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Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul

versión impresa ISSN 0101-8108

Rev. psiquiatr. Rio Gd. Sul v.28 n.1 Porto Alegre ene./abr. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-81082006000100009 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Demência fronto-temporal: aspectos clínicos e terapêuticos*

 

Demencia frontotemporal: aspectos clínicos y terapéuticos

 

 

Antônio Lúcio Teixeira-JrI; João Vinícius SalgadoII

IMédico psiquiatra e neurologista. Mestre e Doutor em Ciências, UFMG, Belo Horizonte, MG. Professor adjunto de Neurologia, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG
IIMédico psiquiatra. Doutor em Neurociências, Universidade Louis Pasteur, Estrasburgo, França, e Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP. Professor, Universidade Fumec e Instituto de Psiquiatria Raul Soares, Belo Horizonte, MG

Correspondência

 

 


RESUMO

A demência fronto-temporal é uma importante causa de demência no período pré-senil. Caracteriza-se por significativas modificações do comportamento e da personalidade, enquanto o funcionamento cognitivo avaliado por testes psicométricos tradicionais encontra-se relativamente preservado. Muitos pacientes buscam o psiquiatra em virtude dos sintomas comportamentais proeminentes, como apatia, desinibição e comportamentos perseverativos ou estereotipados. O tratamento racional da demência fronto-temporal é atualmente limitado. Os sintomas comportamentais são controlados principalmente por inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

Descritores: Demência fronto-temporal, taupatia, clínica, terapêutica.


RESUMEN

La demencia frontotemporal es una importante causa de demencia en el período presenil de la vida. Se caracteriza por alteraciones significativas en el comportamiento y en la personalidad, mientras la función cognitiva evaluada por pruebas psicométricas convencionales resulta relativamente preservada. Muchos pacientes recurren al psiquiatra en función de síntomas comportamentales sobresalientes como apatía, desinhibición y comportamientos perseverantes o estereotipados. El tratamiento racional de la demencia frontotemporal aún se encuentra bastante limitado. Los síntomas comportamentales se controlan principalmente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Palabras clave: Demencia frontotemporal, taupatía, clínica, terapéutica.


 

 

INTRODUÇÃO

Em 1892, Arnold Pick descreveu casos de deterioração cognitiva, notadamente da linguagem, associados à atrofia cerebral focal ou circunscrita aos lobos temporais e frontais. Desafiou, portanto, o dogma existente na época de que o processo de degeneração cerebral seria invariavelmente difuso1. Em 1911, o Dr. Alois Alzheimer (1864-1915) descreveu o quadro histopatológico relativo a esses pacientes, assinalando a ausência de placas senis e emaranhados neurofibrilares, e a presença de inclusões neuronais (posteriormente denominadas "corpos de Pick") e de células "balonadas" (do inglês swollen cells, posteriormente denominadas "células de Pick")1.

Entretanto, ao longo do século XX, esses pacientes com degeneração lobar fronto-temporal foram referidos genericamente como portadores de demência, sendo freqüentemente diagnosticados com doença de Alzheimer (DA)2. Em 1994, dois importantes grupos de pesquisa de Lund, Suécia, e de Manchester, Inglaterra, propuseram critérios clínicos e neuropatológicos para o diagnóstico da demência fronto-temporal (DFT)3. Em relação aos critérios neuropatológicos, reconheceu-se que apenas parte dos indivíduos com DFT (25%) exibe os achados típicos de corpos e células de Pick conforme a descrição original. O padrão mais comumente observado é o do tipo microvacuolar (60%), caracterizado por perda neuronal e degeneração microvacuolar. No restante dos pacientes (15%), há a concomitância de achados patológicos de degeneração microvacuolar com os de doença do neurônio motor2,3. Em termos clínicos, postulou-se que, além da DFT, os quadros de demência semântica e de afasia progressiva não-fluente seriam manifestações clínicas do espectro da degeneração lobar fronto-temporal4.

O estabelecimento dos critérios para o diagnóstico da DFT3,4 permitiu o amplo reconhecimento dessa condição em diferentes partes do mundo. Recente estudo epidemiológico em Catanduva, interior do estado de São Paulo, realizado por Herrera et al.5, encontrou uma prevalência de demência de 7,1% em indivíduos acima de 65 anos de idade. A DA foi responsável por 55,1% dos casos; a demência vascular (DV), por 9,3%; e a DA, associada à DV por 14,4%. A DFT e a demência com corpos de Lewy responderam, respectivamente, por 2,6 e 1,7% dos casos. Estudos epidemiológicos realizados em serviços universitários brasileiros observaram valores similares aos obtidos nesse estudo comunitário, identificando a DFT como a segunda principal causa de demência degenerativa6.

