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Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo)

Print version ISSN 0101-6083

Rev. psiquiatr. clín. vol.40 no.1 São Paulo  2013  Epub Dec 14, 2012

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-60832012005000008 

Os possíveis papéis da S100B na esquizofrenia

 

 

Johann SteinerI,II; Hans-Gert BernsteinI; Bernhard BogertsI; Carlos-Alberto GonçalvesIII

IDepartamento de Psiquiatria, Universidade de Magdeburg, Magdeburg, Germany
IIPembroke College, Universidade de Cambridge, Cambridge, UK
IIIDepartamento de Bioquímica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

CONTEXTO: Evidências científicas do aumento da concentração da proteína S100B no sangue de pacientes esquizofrênicos são muito consistentes. No passado essa informação era principalmente considerada como reflexo da disfunção astroglial ou da barreira hematoencefálica.
MÉTODOS: Pesquisa de publicações no PubMed até o dia 15 de junho de 2011 visando estabelecer potenciais ligações entre a proteína S100B e as hipóteses correntes da esquizofrenia.
RESULTADOS: A S100B está potencialmente associada com as hipóteses dopaminérgica e glutamatérgica. O aumento da expressão de S100B tem sido detectado em astrócitos corticais em casos de esquizofrenia paranoide, enquanto se observa uma redução da expressão em oligodendrócitos na esquizofrenia residual, dando suporte à hipótese glial. Recentemente, a hipótese da neuroinflamação da esquizofrenia tem recebido atenção crescente. Nesse sentido, a S100B pode funcionar como uma citocina secretada por células gliais, linfócitos CD8+ e células NK, levando à ativação de monócitos e microglia. Além disso, a S100B apresenta propriedades do tipo adipocina e pode estar desregulada na esquizofrenia, devido a distúrbios da sinalização de insulina, levando ao aumento da liberação de S100B e ácidos graxos do tecido adiposo.
CONCLUSÃO: A expressão de S100B em diferentes tipos celulares está envolvida em muitos processos regulatórios. Atualmente, não pode ser respondido qual mecanismo relacionado à esquizofrenia é o mais importante.

Palavras-chave: Esquizofrenia, astrócito, oligodendrócito, glia, neurópilo, neurodegeneração, dopamina, glutamato, barreira hematoencefálica, linfócito, célula NK, adipócito, glicose, insulina.


 

 

S100B, um membro da família S100/calmodulina/troponina de proteínas

Proteínas S100 pertencem a uma família multigênica de pequenas proteínas (~ 10 kDa) incluindo calmodulina e troponina, as quais são caracterizadas por dois sítios ligantes de cálcio com conformação hélice-alça-hélice (domínio do tipo EF-hand). O nome deriva do fato que essas proteínas são solúveis em 100% de sulfato de amônio em pH neutro1. Atualmente, pelo menos 25 membros dessa família foram identificados, os quais são expressos exclusivamente em vertebrados. Desses, 21 membros (S100A1-S100A18, trico-hialina, filagrina e repetina) têm genes agrupados no locus cromossomal 1q21, enquanto outras proteínas estão nos loci 4p16 (S100P), 5q14 (S100Z), 21q22 (S100B) e Xp22 (S100G)2,3. Essas proteínas são sensíveis aos níveis de Ca2+ e interagem com proteínas-alvo, modulando, portanto, suas atividades. Deve ser mencionado que a afinidade por Ca2+ dessas proteínas é mais baixa que a afinidade observada na calmodulina, uma proteína ubíqua sensora de Ca2+ 4.

