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Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul

Print version ISSN 0101-8108

Rev. psiquiatr. Rio Gd. Sul vol.32 no.2 Porto Alegre  2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-81082010000200006 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Alterações cognitivas na esquizofrenia: atualização

 

Cognitive impairment in schizophrenia: an update

 

 

Breno de Castro Ferreira JuniorI; Marilourdes do Amaral BarbosaII; Izabela Guimarães BarbosaIII; Cláudia HaraIV; Fábio Lopes RochaV

IMD, MSc, Coordenador, Serviço de Interconsulta, Clínica Psiquiátrica, Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais (IPSEMG), Belo Horizonte, MG
IIMSc, Psicóloga, Professora, Universidade Fundação Mineira de Educação e Cultura (FUMEC), Belo Horizonte, MG
IIIMD, MSc, Psiquiatra, IPSEMG
IVMD, PhD, Professora, Faculdade de Saúde e Ecologia Humana (FASEH), Vespasiano, MG
VMD, PhD, Coordenador, Pós-Graduação e Clínica Psiquiátrica, IPSEMG

Correspondência

 

 


RESUMO

As alterações cognitivas são características centrais na esquizofrenia. Elas permanecem relativamente estáveis durante todo o curso da doença, não sendo secundárias a outros sintomas ou a efeitos colaterais de psicofármacos. Estão diretamente ligadas a prejuízo funcional e a pior qualidade de vida dos pacientes. Diversos estudos vêm sendo realizados no sentido de caracterizar as principais alterações cognitivas na esquizofrenia, identificar suas bases neurobiológicas e padronizar instrumentos de pesquisa, fundamentais para o advento de novos alvos para intervenções farmacológicas na esquizofrenia. O objetivo deste trabalho foi fazer uma atualização sobre o assunto.

Descritores: Esquizofrenia, cognição, avaliação, escalas.


ABSTRACT

Cognitive dysfunctions are among the core features of schizophrenia. They remain relatively stable throughout the course of the disease, and are secondary neither to other symptoms nor to side effects of psychotropic drugs. Cognitive deficits are directly associated with functional impairment and poor quality of life. Many studies have been conducted to describe the main cognitive abnormalities observed in schizophrenia, to identify their neurobiological bases, and to standardize research instruments, which are of paramount importance for the identification of new targets for pharmacological interventions in schizophrenia. The main objective of this paper was to provide an updated review of the subject.

Keywords: Schizophrenia, cognition, evaluation, scales.


 

 

Introdução

Prejuízos cognitivos são alterações primárias da esquizofrenia. Historicamente, Emil Kraepelin, na primeira sistematização conceitual da esquizofrenia, em 1896, descreveu diversos sintomas cognitivos na demência precoce (distúrbios da atenção, da compreensão, do fluxo e associação do pensamento e alterações do julgamento), assim como também sua evolução para a deterioração cognitiva e da personalidade. Eugen Bleuler, em 1911, considerou a avolição como uma característica central da doença. Esse sintoma está associado a déficits executivos relacionados à disfunção do lobo frontal1. Apesar de a disfunção cognitiva não ser um critério de inclusão para o diagnóstico de esquizofrenia nas classificações atuais, a conceituação atual menciona as alterações cognitivas entre os sintomas característicos da doença1,2.

As alterações cognitivas na esquizofrenia são evidentes durante todo o curso evolutivo da doença, inclusive no seu período prodrômico. Essas alterações não são secundárias a outros sintomas e não são resultantes de tratamentos com psicofármacos ou de hospitalizações3,4. Também são identificáveis, com menor gravidade, nos pais e irmãos saudáveis dos pacientes5. Estudos têm sido realizados buscando esclarecer quais seriam os déficits cognitivos específicos da esquizofrenia, suas ligações com disfunções de regiões cerebrais e certos circuitos neuronais, suas repercussões sobre a funcionalidade dos pacientes e as possibilidades terapêuticas6.