Como os sintomas comportamentais são muito proeminentes na DFT, esses pacientes são freqüentemente avaliados inicialmente por psiquiatras que devem reconhecer essa entidade clínica. O objetivo do presente trabalho é, portanto, discutir as características clínicas da DFT, assim como as perspectivas da terapêutica farmacológica. Nesse sentido, realizou-se levantamento da literatura dirigida ao tema DFT, baseado, inicialmente, em artigos de revisão dos últimos 5 anos indexados na base de dados MEDLINE e, posteriormente, nos artigos originais citados nessas referências, quando considerados relevantes para o objetivo proposto.

Características clínicas da DFT

A DFT manifesta-se principalmente no período pré-senil, entre 45 e 65 anos de idade, ocorrendo na mesma proporção em homens e mulheres. A história familiar de demência é observada em metade dos casos, sugerindo importante papel de fatores genéticos no desenvolvimento da DFT2,7.

A DFT caracteriza-se por significativa alteração da personalidade e do comportamento, com relativa preservação das funções cognitivas praxia, gnosia e memória3,4 (tabela 1). As habilidades vísuo-espaciais também se encontram intactas. A linguagem, por sua vez, é progressivamente afetada, podendo ocorrer dificuldades na compreensão e na expressão verbal, com redução da fluência ou mesmo mutismo. Como a memória encontra-se preservada no início da doença, e a alteração dessa função é requerida para o diagnóstico sindrômico de demência, conforme os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais (DSM-IV)8, que privilegiam sobremaneira os déficits cognitivos, o diagnóstico de DFT não é realizado ou é feito tardiamente9,10. Como as alterações comportamentais e da personalidade são bastante significativas, o psiquiatra desempenha importante papel no reconhecimento precoce da DFT. As queixas são freqüentemente trazidas por familiares, pois a maioria dos pacientes ignora suas alterações de personalidade, de comportamento e de conduta social. Portanto, o desenvolvimento desses sintomas no período pré-senil deve alertar para o diagnóstico da DFT9,10.

A divisão funcional do lobo frontal em três áreas distintas - orbital, medial e dorso-lateral -, que compõem circuitos paralelos e segregados com estruturas subcorticais, possibilita uma abordagem explicativa dos sintomas na DFT11-13. Nesse sentido, o comprometimento orbital estaria associado a desinibição, impulsividade e comportamentos anti-sociais e estereotipados. Os comportamentos estereotipados ou ritualísticos podem assumir diferentes formas, desde estereotipias motoras e verbais simples, como repetir freqüentemente gestos e palavras, até rotinas complexas, que incluem mudança dos hábitos alimentares, com aumento da ingestão oral e preferência por alimentos doces3,4. O comprometimento fronto-medial correlaciona-se com apatia, passividade, perda da motivação e tendência a isolamento social. Sintomas depressivos podem estar presentes. Por sua vez, conforme ocorre a progressão do processo degenerativo para a convexidade do lobo frontal e conseqüente disfunção dorso-lateral, surgem disfunções executivas.

Conforme o predomínio do comprometimento das áreas frontais pelo processo degenerativo focal, poderiam surgir diferentes tipos clínicos da DFT, a saber, desinibido, apático e estereotípico2. Contudo, na prática, há grande superposição entre essas subsíndromes clínicas. Por exemplo, Caixeta & Nitrini14, estudando 10 casos de DFT, observaram comportamento repetitivo ou estereotipado em todos eles, com predominância de desinibição em seis e apatia em quatro pacientes. Mesmo cinco dos seis pacientes desinibidos apresentaram síndrome deficitária caracterizada por redução da produção discursiva, do repertório vivencial e afetivo. Interessantemente, os pacientes desinibidos exibiram escores inferiores aos apáticos em testes neuropsicológicos14.

Ao exame neurológico, os pacientes com DFT podem exibir também reflexos primitivos, como preensão palmar e sucção, que constituem sinais de frontalização. Mais raramente, podem apresentar sinais de doença do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica), que incluem fraqueza muscular, amiotrofia e fasciculações2.