A S100B foi o primeiro membro da família S100B a ser identificado (anteriormente conhecida como S100 ou S-100). Ela consiste predominantemente de S100 homodímeros bb, mas a formação de heterodímeros entre a subunidade b e a S100 a1 tem sido observada in vitro5. A proteína é abundante nas células astrogliais e oligodendrogliais, sendo, portanto, considerada um marcador proteico glial6-8. O epêndima, plexo coroide e certas populações neuronais também parecem expressar a S100B6. Devido à alta expressão no tecido encefálico, a maioria dos estudos relacionando neurodegeneração e proteínas S100 tem focado em particular a S100B. A S100B interage com um grande número de proteínas intracelulares associadas ao desenvolvimento, tais como a GAP-43 (do inglês, growth-associated protein 43), o domínio regulatório da proteína cinase C (PKC), o fator antiapoptótico Bcl-2 e a proteína p53, supressora de tumores9. Além disso, a proteína S100B, que tem sido relacionada na regulação de processos intracelulares, também é secretada e exerce atividades do tipo citocina, mediando interações entre células gliais e neurônios. Esses efeitos são induzidos, em parte, pelas interações da S100B com o RAGE (do inglês, receptor for advanced glycation end products). O receptor para produtos terminais de glicação avançada é do tipo multiligante e tem sido implicado na transdução de estímulos inflamatórios e de vários fatores neurotróficos e neurotóxicos10.

 

Observações relacionadas à proteína S100B em pacientes esquizofrênicos

Recentemente, tem sido sugerido que a S100B exerce papel na patogênese da esquizofrenia. Isso pode ser exemplificado nos seguintes estudos11-13:

Estudos genéticos e de medidas séricas

Tem sido proposta a suscetibilidade do gene da S100B para o transtorno bipolar com psicose, esquizofrenia e disfunção cognitiva14-16. Vários estudos têm mostrado elevações séricas da S100B na esquizofrenia11,17-19, sumarizados numa recente metanálise de 13 estudos envolvendo 420 pacientes e 393 indivíduos controle7. A S100B sérica atinge altos níveis em pacientes esquizofrênicos comparativamente aos controles (média ± DP: 2,02 ± 1,78), confirmados em estudos envolvendo apenas pacientes não medicados (média ± DP: 1,94 ± 1,33; n = 7). Além disso, elevações da S100B são parcialmente correlacionadas com exacerbações agudas e a severidade dos sintomas negativos11,18,20-22.

Estudos com medidas no liquor

Em 2004, Rothermundt et al. encontraram níveis aumentados de S100B no liquor de pacientes esquizofrênicos durante episódios psicóticos agudos, quando comparados aos controles17. Concentrações séricas, medidas concomitantemente, estavam aumentadas e correlacionadas às concentrações no liquor. Esse achado corrobora um estudo de Steiner et al. que reporta um aumento de S100B no soro e no liquor no primeiro episódio da doença em pacientes esquizofrênicos, sem nenhuma outra diferença na concentração da proteína glial fibrilar ácida (GFAP), na proteína mielínica básica (MPB) ou na enolase específica de neurônios (NSE). Esses achados foram interpretados como um indício do aumento na secreção ativa de S100B em células gliais23.

Estudos post-mortem e de espectroscopia por ressonância magnética

É sugerido que elevações da S100B sérica e liquórica de pacientes esquizofrênicos indicam ativação de astrócitos ou perda de oligodendrócitos11,17,18,24. Num recente estudo estereológico post-mortem, foi reportada uma maior densidade de células positivas para S100B, identificadas principalmente como astrócitos nas regiões corticais cerebrais de pacientes com esquizofrenia paranoide. Além disso, houve uma perda de células positivas para S100B, identificadas primariamente como oligodendrócitos, nas regiões adjacentes de substância branca, em pacientes com esquizofrenia residual25. Esses achados foram mais pronunciados no córtex pré-frontal dorsolateral e na substância branca adjacente. Além disso, pacientes com aumento nas concentrações de S100B mostraram, por espectroscopia de ressonância magnética in vivo, um aumento nos níveis de mio-inositol, um suposto marcador de gliose26.

 

Possíveis conexões entre a proteína S100B e a patogênese da esquizofrenia

Estudos prévios têm sugerido várias hipóteses de como a S100B poderia estar relacionada com a fisiopatologia da esquizofrenia (Tabela 1).