O objetivo deste estudo foi apresentar, de forma didática, as alterações cognitivas da esquizofrenia, suas bases e suas perspectivas terapêuticas, através de uma atualização crítica da literatura. Foi realizada uma revisão não sistemática da literatura indexada nas bases de dados MEDLINE, LILACS e Biblioteca Cochrane, no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2009. Os descritores utilizados foram schizophrenia, cognition, cognitive assessment, cognitive impairment, cognitive impairment treatment, adjunctive therapy e executive function. Os artigos selecionados foram analisados e comparados. Também foram utilizados livros-textos e artigos selecionados a partir de citações em outros artigos e livros-textos de neuropsicologia e psicologia.

 

A inteligência: modelo Cattell-Horn-Carroll (CHC)

Para a compreensão das alterações cognitivas na esquizofrenia, será apresentado e discutido, em primeiro lugar, o modelo psicológico da inteligência. Esse modelo possibilita a compreensão das diversas funções cognitivas de forma integrada e orgânica. Permite também uma melhor compreensão do alcance e limitações das avaliações neuropsicológicas atuais. O conceito atual de inteligência pode ser representado pela teoria das capacidades cognitivas de Cattell-Horn-Carroll (teoria do modelo CHC). Segundo esse modelo, a inteligência é o resultado de capacidades múltiplas, estimuláveis e passíveis de testagem7, sendo estruturada em três camadas. O fator g (inteligência geral), situado na camada III, é constituído por 10 fatores cognitivos gerais, situados na camada II. Esses fatores são: 1) inteligência/raciocínio fluido (Gf); 2) raciocínio/conhecimento quantitativo (Gq); 3) inteligência/raciocínio cristalizado (Gc); 4) leitura e escrita (Grw); 5) memória de curto prazo (Gsm); 6) processamento visual (Gv); 7) processamento auditivo (Ga); 8) armazenamento e recuperação a longo prazo (Glr); 9) inteligência/velocidade de processamento (Gs); e 10) rapidez de decisão (Gt). Na camada I estão mais de 70 habilidades/fatores específicos que se inter-relacionam e se agrupam de vários modos, originando cada um dos 10 fatores gerais (Figura 1)8.

 

 

Assim, ao se avaliar um dos fatores cognitivos gerais da camada II – por exemplo, a Leitura –, na realidade, várias habilidades específicas da camada I estão sendo apreciadas em conjunto, não sendo possível precisar comprometimentos específicos.

Por outro lado, a investigação de habilidades ou fatores específicos da inteligência, localizados na camada I, não permite inferir adequadamente o impacto de uma disfunção específica sobre os fatores cognitivos gerais e, menos ainda, seu impacto no desempenho global e funcionalidade do indivíduo. Sendo assim, o resultado de testes cognitivos muitas vezes não permite inferências precisas acerca do funcionamento do indivíduo no dia a dia. Esse modelo integrado de inteligência também ajuda a compreender a grande dificuldade em se estabelecer correlações entre os resultados de avaliações cognitivas e eventuais substratos neurofuncionais específicos9. Na esquizofrenia, as avaliações neurocognitivas mostram alterações de habilidades ou fatores específicos da inteligência (camada I), os quais, potencialmente, podem comprometer diversos fatores cognitivos gerais (camada II) e o funcionamento cotidiano do paciente.

 

Avaliação das alterações cognitivas

As pesquisas iniciais acerca das alterações cognitivas na esquizofrenia caracterizaram-se pela grande diversidade de métodos utilizados, com prejuízo para a interpretação e comparação dos resultados dos diversos estudos. Em 2005, Fioravanti et al., em uma meta-análise de 113 estudos publicados entre 1990 e 2003, envolvendo um total de 4.365 pacientes e 3.429 controles saudáveis, mostrou a necessidade de métodos específicos e padronizados para a testagem cognitiva desses pacientes10.

Em resposta a essa necessidade e tendo como uma das metas a pesquisa de terapêuticas para as disfunções cognitivas da esquizofrenia, o National Institute of Mental Health (NIMH), nos EUA, instituiu o programa Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS)11. O MATRICS padronizou uma bateria de testes para a avaliação das disfunções cognitivas na esquizofrenia, com boa sensibilidade e especificidade (Tabela 1)12,13.