Os exames de neuroimagem tendem a mostrar atrofia dos lobos fronto-temporais. Entretanto, nas fases iniciais da DFT, essas alterações estruturais podem não ser evidentes15. Nesses casos, a tomografia por emissão de fóton único (SPECT) pode revelar hipoperfusão nas áreas frontais (principalmente ventromedial) e/ou temporais (principalmente ântero-lateral), sendo exame mais sensível para auxiliar o diagnóstico de DFT16.

Como comentado previamente, além da DFT, que representa mais de 70% dos casos, duas outras condições clínicas constituem manifestações da degeneração lobar fronto-temporal4. A primeira seria a demência semântica, também denominada variante temporal da DFT, responsável por cerca de 15% dos casos. Na demência semântica, os pacientes apresentam progressivo comprometimento da compreensão verbal e do reconhecimento de objetos e pessoas (agnosia), com grande dificuldade para nomeá-los. Entretanto, a estrutura gramatical e fonológica do discurso dos pacientes permanece intacta. As alterações comportamentais tendem a ser bem menos proeminentes do que na DFT4,10. A outra manifestação da degeneração lobar fronto-temporal seria a afasia progressiva não-fluente, marcada pela redução progressiva da fluência verbal, discurso com erros fonológicos e sintáticos e anomia4,17. Nesse caso, as alterações comportamentais são também menos intensas.

O principal diagnóstico diferencial da DFT é com a DA, responsável por mais da metade dos casos de demência. Os pacientes com DA buscam atenção médica com queixas de alterações da memória, de funções vísuo-espaciais ou outras funções cognitivas18. As alterações comportamentais e/ou da personalidade ocorrem mais tardiamente. Nos pacientes com DFT, as modificações comportamentais são precoces, enquanto as funções cognitivas são relativamente preservadas nas fases iniciais da doença.

O diagnóstico diferencial com a DV, que também pode afetar estruturas fronto-temporais, baseia-se na história (instalação súbita e curso flutuante, presença de fatores de risco vasculares ou passado de acidentes vasculares encefálicos) e nos exames clínico (presença de sinais motores focais) e de neuroimagem (infartos únicos ou múltiplos, alteração difusa da substância branca). Do ponto de vista neuropsicológico, os pacientes com DV exibem predominantemente padrão subcortical de demência, caracterizado por déficits de funções executivas, que incluem planejamento de atos e pensamentos, auto-regulação e flexibilidade mental.

Na avaliação neuropsicológica de pacientes com DFT leve, foi demonstrado prejuízo apenas na tarefa de tomada de decisões (gambling task) e em tarefas de aprendizagem reversa19. Esses pacientes apresentaram desempenho normal em ampla bateria de testes de memória e de funções executivas, como memória de reconhecimento, memória de trabalho, planejamento e controle do foco da atenção19. Em estudo comparativo de pacientes com DFT, demência semântica e DA, envolvendo testes de linguagem, os pacientes com demência semântica tiveram desempenho pior do que os com DFT no teste de nomeação de Boston e no teste de fluência verbal. Os pacientes com DFT foram piores do que os com DA apenas no teste de fluência verbal20. Conclui-se, portanto, que vários testes neuropsicológicos de triagem, desenvolvidos originalmente para rastrear os déficits cognitivos presentes na DA, especialmente memória, são falhos na identificação da DFT10. Por outro lado, testes como a tarefa de tomada de decisões, tarefas de aprendizagem reversa e de linguagem podem ser úteis no diagnóstico diferencial da DFT20.

Interessantemente, na tarefa de tomada de decisões, pacientes com DFT mostraram capacidade intacta para julgamentos probabilísticos, mas adotaram excessivo comportamento de risco ao tomar decisões. Não se trata, porém, de descontrole inibitório e respostas prematuras, pois os pacientes consomem mais tempo que os controles deliberando sobre suas decisões. Esse comportamento de risco pode relacionar-se à falta de crítica ou insight sobre as conseqüências do próprio comportamento e, assim, estar associado a tendências sociopáticas observadas na DFT19,21. Desempenho desvantajoso para si na tarefa de tomada de decisões também é encontrado em indivíduos com diferentes lesões estruturais órbito-frontais22. Por sua vez, na tarefa de aprendizagem reversa, na qual estímulos previamente reforçados tornam-se neutros, e os neutros passam a ser reforçados, os pacientes com DFT mostraram comportamento perseverativo, ou seja, mantiveram o padrão de respostas de acordo com a aprendizagem prévia19. Indivíduos com lesões cerebrais envolvendo o córtex órbito-frontal também exibem prejuízo em tarefas de aprendizagem reversa23. Em conjunto, esses estudos sugerem que testes de avaliação de funções órbito-frontais são bastante sensíveis na identificação da DFT.

