquerdo, giro orbito-julgamentos sociais antes e após a terapia. O tratamento com TCC frontal e precuneus foram ativados por julgamentos de empatia. No utilizado nesse estudo incluiu um componente de perdão.

Correlatos biológicos de predição de resposta

Quatro estudos que investigaram predição de resposta à TCC mediante parâmetros biológicos mensurados antes do tratamento foram encontrados. Os parâmetros acessados por esses estudos mostraram-se bons preditores de resposta. Foi observado que os 14 não respondentes à TCC possuíam níveis de 5α-redutase (um metabólito do cortisol) 70% mais baixos que os 14 respondentes22. Outro estudo mostrou que os não respondentes à TCC tinham maior ativação da amígdala bilateral e do córtex cingulado anterior direito ventral durante a apresentação de faces com medo e neutras comparados aos respondentes23. Além disso, respondentes ao tratamento tinham maior volume no córtex cingulado anterior rostral, em relação aos não respondentes24. O aumento da frequência cardíaca antes do tratamento foi preditor de resposta favorável à TCC15. Cortisol e alguns de seus metabólitos, contudo, não foram bons preditores de resposta à TCC22.

 

Discussão

Até o presente momento, nenhuma revisão sistemática sobre mudanças biológicas como marcadores de eficácia da TCC em pacientes com TEPT ou sobre a utilização desses marcadores como preditores de resposta foi publicada.

Foi observada uma tendência ao aumento de publicações envolvendo medidas biológicas em resposta ao tratamento. De 1985 a 1990, somente dois estudos foram identificados e de 1991 a 1995 nenhum estudo foi identificado. Contudo, de 1996 a 2000, três publicações satisfizeram nossos critérios, e ainda mais estudos foram identificados após 2005 (cinco estudos de 2006-2009).

Correlatos biológicos de estudos de eficácia

Em geral, os resultados da pesquisa desta revisão sistemática apoiam a hipótese de que a TCC é capaz de modificar parâmetros biológicos. A maioria dos estudos observou alguma evidência de mudança nesses parâmetros em associação com a resposta ao tratamento avaliada por escalas psicométricas.

Com relação à frequência cardíaca, a maioria dos estudos mostrou uma correlação entre a resposta à TCC e a redução da reatividade cardíaca associada ao script traumático. Até o presente momento, esse parâmetro é o mais promissor biomarcador de eficácia da TCC em virtude da associação com a resposta ao tratamento e ao maior número de estudos que fizeram sua utilização em comparação com outros parâmetros. Esse dado é explicado pela facilidade de implementação desse parâmetro, além da sua alta sensibilidade a pistas traumáticas. Além disso, a frequência cardíaca tem sido considerada um dos mais promissores correlatos biológicos do TEPT25,26.

EMG e pressão arterial não pareceram ser potenciais indicadores da eficácia da TCC no tratamento do TEPT. Nos dois estudos que foram selecionados para esta revisão sistemática, a avaliação da mudança nesses dois parâmetros após o tratamento não esteve relacionada à mudança observada nas escalas psicométricas, com exceção da pressão sistólica em um dos estudos. É necessária a replicação desses achados para que se possa chegar a conclusões mais consistentes acerca desses dois parâmetros.

A reatividade do cortisol ao script traumático também não pareceu estar associada à resposta ao tratamento com TCC. Contudo, sujeitos que receberam sessões de escrita expressiva para o tratamento do TEPT apresentaram menor reatividade ao script traumático relacionada ao cortisol, sugerindo que a resposta ao tratamento está associada à melhora na capacidade de regular a resposta ao estresse. Este estudo, contudo, envolveu somente três sessões de escrita expressiva, o que é considerado insuficiente para produzir efeitos terapêuticos2. Também é digno de nota o fato de este estudo não informar se os participantes possuíam comorbidades psiquiátricas como depressão maior, considerada uma comorbidade comum no TEPT que está associada a elevados níveis de cortisol27 e, por isso, pode ter interferido nos resultados do estudo. Níveis de CP mostraram resultados inconsistentes, já que esse parâmetro foi associado à resposta ao tratamento com TCC em apenas um dos três estudos nos quais ele foi mensurado. Dado que o número de estudos ainda é limitado, mais publicações são necessárias para que se chegue a conclusões mais consistentes.

O tratamento eficaz com TCC foi associado ao aumento de áreas neurais envolvidas em cognição social, como o giro temporal medial esquerdo, que foi anteriormente relacionado à empatia, e o giro cingulado posterior, o giro medial frontal e o giro medial superior temporal esquerdo, que foram anteriormente associados ao perdão. É interessante notar que, apesar de ser uma das mais promissoras tecnologias, o imageamento funcional foi pouco utilizado até o momento em estudos realizados com pacientes com diagnóstico de TEPT28. Contudo, a utilização de fMRI envolvendo pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo, fobias específicas e transtorno do pânico é mais difundida28. Novamente, mais investigações são necessárias para avaliar até que ponto a resposta ao tratamento está associada a determinados padrões de ativação neural, conforme observado em outros transtornos de ansiedade.