No entanto, a bateria do MATRICS tem limitações. É muito extensa, pouco prática e dispendiosa em termos de tempo e custo. Além disso, exige conhecimentos especializados para a sua aplicação e interpretação, o que inviabiliza sua utilização em diversos serviços e, principalmente, na rotina clínica. Outras baterias foram desenvolvidas com o objetivo de ser breves e de fácil administração. Uma dessas baterias encontra-se validada no Brasil: a Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS)14, que cobre a maioria dos déficits cognitivos da esquizofrenia. Os domínios cognitivos avaliados são memória verbal, memória de trabalho, velocidade motora, atenção, solução de problemas e fluência verbal.

Outra limitação das baterias tradicionais se relaciona à discussão apresentada no tópico anterior, sobre a teoria das capacidades cognitivas. Trata-se da dificuldade em extrapolar o resultado da bateria de testes para o desempenho do paciente em suas atividades do dia a dia. Testes têm sido desenvolvidos com a finalidade de sobrepujar essas limitações. São avaliações baseadas em entrevistas relativamente curtas, com a meta de investigar a funcionalidade do paciente para as atividades diárias. Um desses testes, a Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS), tem se mostrado prático e apresentado boa correlação entre a capacidade funcional medida e as capacidades cognitivas desses pacientes15. A SCoRS foi traduzida para o português para validação no Brasil por um dos autores (F.L.R.), com a tradução reversa avaliada pelo autor da escala (resultados aguardando publicação). Para uma síntese acerca dos estudos sobre os testes neuropsicológicos mais utilizados em esquizofrenia recomenda-se a revisão sistemática de Zimmer et al.16.

 

Principais alterações cognitivas na esquizofrenia

As principais alterações cognitivas da esquizofrenia foram sintetizadas em uma meta-análise envolvendo 13 estudos realizados com metodologia adequada, que permitiam a comparação dos resultados17:

  • Velocidade de processamento: habilidade associada à taxa de rapidez do processamento cognitivo em tarefas simples (por exemplo: nomear cores);
  • Atenção/vigilância: habilidade de manter a atenção voltada para uma tarefa (foco ao longo do tempo) (por exemplo: assistir a um filme na televisão);
  • Memória de trabalho (working memory): habilidade de reter certa quantidade de informações para utilização imediata (por exemplo: dizer se uma sequência de letras apresentada é igual a uma sequência anterior);
  • Aprendizado verbal e memória: habilidade de aprender informações verbalizadas e se recordar delas (memória imediata preservada e memória de longo prazo/reconhecimento deficitária);
  • Aprendizado visual e memória: habilidade de gerar, reter e manipular imagens visuais (associado aos diferentes aspectos de processamento de imagens, como geração, transformação, armazenamento e recuperação);
  • Raciocínio/solução de problemas: habilidade de raciocínio em situações novas, minimamente dependentes de conhecimentos adquiridos (capacidade de resolver problemas novos, associar ideias, extrapolar e reorganizar informações);
  • Cognição social: habilidade relacionada à capacidade de perceber e compreender as regras sociais (capacidade de estabelecer relações sociais).

Essas alterações cognitivas correspondem a alterações nas camadas I e II da teoria CHC da inteligência, exceto a cognição social, que é um aspecto cognitivo especializado e desenvolvido pelo indivíduo com o objetivo de resolver problemas para sua adequada adaptação social. O córtex pré-frontal parece estar envolvido no desenvolvimento dessas habilidades. Nos indivíduos sadios, processos como empatia e julgamentos de base ética e moral estão associados à cognição social. No paciente com esquizofrenia, o comprometimento da cognição social é considerado o fator responsável pelo isolamento social do paciente e está presente desde o primeiro episódio psicótico18. Na teoria CHC da inteligência, a cognição social não é contemplada, uma vez que, em psicologia, esse aspecto é tratado no contexto das teorias da personalidade.

 

Características das disfunções cognitivas da esquizofrenia

As alterações cognitivas da esquizofrenia têm elevada prevalência, são contínuas e apresentam elevada gravidade. Estudos comparando o desempenho de pacientes esquizofrênicos com controles saudáveis em baterias de testes cognitivos mostraram distribuição normal dos resultados para os dois grupos, mas com grande parte dos pacientes tendo desempenho pelo menos 1,5 desvio padrão abaixo da média dos controles saudáveis. Considerando o critério de 1 desvio padrão como ponto de corte, 80% dos pacientes incluídos apresentavam alterações cognitivas4,19.

Com relação ao curso da doença, estão bem estabelecidas a precocidade do surgimento das alterações cognitivas na esquizofrenia e sua estabilidade em longo prazo2. Essas alterações podem estar presentes mesmo antes do primeiro surto psicótico. Por exemplo, Cannon et al., em 2002, encontraram pior desempenho escolar pré-mórbido em esquizofrênicos quando comparados a controles saudáveis e a portadores de doenças afetivas20. Keefe et al., em 2007, demonstraram o agravo de dificuldades cognitivas durante a adolescência em indivíduos que apresentavam risco para o desenvolvimento da doença4. Também foi demonstrado que a gravidade das alterações cognitivas em pacientes com esquizofrenia está associada a mau desempenho escolar pré-mórbido21. Questiona-se, atualmente, se essas alterações cognitivas prodrômicas, juntamente com outros fatores de risco para esquizofrenia e outras psicoses, poderiam constituir uma nova categoria diagnóstica na 5ª edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V)22. O prejuízo intelectivo e o desempenho escolar inferior, presentes antes do surgimento da doença, acentuam-se nos 3 a 5 primeiros anos após o início da doença e, em seguida, permanecem relativamente estáveis ao longo do curso da enfermidade20.

Em relação à gravidade, vários estudos mostram que as alterações cognitivas da esquizofrenia são mais acentuadas quando comparadas às alterações das doenças afetivas3,23,25. Por exemplo, em pacientes acompanhados por 2 anos após a primeira manifestação da doença, aqueles diagnosticados com esquizofrenia apresentaram alterações cognitivas significativamente mais graves que os diagnosticados como bipolares ou depressivos24. Uma meta-análise dos padrões cognitivos de pacientes crônicos com diagnósticos de esquizofrenia, depressão maior e transtorno afetivo bipolar evidenciou maior gravidade das alterações cognitivas na esquizofrenia em relação às outras duas doenças nos diversos aspectos testados3. Da mesma forma, as alterações cognitivas da esquizofrenia são mais acentuadas que aquelas do transtorno esquizoafetivo e das psicoses afetivas25.

 

Bases neurobiológicas das alterações cognitivas na esquizofrenia: perspectivas terapêuticas

Diferentemente do que ocorre nos processos demenciais, onde as alterações cognitivas são consequência da diminuição de atividade e morte neuronais, as alterações cognitivas na esquizofrenia parecem ser consequência de disfunções neuronais26. Estudos post mortem não evidenciaram perda neuronal em pacientes esquizofrênicos, embora o volume cerebral esteja reduzido27. Estudos de neuroimagem demonstraram que pacientes esquizofrênicos com alterações cognitivas apresentaram redução bilateral do volume do lobo frontal, sem, no entanto, apresentar indicadores de lesões neuronais28 ou redução do volume e da densidade neuronal no tálamo e sem se constatar perda neuronal29. Outros estudos de neuroimagem evidenciaram associação entre alterações cognitivas e disfunções do sistema límbico e de circuitos neuronais específicos30, além de anormalidades nos terminais sinápticos dos neurônios desses circuitos31.

Alguns locais têm sido aventados como alvos potenciais para psicofármacos, com o objetivo de melhorar o desempenho cognitivo de pacientes com esquizofrenia em virtude das alterações encontradas: receptores dopaminérgicos no córtex pré-frontal, receptores serotoninérgicos no córtex pré-frontal e no córtex anterior do cíngulo, receptores glutamatérgicos, receptores nicotínicos no hipocampo, receptores muscarínicos, receptores GABAérgicos20, além do sistema canabinoide32. Vários fármacos têm sido avaliados em modelos animais33.

Sistema dopaminérgico

Os receptores D1 estão densamente concentrados no córtex pré-frontal. Estudos de neuroimagem mostraram diminuição da concentração desses receptores no córtex de pacientes esquizofrênicos associada com a gravidade das alterações da memória de trabalho. Agentes agonistas D1 melhoraram a cognição, enquanto os antagonistas D1 apresentaram efeito oposto34. Especificamente, o agonista D1 direto (DAR 100), um inibidor da catecolamina-O-metiltransferase (tolcapone) e um bloqueador da recaptação de noradrenalina (atomoxetina) vêm sendo testados em humanos com fins terapêuticos35,36. Entretanto, até o momento, os resultados preliminares com a atomoxetina mostram benefícios limitados na melhora da cognição de pacientes com esquizofrenia36. A modafinila é um medicamento utilizado no tratamento da sonolência excessiva diurna. Embora seu mecanismo de ação não esteja bem estabelecido, os sistemas dopaminérgico e noradrenérgico parecem estar envolvidos. Vários pequenos ensaios clínicos foram realizados acerca do emprego dessa substância como adjuvante no tratamento da esquizofrenia, particularmente para sintomas cognitivos e negativos. A heterogeneidade dos estudos e resultados não permitem conclusões acerca da eficácia da modafinila37.Ver também item sobre antipsicóticos, mais adiante.

Sistema serotoninérgico

Grupos de receptores serotoninérgicos têm sido associados a disfunções cognitivas na esquizofrenia, a saber, 5HT1A, 5HT2A, 5HT3 e 5HT6. Os receptores 5HT1A estão localizados principalmente nos neurônios piramidais do córtex e do hipocampo. Seus antagonistas totais e agonistas parciais parecem melhorar as funções mnésicas34,35. Um estudo com a tandospirona sugeriu que essa substância poderia melhorar alguns tipos de funções mnêmicas na esquizofrenia38. Entretanto, a buspirona não evidenciou efeitos cognitivos nesses pacientes39,40. Os receptores 5HT2A estão localizados principalmente nos neurônios piramidais do córtex pré-frontal e na área tegmentar ventral. O antagonismo a esses receptores possivelmente pode melhorar o desempenho cognitivo de esquizofrênicos35. Os receptores 5HT6 estão concentrados principalmente no córtex olfatório e no hipocampo. Antagonistas seletivos melhoram a memória em modelos animais41. Quanto aos receptores 5HT3, a ondansetrona, um antagonista desses receptores, mostrou-se como uma estratégia adjuvante potencial para esquizofrenia crônica em um pequeno ensaio clínico, particularmente para o comprometimento cognitivo e os sintomas negativos42.

Sistema glutamatérgico

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro humano, sendo o sistema glutamatérgico altamente complexo e diretamente envolvido com os processos de aprendizado e memória. Sua hiperestimulação está associada a processos neurodegenerativos, incluindo a doença de Alzheimer35. As ampaquinas, moduladoras glutamatérgicas, são as principais substâncias em estudo43. Dois pequenos ensaios clínicos não mostraram eficácia da memantina como terapêutica adjuvante ao emprego de antipsicóticos para reduzir prejuízos cognitivos em pacientes com esquizofrenia44,45. Entretanto, quando associada à clozapina, foi observada melhora significativa da cognição, avaliada pelo Mini-Exame do Estado Mental46.

Receptores nicotínicos e muscarínicos

Os receptores nicotínicos estão diminuídos no córtex e no hipocampo de pacientes esquizofrênicos. A acetilcolina tem um importante papel nas funções mnésicas, atentivas e de aprendizado34. O foco das pesquisas é em agonistas parciais, que, ao contrário da nicotina, não produzem a dessensibilização desses receptores35. Os receptores muscarínicos estão diminuídos no córtex pré-frontal de pacientes esquizofrênicos, e a administração de antagonistas muscarínicos piora a capacidade mnésica47. Os inibidores de acetilcolinesterase (donepezila, galantamina e rivastigmina), os moduladores muscarínicos (N-desmetilclozapina) e os agonistas muscarínicos (xanomelina) são os principais grupos farmacológicos sob investigação48. Os estudos controlados com placebo conduzidos até o momento com os inibidores de acetilcolinesterase não evidenciaram melhora significativa do comprometimento cognitivos nesses pacientes49-51. Recentemente, em um pequeno estudo, a xanomelina mostrou-se eficaz na melhora do aprendizado verbal e da memória de curto prazo em pacientes esquizofrênicos52.

Receptores GABAérgicos

O aumento dos receptores GABAérgicos (especialmente a subunidade alfa-2) no cérebro de pacientes esquizofrênicos e a comprovação de que moduladores de receptores GABAérgicos alfa-2 melhoram a memória de trabalho nesses pacientes torna esse sistema de neurotransmissão atrativo como alvo de pesquisas34,35. Os benzodiazepínicos ativam receptores GABA, alfa-1 e alfa-5, o que piora o desempenho cognitivo, enquanto o flumazenil melhora a cognição, atuando como antagonista desses receptores53.

Antipsicóticos

Vários estudos avaliaram a eficácia desses medicamentos no tratamento das alterações cognitivas da esquizofrenia. Os estudos iniciais indicavam superioridade dos antipsicóticos atípicos em comparação com os típicos54,55. Entretanto, estudos posteriores não mostraram superioridade dos atípicos na melhora da cognição dos pacientes com esquizofrenia, seja em pacientes crônicos, seja em pacientes no primeiro episódio56-59. Entre os fatores que explicam a diferença de resultados, ressaltam-se o emprego de doses elevadas de antipsicóticos típicos, amostras pequenas e ausência de controle de fatores de confusão, como tratamento anticolinérgico, sintomas extrapiramidais, alteração da sintomatologia positiva e efeito do aprendizado dos testes58. Apesar de a clozapina ser considerada mais eficaz no tratamento da esquizofrenia do que os outros antipsicóticos, seus efeitos na cognição não estão bem estabelecidos60-62.

Outras perspectivas terapêuticas

Além do tratamento psicofarmacológico, os tratamentos psicossociais são fundamentais na abordagem global do paciente com esquizofrenia. Vários programas têm sido desenvolvidos e avaliados para atenuar os déficits cognitivos da esquizofrenia. Esses programas empregam métodos variados, como exercícios práticos, treinamentos realizados em computador, estratégias pedagógicas, estratégias compensatórias e grupos de discussão63,64. A Cognitive Enhancement Therapy (CAT) tem como meta a melhora das alterações cognitivas gerais, e o Errorless Learning tem como objetivo a melhora da cognição social65,66. Um programa de treinamento cognitivo foi desenvolvido especificamente para ajudar o paciente com esquizofrenia a se manter empregado63. Os resultados sugerem eficácia dessas abordagens63,65.

 

Conclusão

As alterações cognitivas são a principal causa de incapacidade funcional para o paciente portador de esquizofrenia. Elas têm elevada prevalência e estão presentes mesmo na fase pré-mórbida da doença. Cada vez mais essas alterações são estudadas em diversas áreas, como a neurofisiologia, a genética, a neuropsicologia, a psicologia e a psiquiatria. Com a padronização de instrumentos de avaliação e o avanço das pesquisas, espera-se o surgimento de abordagens terapêuticas eficazes para essas disfunções cognitivas, para permitir uma recuperação mais abrangente dos pacientes com esquizofrenia e, consequentemente, melhorar sua qualidade de vida.

 

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Correspondência:
Breno de Castro Ferreira Junior
Rua Domingos Vieira, 587
CEP 30150-240, Belo Horizonte, MG
E-mail: brenoferreirajr@hotmail.com 

Recebido em 17/01/2010
Aceito em 09/03/2010

 

 

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.
O presente estudo foi realizado no Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais (IPSEMG), Belo Horizonte, MG.

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