Foram desenvolvidos também inventários específicos para a identificação da DFT, que privilegiam as alterações comportamentais, como o Inventário Neuropsiquiátrico24 e o Inventário de Comportamentos Frontais25.

Terapêutica farmacológica da DFT

A abordagem terapêutica atual das doenças neurodegenerativas baseia-se essencialmente na estratégia de reposição de neurotransmissores18,26. Ao contrário do que ocorre em outras demências primárias, como na DA e na demência com corpos de Lewy, estudos neuroquímicos não evidenciaram alterações do sistema colinérgico na DFT27. Assim, os inibidores da acetilcolinesterase empregados no tratamento dessas demências primárias não beneficiam os pacientes com DFT2,28,29.

Alterações no sistema serotoninérgico são encontradas em diferentes condições clínicas que manifestam apatia/depressão ou desinibição/impulsividade30. Déficits serotoninérgicos foram também encontrados em pacientes com DFT, em que esses transtornos comportamentais são marcantes31. É interessante notar que estudos sobre a modulação serotoninérgica na função do córtex pré-frontal indicam que este neurotransmissor afeta de modo seletivo as tarefas relacionadas à parte órbito-frontal, como a tarefa de tomada de decisões e a tarefa de aprendizagem reversa, que são também aquelas nas quais os pacientes com DFT mostraram prejuízo mais significativo21,32. Uma série de estudos abertos demonstrou eficácia terapêutica de drogas serotoninérgicas, notadamente os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, no controle dos sintomas comportamentais da DFT28,29,33. Entretanto, Deakin et al.34 não observaram benefício de um inibidor seletivo de recaptação de serotonina, a paroxetina, em doses de até 40 mg por dia, em estudo duplo-cego controlado com placebo, envolvendo 10 pacientes com DFT. Embora essa discrepância possa ser devida a diferenças metodológicas, é importante salientar que, no estudo de Deakin et al.34, a paroxetina foi utilizada por apenas 6 semanas, enquanto que, nos estudos abertos, foi utilizada por mais de 3 meses. Esse é um ponto importante, pois foi demonstrado que os inibidores seletivos da recaptação de serotonina afetam a função serotoninérgica no córtex pré-frontal orbital após 8 semanas de uso, mas não após 3 semanas35. Assim, pode ser que, na DFT, tal como no transtorno obsessivo-compulsivo, condição que também envolve disfunção serotoninérgica e do córtex pré-frontal orbital, sejam necessárias várias semanas de tratamento antes de se atingir o efeito terapêutico pretendido. Portanto, outros ensaios clínicos controlados devem ser realizados para avaliar a real eficácia de drogas serotoninérgicas no controle dos sintomas comportamentais da DFT.

O papel de disfunção dopaminérgica na DFT é controverso, uma vez que existem tanto resultados positivos36 como negativos27. Distúrbios do comportamento, especialmente desinibição e agressividade, que expõem o paciente ou seus cuidadores a riscos, podem ser controlados com antagonistas dopaminérgicos ou antipsicóticos28,29. Nesse caso, a tendência atual é a de se empregar preferencialmente os antipsicóticos atípicos29. Há a proposta de que mesmo os agonistas dopaminérgicos, como a bromocriptina, possam melhorar certas dimensões do funcionamento cognitivo frontal28. Ressalta-se, entretanto, que a dopamina relaciona-se, sobretudo, com a modulação de funções executivas, como memória de trabalho, planejamento e controle da atenção, e com a porção dorso-lateral do córtex pré-frontal, que estão menos implicadas na DFT, podendo ser afetadas mais tardiamente na evolução da doença32. Assim, são necessários mais estudos sistemáticos para a demonstração do benefício terapêutico das drogas de ação dopaminérgica na DFT.

Em termos de abordagem terapêutica dirigida especificamente ao processo fisiopatológico subjacente à DFT, intervenções que inibam a agregação da proteína tau podem ser promissoras no futuro. É importante ressaltar que a agregação patológica da proteína tau parece relacionar-se à patogênese de várias doenças neurodegenerativas, denominadas genericamente de taupatias, que incluem DA, DFT, degeneração córtico-basal e paralisia supranuclear progressiva37-39.