 

 

A hipótese da dopamina foi estabelecida primeiramente. É proposto que a hiperatividade da neurotransmissão dopaminérgica é responsável pela doença27. Isso é baseado na observação do efeito psicótico das drogas estimulantes das vias dopaminérgicas, tais como anfetaminas e cocaína, e na eficácia terapêutica de bloqueadores de receptores D2 sobre sintomas psicóticos de pacientes esquizofrênicos. Depois disso, a hipótese foi modificada para explicar mais adequadamente os sintomas negativos. Hoje é a hipótese predominante e considera a doença como decorrente de um desbalanço na transmissão dopaminérgica em função da hiperatividade das projeções subcorticais mesolímbicas (resultando em uma hiperestimulação límbica D2 e sintomas positivos) e da hipoatividade das projeções dopaminérgicas mesocorticais para o córtex pré-frontal (resultando na hipoestimulação cortical D1, sintomas negativos e prejuízo cognitivo)28. É interessante mencionar que estudos recentes em cultura de células e ensaio com ligantes, realizados por Liu et al. 29, mostraram que a S100B pode aumentar a neurotransmissão dopaminérgica por se ligar à terceira alça citoplasmática do receptor D2. Portanto, um aumento da expressão da S100B pode estar diretamente relacionado à hipótese da dopamina na esquizofrenia. Assim, estudos futuros em modelos animais de psicose são necessários para esclarecer se esse mecanismo contribui para hiperatividade dopaminérgica nas regiões límbicas, como observado na esquizofrenia.

A hipótese do glutamato é a segunda hipótese mais frequente envolvendo neurotransmissão para explicar a esquizofrenia. Ela postula o envolvimento do receptor glutamatérgico do tipo NMDA (N-metil-D-Aspartato). O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central. Aproximadamente, metade dos neurônios centrais, incluindo todos os neurônios que se projetam a partir do córtex cerebral, usa o glutamato como neurotransmissor. Os receptores para glutamato são classificados em duas amplas categorias: ionotrópicos e metabotrópicos. Os receptores glutamatérgicos ionotrópicos, os quais incluem NMDA, cainato e AMPA, iniciam uma despolarização rápida por permitirem a entrada de sódio e cálcio nos neurônios através de canais formados nesses mesmos receptores. Os receptores glutamatérgicos metabotrópicos modulam a neurotransmissão por ativação de proteínas G acopladas aos mecanismos de transdução sináptica. A ideia da anormalidade glutamatérgica na esquizofrenia foi primeiramente proposta por Kim et al. , em 198030, com base na observação de baixos níveis de glutamato no liquor de pacientes com esquizofrenia. A pesquisa em modelos de psicose mostra que a administração de antagonistas do NMDA, tais como fenciclidina e cetamina, produz em indivíduos sadios sintomas similares (positivos, negativos e prejuízo cognitivo) aos observados em pacientes com esquizofrenia, bem como exacerba os sintomas preexistentes em pacientes esquizofrênicos31.

É importante mencionar que os sistemas glutamatérgico e dopaminérgico estão estrutural e funcionalmente conectados. Por exemplo, a ativação de neurônios dopaminérgicos é dependente da ativação de receptores NMDA nesses neurônios32. Astrócitos podem interferir na transmissão glutamatérgica nas regiões corticais, porque eles são parte integral da chamada sinapse tripartite. A sinapse tripartite envolve terminais pré e pós-sinápticos de dois neurônios e um astrócito vizinho, que atua tanto na captação de glutamato da fenda sináptica quanto na sua reciclagem à glutamina, que, por sua vez, é enviada de volta ao neurônio pré-sináptico para síntese do glutamato. É interessante mencionar que estudos em cultura de astrócitos mostram que a S100B aumenta a captação de glutamato33. Portanto, a S100B poderia melhorar a reciclagem do glutamato na esquizofrenia. Contrariamente, outro estudo mostrou que o glutamato inibe a liberação de S100B em astrócitos34. Ou seja, um aumento na liberação de S100B dos astrócitos poderia desencadear esquizofrenia devido à reduzida disponibilidade de glutamato, como um mecanismo contrarregulatório.

De acordo com o conceito histórico da demência precoce de Emil Kraepelin35, cerca de 60% de todos os pacientes com esquizofrenia exibem um declínio cognitivo e sintomas residuais durante o curso de longo prazo da doença. Portanto, a hipótese neurodegenerativa tem sido proposta e embasada em estudos de imagem por ressonância magnética, indicando que achados característicos, como a dilatação ventricular e a perda da substância cinzenta, tenham um componente progressivo36,37. Cabe mencionar que concentrações micromolares de S100B podem induzir morte neuronal em cultura, sugerindo que a S100B poderia estar envolvida em tal processo degenerativo38. Entretanto, essa ideia é questionável, já que as concentrações testadas em cultura foram muito elevadas. A sutil (mas bem documentada) redução de volume observada, especialmente no córtex associativo (pré-frontal, temporal, parietal) e estruturas límbicas (hipocampo e giro para-hipocampal), em pacientes esquizofrênicos não é acompanhada pela perda de neurônios39. Isso coloca em questão se elementos de conexão entre neurônios (i.e. , axônios, dendritos, sinapses) e células gliais têm sido o principal foco da histopatologia. De acordo com a hipótese de redução do neurópilo para esquizofrenia, Whitaker-Azmitia et al. 40 observaram uma perda significativa de dendritos e sinapses em camundongos transgênicos superexpressando S100B. A hipótese glial da esquizofrenia é baseada em achados de expressão anormal de vários genes relacionados a astrócitos e oligodendrócitos, bem como na redução do número de oligodendrócitos, que poderiam explicar as anormalidades na substância branca e as alterações de conectividade intra e inter-hemisférica que frequentemente são descritas na esquizofrenia39,41-43. Mudanças na S100B estão provavelmente relacionadas à hipótese glial, considerando que há evidências histológicas de expressão aumentada em astrócitos corticais de pacientes com esquizofrenia paranoide23,25. Notadamente, S100B é encontrada em oligodendrócitos imaturos e parcialmente colocalizada nas camadas de mielina6. Casos de esquizofrenia residual mostram uma perda de oligodendrócitos imunopositivos para S100B nas regiões de substância branca adjacentes aos córtices cingulado anterior, pré-frontal dorsolateral, orbitofrontal e temporal superior25. Esse achado pode ser interpretado como outra indicação de disfunção nos oligodendrócitos nos casos de esquizofrenia com sintomas proeminentes de déficit.

São crescentes as evidências de um componente imunológico em um subgrupo de pacientes esquizofrênicos. As alterações no padrão de expressão de citocinas44, tais como níveis sanguíneos periféricos aumentados do antagonista do receptor de interleucina-1 (IL-1RA), receptor solúvel para interleucina-2 (sIL-2R) e interleucina-6 (IL-6), bem como o desvio da imunidade celular de T para B45, têm sido observadas. Além disso, a suscetibilidade de vários genes para esquizofrenia relacionados ao sistema imunológico é identificada na região cromossomal do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) 6p1.3-22.146. A hipótese neuroinflamatória da esquizofrenia é apoiada em estudos post-mortem e por PET, os quais sugerem ativação microglial durante as fases da doença47-49. Permanece incerto se o recrutamento de monócitos circulantes contribui para a densidade microglial. Portanto, seria interessante investigar mais a função da barreira hematoencefálica. Estudos clínicos e em modelos animais têm mostrado que os níveis sanguíneos periféricos da S100B aumentam com a ruptura da barreira hematoencefálica por choque osmótico50. Entretanto, a S100B sérica provavelmente não é suficientemente específica para avaliar a integridade da barreira hematoencefálica, considerando que outros tecidos extracerebrais expressam a proteína, incluindo adipócitos, condrócitos, células dendríticas, células de Langerhans, cardiomiócitos pós-injúria, células satélites dos gânglios da raiz dorsal e células de Schwann do sistema nervoso periférico6. É interessante mencionar que experimentos em culturas de células sugerem que a S100B poderia funcionar na interface de processos imunológicos, distintamente dos caminhos conhecidos mediados por citocinas e quimiocinas. O aumento da liberação de S100B de astrócitos e oligodendrócitos pode contribuir para os processos neuroinflamatórios por aumentar a expressão microglial da ciclooxigenase-2 (COX-2) e da óxido nítrico sintase induzível (iNOS)51,52. Além das células gliais, linfócitos CD8+ e células NK podem também liberar S100B, que então ativa monócitos aumentando a expressão de CD11b e a liberação de CD62L53. Estudos posteriores serão necessários para esclarecer as possíveis conexões supramencionadas entre a S100B e o sistema imunológico na esquizofrenia.