Correlatos biológicos de predição de resposta

Apesar do número limitado de artigos encontrados, alguns parâmetros parecem ter potencial clínico para predizer a resposta à TCC, sendo eles a enzima 5α-redutase, ativação da amígdala, ativação e volume do córtex cingulado anterior e frequência cardíaca. As exceções incluem o cortisol e alguns de seus metabólitos. Yehuda et al.29 observaram baixos níveis de 5α-redutase em sobreviventes do Holocausto e sugeriram que essa redução pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de TEPT. A maior ativação da amígdala em não respondentes e o maior volume do córtex cingulado anterior em respondentes antes do tratamento são compatíveis com o modelo neural aceito para o TEPT30,31, que é baseado em dados de neuroimagem que mostram exagerada ativação da amígdala e ativação diminuída em áreas frontais. Apesar de alguns dados demonstrarem que a ativação da amígdala durante o tratamento com exposição é requerida para queo processo de extinção ocorra, dependendo da gravidade do TEPT, a excessiva ativação dessa área é prejudicial ao processamento do medo, talvez porque possa ser mais difícil regular a ansiedade eliciada pela TCC nesses casos23. A maior ativação do córtex cingulado anterior pode ser associada à rápida apresentação dos estímulos temidos que não eram percebidos conscientemente, engajando, dessa forma, redes subcorticais. Finalmente, a maior reatividade da frequência cardíaca em respondentes pode ser explicada pelo maior engajamento no processo de exposição a pistas traumáticas.

O estudo conduzido por Hinton et al.20 foi o único que não fez uso do método de provocação de sintomas para mensurar um parâmetro biológico. Todas as outras publicações utilizaram essa metodologia, o que permite maior comparação entre os artigos selecionados. A comparação dos dados presentes nesses estudos ainda assim é limitada por causa da variabilidade no momento da coleta dos dados. Por exemplo, alguns estudos analisaram o primeiro ou o último minuto da provocação de sintomas ou os momentos de pico na resposta aos estímulos.

Limitações metodológicas dos estudos revisados

Várias limitações foram observadas nos artigos incluídos na nossa análise. Amostras pequenas, com 7 de 10 estudos utilizando amostras menores que 30 sujeitos (não incluindo os estudos de predição de resposta), foram a primeira e mais proeminente limitação. O fato de a maioria desses estudos contar com amostra pequena pode explicar a falta de significância estatística observada em alguns parâmetros com relação ao resultado da TCC. Vários estudos relataram tendência à não significância entre seus resultados. Problemas adicionais incluíram a ausência de informação a respeito do uso de medicação psicotrópica por parte dos participantes de três dos estudos selecionados e uso de medicação psicotrópica não estabilizada em quatro dos estudos. Um dos estudos permitiu que os participantes se mantivessem em outros tratamentos psicoterápicos durante a pesquisa15. Cinco dos estudos não descreveram a presença de comorbidades psiquiátricas e um estudo relatou a presença de comorbidade, contudo sem especificar a condição comórbida. Além disso, seis dos artigos descreveram comorbidades que incluíam depressão maior. A ausência de controle para comorbidades é relevante por causa da possibilidade de parâmetros biológicos serem alterados em virtude da presença de outros transtornos psiquiátricos, o que pode levar à alteração dos dados. Decidiu-se incluir estudos não controlados em virtude da falta de artigos nesse campo de pesquisa. Entretanto, a possibilidade de efeitos placebo nos ensaios não controlados deve ser considerada, já que esse dado pode invalidar alguns dos achados.

Já que esse é um campo incipiente, os dados devem ser interpretados com cautela. O uso de diferentes metodologias e instrumentos de avaliação torna difícil a generalização dos resultados. Também é digno de nota o fato de a nossa busca ter sido restrita a artigos publicados eletronicamente, o que pode ter omitido estudos que seriam incluídos nesta revisão.

Potenciais implicações clínicas

Apesar dos grandes avanços observados na área da neurociências/ neurobiologia, ainda há poucos estudos na literatura psicológica que dialogam com essa área, a qual pode oferecer contribuições extremamente úteis para o entendimento da atuação da terapia no organismo11. Segundo Beauchaine et al.11, "o uso de marcadores biológicos em resultados de pesquisas longitudinais representa o primeiro passo rumo a uma ciência de prevenção mais integrada" (p. 747). Apesar da eficácia da TCC, há pacientes que não respondem ao tratamento, continuando a apresentar sofrimento psicológico significativo ao fim da terapia32. Portanto, são necessários estudos na área básica que possibilitem o aprimoramento da psicoterapia, de modo que a parcela de pacientes não respondentes ao tratamento obtenha ganhos terapêuticos. O estudo de variáveis biológicas nos transtornos mentais, bem como após tratamento psicológico, é impulsionado pela necessidade de gerar progresso na área clínica. Tal progresso pode ocorrer por meio do desenvolvimento de intervenções mais efetivas para o tratamento e para a prevenção de psicopatologias específicas, a partir dos conhecimentos provenientes do laboratório. Assim, é possível a transposição do conhecimento de área básica para aplicação clínica, ampliando as possibilidades terapêuticas e resposta a tratamentos.

 

Conclusão

Esta revisão sistemática mostrou que, apesar da eficácia de estudos com esse propósito presentes na literatura atual, existe uma relação entre a eficácia da terapia e mudanças em parâmetros biológicos em pacientes com diagnóstico de TEPT. Contudo, em virtude da tecnologia disponível atualmente, a superioridade dos marcadores biológicos diante dos parâmetros psicométricos tradicionais não está estabelecida. No futuro, é provável que as variáveis biológicas mostrem-se como ferramentas úteis para o desenvolvimento de tratamentos individualizados e mais efetivos.

 

Agradecimentos

Este trabalho recebeu apoio do CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) – Governo Federal do Brasil, da Faperj (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro) – Programa de Apoio às Instituições de Ensino e Pesquisa/Projeto E-6/110.324/2007 – e da Confederação Nacional do Comércio. Drs. Ventura, Coutinho e Figueira receberam apoio do CNPq. Dr. Neylan recebeu apoio parcial do NIMH Grants: MH057157 & MH73978.

 

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Endereço para correspondência:
Raquel Gonçalves
Rua Tomas Cormack, 85, Camboinhas
24358-631 – Niterói, RJ
E-mail: mgoncalves.raquel@gmail.com

Recebido: 1/9/2010
Aceito: 27/12/2010