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Archives of Clinical Psychiatry

Print version ISSN 0101-6083

Rev. psiquiatr. clín. vol.39 no.3 São Paulo  2012

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-60832012000300004 

ARTIGO ORIGINAL

 

Redução dos níveis séricos de ácido fólico em pacientes com a doença de Alzheimer

 

 

Cesar C. AlmeidaI; Helena P. BrentaniII; Orestes V. ForlenzaI; Breno S. DinizI, III

ILaboratório de Neurociências "Alzira Denise Hertzog Silva" (LIM-27) - Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, SP
IILaboratório de Genética Psiquiátrica, Departamento e Instituto de Psiquiatria da FMUSP, São Paulo, SP
IIIWestern Psychiatric Institute and Clinic and Department of Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine. Pittsburgh, PA, USA

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

CONTEXTO: Deficiência de vitaminas do complexo B tem sido associada a deterioração cognitiva e quadros demenciais em idosos.
OBJETIVO: Neste trabalho, foi avaliado se pacientes com doença de Alzheimer (DA) e com comprometimento cognitivo leve (CCL) apresentam níveis séricos de ácido fólico e cobalamina (vitamina B12) menores que idosos controles.
MÉTODOS: Foram recrutados 146 idosos (40 com DA, 56 com CCL e 49 idosos controles) para este estudo. Os níveis séricos de ácido fólico e vitamina B12 foram avaliados pelo método de eletroquimioluminescência.
RESULTADOS: Os pacientes com DA apresentaram redução estatisticamente significativa nos níveis de ácido fólico em relação aos idosos com CCL e controles (p = 0,02). Esses resultados mantiveram-se estatisticamente significativos após controlar por variáveis sociodemográficas e desempenho cognitivo. Não se observaram diferenças estatisticamente significativas nos níveis de vitamina B12 nem em variáveis hematológicas entre os grupos.
CONCLUSÃO: Esses resultados reforçam a importância de anormalidades em aspectos nutricionais, em particular do metabolismo de um-carbono, na fisiopatologia da DA.

Palavras-chave: Ácido fólico, vitamina B12, fatores nutricionais, metabolismo de um-carbono.


 

 

Introdução

Nos últimos anos, alterações da cascata da homocisteína e vias metabólicas relacionadas têm sido relacionadas à fisiopatologia e, possivelmente, à prevenção da doença de Alzheimer (DA)1-3. A homocisteína é um aminoácido com radical sulfúrico derivado do metabolismo da metionina principalmente por duas vias metabólicas: remetilação e transulfuração4. Essas vias são reguladas pela ingestão dietética de metionina, mas também por outros fatores nutricionais, em particular, os níveis de folato e vitamina B12. O último mecanismo estimula a via de remetilação levando à conversão da homocisteína em metionina5. Altos níveis de homocisteína estão associados a maior estresse oxidativo, metilação do DNA e apoptose, sendo um fator de risco para várias doenças, incluindo doenças cardiovasculares e neurodegenerativas6-8.

Ácido fólico e vitamina B12 níveis podem servir como um marcador substituto (surrogate marker) dos níveis de homocisteína em humanos. Menores níveis séricos de ambos os fatores se correlacionam significativamente com níveis mais elevados de homocisteína em diversos estudos9-12. Dessa maneira, a suplementação dietética de ácido fólico e vitamina B12 poderia reduzir os níveis de homocisteína13 e, secundariamente, melhorar o desempenho cognitivo e reduzir o risco de DA idosos14. Estudos com modelos animais de DA sugerem que a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 reduziu as lesões neuropatológicas relacionadas à DA com significativa melhora cognitiva nesses modelos15,16. A associação entre a ingestão de ácido fólico elevado e a redução do risco de DA também tem sido relatada17, apesar de essas evidências, estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados não demonstrarem benefício significativo da suplementação de ácido fólico e vitamina B12 em reduzir a progressão da doença ou melhorar o desempenho cognitivo dos pacientes com DA18-20.

Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar diferenças dos níveis séricos de ácido fólico e cobalamina (vitamina B12) em pacientes com DA e comprometimento cognitivo leve (CCL), em comparação com idosos controles saudáveis pareados por idade, e avaliar a relação entre esses níveis séricos dessas vitaminas e o desempenho cognitivo nesses sujeitos.

 

Métodos

Cento e quarenta e seis idosos foram recrutados para este estudo. Eles fazem parte de uma coorte clínica dedicada ao estudo de envelhecimento cognitivo. Descrição detalhada da avaliação clínica e cognitiva e dos procedimentos de diagnóstico pode ser encontrada em outros trabalhos21,22. Em resumo, os pacientes foram submetidos a uma avaliação cognitiva abrangente que incluía a administração do Teste de Memória Rivermead Comportamental (RBMT), da Avaliação de Memória Fuld Object (FOME), do Trail Making Test A e B, da fluência verbal semântica (categoria: frutas) e do teste cognitivo de curta duração (SKT). A pontuação no Miniexame do Estado Mental (MEEM) foi usada como uma medida de desempenho cognitivo global.

O diagnóstico da DA foi feito de acordo com os critérios de diagnóstico NINCDS-ADRDA23. O diagnóstico de CCL foi feito de acordo com os critérios da Clínica Mayo24. Idosos sem evidência de comprometimento cognitivo foram considerados como controles saudáveis.

Após avaliação clínica e cognitiva, amostras de sangue foram retiradas todas as disciplinas no período da manhã após 10 horas de jejum. Ácido fólico no soro e vitamina B12 níveis foram medidos por eletroquimioluminescência, como parte da rotina de avaliação laboratorial.

Análise estatística

Testes Kolmogorov-Smirnov foram realizados para avaliar o padrão de distribuição das variáveis contínuas. Como as variáveis de interesse neste estudo (ou seja, ácido fólico e vitamina B12) não apresentaram distribuição normal (p < 0,001), realizaram-se testes não paramétricos estatísticos (Kruskal-Wallis ou Mann-Whitney, quando aplicável) para avaliar as diferenças entre os grupos diagnósticos. Testes de qui-quadrado foram realizados para avaliar as diferenças na distribuição de frequência das variáveis dicotômicas. Testes de correlação de Spearman foram feitos para avaliar a correlação entre ácido fólico e vitamina B12 níveis e as variáveis clínicas e cognitivas.

 

Resultados

Tabelas 1 e 2 mostram as variáveis sociodemográficas e de desempenho cognitivo em pacientes e controles. Como esperado, os pacientes com DA e CCL eram mais velhos, menos escolarizados e tiveram pior desempenho cognitivo. Não houve diferenças significativas no estado nutricional geral, como verificado por proteína total e níveis de hemoglobina, entre os grupos diagnósticos (Tabela 3).

Pacientes com DA mostraram uma redução significativa nas concentrações séricas de ácido fólico em comparação com indivíduos CCL e controles saudáveis. Não foram observadas diferenças significativas entre CCL e controles saudáveis. Além disso, não foram observadas diferenças significativas nas concentrações séricas de vitamina B12 entre os grupos diagnósticos (Tabela 3).

Como idade e educação foram significativamente diferentes entre os grupos, foi realizada uma análise de covariância para controlar os efeitos potenciais de confusão dessas variáveis sobre os níveis de ácido fólico. Depois de controlar esses fatores, os níveis de ácido fólico permaneceram significativamente reduzidos nos pacientes com DA (F = 4,5, df = 2, p = 0,01).

Análise de Spearman mostrou uma correlação significativa entre os níveis de ácido fólico e dezenas de memória (escores de triagem RBMT, rho = 0,190, p = 0,03), fluência verbal (rho = 0,247, p = 0,006) e Trail A rho (=- 0,196, p = 0,03). Não houve correlação significativa com a idade, níveis educacionais, hemoglobina ou níveis de proteína sérica total ou pontuação em outros testes cognitivos.

 

Discussão

Em nosso estudo, encontrou-se uma redução significativa dos níveis de ácido fólico em pacientes com DA em comparação com indivíduos com MCI e idosos saudáveis, independentemente da idade, nível educacional e estado nutricional geral. Não foram observadas diferenças entre os controles idosos e MCI. Além disso, níveis mais baixos de ácido fólico se correlacionaram a pior desempenho cognitivo, em particular em memória, memória e velocidade psicomotora. É importante ressaltar que, apesar de diminuir os níveis de ácido fólico em pacientes com DA, os valores medianos estavam acima do menor intervalo de valores de referência laboratorial (i.e. 4,2-19,9 ng/ml). Assim, esses pacientes não apresentaram deficiência de vitamina clinicamente significativa que pudesse explicar os resultados presentes. Assim, nossos resultados sugerem que a redução dos níveis de ácido fólico é uma alteração metabólica relacionada à fisiopatologia da DA e com efeito negativo sobre o desempenho cognitivo desses pacientes. Pelo fato de os pacientes com CCL não apresentarem redução semelhante nas concentrações de ácido fólico, pode-se especular que essa alteração seja observada apenas em fases mais avançadas do processo neurodegenerativo (i.e. quando os indivíduos já apresentam quadro demencial clinicamente manifesto). No entanto, deve-se levar em conta que a falta de diferença entre pacientes com CCL e controles normais pode ser secundária à heterogeneidade do grupo CCL.

Nossos resultados estão de acordo com relatos prévios na literatura25,26. Esses estudos encontraram que, quanto menores os níveis de ácido fólico, maior o risco de DA. Em contraste, esses estudos também encontraram uma associação significativa entre redução de vitamina B12 níveis e DA. Diferenças metodológicas, como o tamanho da amostra e o uso de diferentes critérios diagnósticos, podem explicar em parte esses resultados diferentes.

Os mecanismos pelos quais a redução de ácido fólico se relaciona com as alterações fisiopatológicas na DA ainda necessitam ser elucidados. Uma possível explicação é a evidência de que existe uma relação inversa entre ácido fólico e os níveis de homocisteína19. O folato é cofator no metabolismo de um-carbono, durante o qual promove a regeneração da metionina a partir de homocisteína, que é um aminoácido sulfurado altamente reativo. Assim, pacientes com baixos níveis de ácido fólico podem apresentar níveis de homocisteína elevados, o que, por sua vez, é neurotóxico e pode levar a alterações degenerativas27. Isso é reforçado pela evidência de que níveis elevados de homocisteína estão independentemente associados ao risco da DA28,29. Portanto, níveis reduzidos de folato e aumentados de homocisteína, além do papel bem estabelecido na indução de danos no DNA, podem aumentar a geração de espécies reativas de oxigênio e contribuem para excitotoxicidade, disfunção mitocondrial e apoptose. Além disso, baixos níveis de folato determinam um desequilíbrio entre a quinase glicogênio sintase 3-beta (GSK-3b) e a proteína fosfatase 2A atividade (PP2A), levando à hiperfosforilação anormal da tau30. Finalmente, a metionina pode ser convertida em S-adenosilmetionina (SAM), o doador de metila principal em reações de metilação. Níveis reduzidos de folato levam a níveis mais baixos de SAM, que, por sua vez, aumenta a metilação do DNA, levando a alterações no controle epigenético da aprendizagem e aquisição da memória31. Portanto, a redução do folato, como observado em nosso estudo, pode ocasionar vários efeitos negativos para o funcionamento neuronal, que estão relacionados à fisiopatologia da AD32.

Em conclusão, nosso estudo mostrou uma redução significativa nos níveis de folato em pacientes com DA em comparação com controles saudáveis. Nossos resultados destacam a importância da avaliação dos aspectos nutricionais no DA e também para um possível papel da deficiência de folato em seus aspectos fisiopatológicos. Apesar de ensaios clínicos anteriores não encontrarem um efeito significativo da suplementação de ácido fólico para melhorar a cognição em pacientes com DA, não se podem descartar possíveis efeitos benéficos de longo prazo com a suplementação de ácido fólico para reduzir o risco de DA.

 

Agradecimentos

Nenhum a declarar.

 

Conflito de interesses

Nenhum a declarar.

 

Financiamento

Este trabalho foi parcialmente financiado por verbas da Fundação de Amparo à Pesquisa de São Paulo (Fapesp 09/52825-8 nº Grant, Brasil) e Associação Beneficente Alzira Denise Hertzog da Silva (ABADHS).

 

Papel de fonte de financiamento

As fontes de financiamento não têm qualquer papel na concepção do estudo, concepção, análise de dados e elaboração do manuscrito.

 

Contribuições dos autores

Cesar C. Almeida desenhou o estudo e os dados coletados, realizou a análise estatística e escreveu o manuscrito. Helena P. Brentani e Orestes Forlenza V. analisaram os dados e escreveram o manuscrito.

 

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Endereço para correspondência:
Breno S. Diniz
Av. Guilherme Mankel, 81, Vila Clarice
05176-000 - São Paulo, SP
E-mail: brenosatler@gmail.com

Recebido: 23/1/2012
Aceito: 19/2/2012