Estudos recentes têm conduzido a novas interpretações dos resultados prévios com S100B, no contexto dos distúrbios do metabolismo da glucose na esquizofrenia54. A esquizofrenia é caracterizada por uma taxa de mortalidade 20% maior do que a população em geral. Fatores importantes que contribuem são o risco aumentado para diabetes tipo 2 e a síndrome metabólica (definida pela Associação Americana do Coração – AHA – como a presença de três ou mais dos seguintes componentes: obesidade abdominal, dislipidemia aterogênica, elevada pressão sanguínea, resistência à insulina, estado pró-trombótico ou estado pró-inflamatório). Ganho de peso e alterações na tolerância à glicose são atribuídos principalmente aos efeitos colaterais dos antipsicóticos atípicos, tais como clozapina e olanzapina. Entretanto, o prejuízo no teste de tolerância à glicose é também relatado nos casos de esquizofrenia não medicados e em irmãos não atingidos pela doença, sugerindo anormalidades inerentes no metabolismo periférico da glicose54. Os adipócitos são importantes fontes de S100B, considerando que suas concentrações no tecido adiposo são similares às encontradas no tecido nervoso55-58. A S100B está intimamente relacionada na regulação do metabolismo energético celular. Um estudo usando microscopia imunoeletrônica sugere que a S100B esteja envolvida na regulação da lipólise59. A liberação de S100B pelos adipócitos é reduzida pela insulina e ativada por fatores fisiológicos como estresse (catecolaminas e ACTH) ou jejum60-62. A elevada prevalência de obesidade e síndrome metabólica nos pacientes e seus parentes diretos, o aumento na massa de tecido adiposo ou as mudanças no metabolismo da insulina, tais como resistência à insulina, contribuem majoritariamente para o aumento periférico de S100B observado na esquizofrenia. De fato, um estudo recente mostrou uma estreita correlação entre o índice de massa corporal (BMI) e a proteína ligante de ácido graxo específica de tecido adiposo (A-FABP) com os níveis séricos de S100B em indivíduos hígidos63.

Outro estudo, em pacientes esquizofrênicos na fase crítica da doença, mostrou que os níveis elevados da S100B estavam associados com a obesidade visceral e a resistência à insulina64. A sinalização mediada por insulina no sistema nervoso central também parece ser afetada na esquizofrenia65,66, provavelmente causando alterações na captação e utilização da glicose, como indicado por medidas de glicose liquórica elevadas e estudos in vivo com flúor-desoxiglicose por tomografia de emissão de pósitrons (FDG-PET) e imagens de ressonância magnética funcional (fMRI)54. É interessante notar que a expressão de S100B em astrócitos e oligodendrócitos, bem como a liberação dessas células, são ativadas por privação de glicose e inibidas por níveis suprafisiológicos de glicose8,67,68. Além disso, como nos adipócitos (veja acima), a insulina tem mostrado reduzir a expressão de S100B em culturas de astrócitos e encéfalo de ratos69,70. Considerando que a S100B se liga à aldolase fructose-1-6-bisfosfato e à fosfoglicomutase, ela poderia afetar o balanço energético celular, modulando a glicólise e a glicogenólise71,72.

 

Influência de antipsicóticos nos níveis de S100B

Medicamentos antipsicóticos e fontes não gliais de S100B podem também afetar as concentrações nos fluidos corporais. Estudos clínicos transversais têm mostrado tanto aumento como redução dos níveis sanguíneos de S100B em pacientes sob medicação antipsicótica73. Rothermundt et al. 17 relataram que os pacientes esquizofrênicos, comparados com indivíduos saudáveis pareados por idade e sexo, tiveram aumentados níveis séricos de S100B, tanto na admissão quanto depois de 12 ou 24 semanas de tratamento com risperidona ou flupentixol. Os níveis séricos de S100B desses pacientes não mudaram entre esses tempos. Steiner et al. 22 e Ling et al. 74 observaram um maior nível basal em pacientes esquizofrênicos se comparados aos níveis depois de 6 ou 12 semanas de tratamento, sugerindo que a medicação antipsicótica poderia reduzir os níveis de S100B em pacientes esquizofrênicos.

Como revisado recentemente54, estudos em cultura de células gliais mostram que antipsicóticos podem afetar a liberação de S100B. Níveis extracelulares aumentados de S100B foram encontrados em culturas astrogliais de C6 tratadas com elevadas doses de riperidona75. Diferentemente, o tratamento de células astrogliais C6 e células oligodendrogliais OLN-93 com haloperidol e clozapina, usadas em concentrações consideradas como terapêuticas, reduziram a liberação de S100B73. Outras células que expressam S100B, como adipócitos, ainda não foram investigadas nesse contexto.

Alternativamente, a possível influência de medicamentos antipsicóticos atípicos sobre os níveis de S100B deveria ser considerada por um mecanismo indireto, por meio de mudanças em fatores metabólicos54. Dentre a segunda geração de medicamentos antipsicóticos, a clozapina e a olanzapina estão mais associadas com elevado risco de ganho de peso, bem como com mudanças na sensibilidade à insulina e metabolismo lipídico, os quais, por sua vez, aumentam o risco de diabetes e doenças cardiovasculares76-78. No futuro, estudos clínicos bem controlados serão necessários para avaliar a possível interferência desses efeitos metabólicos colaterais sobre os níveis de S100B.

 

Sumário e conclusão

Evidências científicas do aumento da S100B em pacientes esquizofrênicos são bastante consistentes. O quadro não é claro no que se refere aos subtipos da doença nos estados agudos ou do efeito da medicação antipsicótica, mas pacientes com sintomas negativos persistentes ou síndrome de déficit mostram elevados níveis de S100B. No passado, o aumento dos níveis foi considerado principalmente como reflexo de uma disfunção astroglial ou da barreira hematoencefálica.

Esta revisão reforça que o aumento da produção e liberação de S100B em células gliais, ativadas ou disfuncionais, pode estar envolvido nas hipóteses neurodegenerativa, glial ou de redução do neurópilo. Além disso, a revisão tenta ampliar a perspectiva de como a proteína S100B está possivelmente relacionada com outros conceitos, e.g. , as hipóteses de neurotransmissores, tais como dopamina e glutamato. Embasando a hipótese glial, um aumento da expressão de S100B tem sido detectado em astrócitos corticais nos casos de esquizofrenia paranoide, enquanto um decréscimo de oligodendrócitos é observado na esquizofrenia residual. Mais recentemente, a hipótese da neuroinflamação da esquizofrenia vem ganhando atenção. A S100B atua como uma citocina quando liberada de células gliais, linfócitos CD8+ e células NK, ativando monócitos e microglia. Além disso, a S100B exibe propriedades tipo adipocina e pode estar desregulada na esquizofrenia por causa das alterações da sinalização medida por insulina, levando a uma liberação aumentada de S100B de ácidos graxos livres no tecido adiposo. Em suma, a S100B é expressa por diferentes tipos celulares e está envolvida em muitos processos regulatórios. Atualmente, "o mais importante" mecanismo relacionado à esquizofrenia não pode ser determinado.

O conteúdo de S100B não é um biomarcador para diagnóstico diferencial adequado, já que seus níveis estão elevados em muitas desordens neuropsiquiátricas13. Aumento nas concentrações séricas de S100B tem sido observado na depressão e no transtorno bipolar7. Portanto, a S100B pode ser útil apenas em combinação com outras proteínas e metabólitos, de modo a criar uma assinatura biomarcadora diagnóstica para esquizofrenia79.

 

Agradecimentos

Pembroke College (University of Cambridge, Cambridge, UK), que concedeu a bolsa de visitante a J.S.

 

Declaração de conflito de interesse

Nenhuma.

 

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Endereço para correspondência:
Johann Steiner
Department of Psychiatry, University of Magdeburg
Leipziger Str. 44
D-39120, Magdeburg, Germany
Telefone: +49-391-67 15019. Telefax: +49-391-67 15223
E-mail: johann.steiner@med.ovgu.de

Recebido: 23/9/2012
Aceito: 7/11/2012

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