 

CASO CLÍNICO ILUSTRATIVO E DISCUSSÃO

Trata-se do paciente A., 56 anos, sexo masculino, casado, engenheiro aposentado. O paciente foi encaminhado para o nosso serviço com história de depressão há 2 anos, sem melhora clínica com o tratamento antidepressivo com tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

Segundo o paciente, desde a aposentadoria, há cerca de 2 anos, apresentava-se desanimado, sem interesse em participar de qualquer atividade laborativa ou lúdica, tendendo a isolar-se socialmente. Negava, contudo, sentimentos de tristeza, idéias negativistas ou de morte. Mesmo com os tratamentos antidepressivos empregados, negava melhora clínica. Segundo a esposa, além desses sintomas, A. passou a exibir comportamento desinibido em ambiente social, marcado principalmente por jocosidade dirigida mesmo a pessoas não-familiares. Isso freqüentemente gerava situações constrangedoras, que A. não reconhecia como tal, representando uma significativa mudança da personalidade do paciente, que sempre fora discreto e tímido. A. também modificou os hábitos alimentares, aumentando o consumo de água e preferindo alimentos adocicados. Repetidamente, empregava palavras e gestos estereotipados, como ficar batendo os dedos na mesa. A história médica pregressa e a história familiar do paciente não eram relevantes.

O exame clínico-neurológico não evidenciou sinais neurológicos focais, sendo que, no teste de triagem cognitiva - o Mini-Exame do Estado Mental40 -, A. executou adequadamente todas as tarefas, pontuando o escore total. Desempenhou corretamente também o teste do relógio. O paciente desenvolvia invariavelmente um discurso prolixo, mas com idéias lógicas, tendendo a minimizar as alterações comportamentais referidas pela esposa. Algumas vezes, mostrava-se mais desinibido, ironizando sua condição. De nota, A. sempre trazia consigo um copo plástico com água, que freqüentemente levava à boca, justificando que "tinha muita sede".

Os exames de triagem hematológica, bioquímica e sorológica não mostraram alterações. A testagem neuropsicológica, incluindo avaliações de inteligência geral, linguagem, memória, habilidades vísuo-construtivas e funções executivas, mostrou desempenho fraco do paciente apenas em relação a funções executivas e na tarefa de tomada de decisões. A ressonância magnética do encéfalo evidenciou hipotrofia dos lobos frontais e temporais bilateralmente. SPECT revelou hipoperfusão fronto-temporal.

O caso relatado ilustra o desenvolvimento da DFT, em que sintomas de apatia e retração social podem sugerir, inicialmente, uma síndrome depressiva. Entretanto, a presença de alterações marcantes da personalidade - no caso, sob a forma de desinibição -, associada à falta de crítica, indica inequivocamente processo demencial. A ocorrência de comportamentos estereotipados e hiperoralidade reforça a hipótese de comprometimento fronto-temporal. O Mini-Exame do Estado Mental e o teste do relógio não são capazes de identificar precocemente os casos de DFT10. Nesse sentido, foi realizada avaliação neuropsicológica pormenorizada, que mostrou prejuízo em testes de avaliação das funções dos lobos frontais, principalmente das regiões órbito-frontal (tomada de decisões) e dorso-lateral (disfunção executiva), e preservação das demais funções cognitivas. Os exames de neuroimagem corroboraram o diagnóstico de DFT ao demonstrarem comprometimento fronto-temporal. Em relação à terapêutica, o emprego de diferentes antidepressivos, incluindo os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, não foi eficaz no controle dos sintomas de apatia ou desinibição exibidos pelo paciente, salientando a dificuldade de abordagem farmacológica na DFT.

 

CONCLUSÃO

Na DFT, há marcante alteração do comportamento e da personalidade do paciente, com relativa preservação das funções cognitivas tradicionalmente avaliadas para o diagnóstico de demência, sobretudo a memória. Assim, o psiquiatra tem importante papel no reconhecimento dessa forma de demência. No atendimento de indivíduos no período pré-senil com alterações comportamentais ou com síndromes depressivas de instalação recente, deve estar atento, portanto, ao diagnóstico de DFT.

 

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Correspondência:
Antônio Lúcio Teixeira-Jr
Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, UFMG
Av. Prof. Alfredo Balena, 190
CEP 30130-100 - Belo Horizonte - MG
E-mail: altexjr@hotmail.com

Recebido em 04/04/2005.
Aceito em 15/11/2005.

 

 

* Este estudo foi realizado na Unidade de Neurologia do Comportamento, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG.