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Revista Brasileira de Coloproctologia

version ISSN 0101-9880

Rev bras. colo-proctol. vol.26 no.3 Rio de Janeiro July/Sept. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-98802006000300017 

DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS

 

Vacinas contra o Papilomavirus humano

 

Vaccines against human Papillomavirus

 

 

Sidney Roberto Nadal; Carmen Ruth Manzione

Médicos do Serviço de Coloproctologia do Hospital Emílio Ribas - SP - Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Infecção pelo HPV é mais comum entre indivíduos jovens e sexualmente ativos e é tão prevalente que 75 a 80% da população será infectada durante sua vida. A maioria das lesões cede espontaneamente ao ponto de não ser detectada nem com os métodos mais sensíveis. Preocupam as infecções persistentes com os HPV oncogênicos, que aumentam o risco da neoplasia intraepitelial e do câncer. Duas formas de prevenção foram propostas: o rastreamento das lesões precursoras e a imunização contra o HPV, para evitá-las. Embora a incidência do câncer genital venha diminuindo devido aos métodos de rastreamento, seu custo é elevado e os resultados anormais provocam significantes distúrbios emocionais. Logo, a prevenção das doenças relacionadas ao vírus deveria ser disponível sob a forma de vacinação. Na década passada, iniciaram-se os testes clínicos com várias vacinas que tinham como alvo os tipos comuns do HPV. As vacinas profiláticas evitam a infecção pelo HPV e suas doenças associadas e as terapêuticas induzem a regressão das lesões pré-cancerosas e a remissão do câncer invasivo. As primeiras são compostas pela proteína capsídeo L1 do HPV que se auto-reproduz em partículas virus-like (VLP) quando expressa em sistemas recombinantes, induzindo forte resposta humoral com anticorpos neutralizadores. Determinam 100% de proteção contra a infecção pelos tipos específicos do HPV e impedem o aparecimento de neoplasias intraepiteliais de alto grau até pelo menos 5 anos após a imunização. A eficácia das vacinas feitas com as proteínas E6 e E7 também vem sendo pesquisada em modelos animais. As vacinas vêm mostrando maior efetividade quando administradas antes do início da atividade sexual e as campanhas de vacinação deverão ter como alvo as mulheres adolescentes e as pré-adolescentes. Espera-se, com o uso disseminado da vacina, que 70% dos cânceres cervicais sejam evitados, bem como a proporção das outras doenças anogenitais associadas à infecção pelo HPV.

Descritores: Infecções pelo Papilomavirus. Neoplasia intra-epitelial; prevenção e controle. Papilomavirus, vacina. Carcinoma de células escamosas.


ABSTRACT

Papillomavirus infection is more common in young sexually active people. It is so prevalent that from 75% to 80% of this population will be infected in their lifetime. Most lesions will be eradicated spontaneously at the point of not being detected even with the most sensible methods. Persistent infections with oncogenic HPV increase intraepithelial neoplasia and cancer risks. Two ways of prevention may be proposed: screening for precursor lesions and immunization against HPV, to avoid them. Although anogenital cancer incidence is decreasing with screening methods, costs are high and emotional disturbance may be caused by an abnormal result. So, vaccines to prevent diseases associated to HPV must be available. In the last decade, clinical tests began with several vaccines targeting the most frequent HPV types. The goal of prophylactic vaccines is to prevent primary or persistent HPV infections, and thus prevent cervical cancer and/or genital warts and the aim of the therapeutic types is to prevent progression of HPV infection, induce regression of intraepithelial neoplasia or condylomata, or eradicate residual cervical cancer. Prophylactic HPV vaccines in late stages of clinical testing are composed of HPV L1 capsid protein that self-assemble into virus-like particles (VLPs) when expressed in recombinant systems, resulting in strong adaptive immune responses that are capable of neutralizing subsequent natural infections. Some studies observed 100% efficacy in preventing clinical disease for specific HPV types at least 5 years after immunization. Vaccines that target E6 and E7 proteins also represent an important strategy to control HPV-associated lesions and are in test in animal models. HPV vaccines seem to be more effective when administered prior to initiation of sexual activity, and vaccination campaigns should target preadolescent and adolescent populations. It is expected that with good coverage of the vaccine, 70% of cervical cancers will be prevented like other anogenital diseases caused by HPV infection.

Key words: Papillomavirus infections. Intra-epithelial neoplasia; prevention and control. Papillomavirus, vaccine. Carcinoma, squamous cell.


 

 

O Papilomavirus humano (HPV) é um vírus de DNA de transmissão sexual que tem elevada prevalência em ambos os sexos1 e que causa verrugas e câncer anogenital.2 É mais comum entre indivíduos jovens e sexualmente ativos e é tão prevalente que 75 a 80% da população será infectada durante sua vida,3,4 sendo que metade dos novos casos acontece nos três primeiros anos de atividade sexual.5 Estimativas atuais sugerem que 20 milhões de norte-americanos estão infectados e mais que cinco milhões de infecções ocorrem cada ano.5 O HPV tem dois picos de prevalência: um mais elevado entre mulheres jovens, com queda gradual com a idade, e outro entre a quarta e quinta décadas. Esse segundo pico reflete a perda da imunidade original contra o vírus ao qual esteve exposta em idade mais jovem. A grande maioria das infecções cede espontaneamente ao ponto de não ser detectada nem com os métodos mais sensíveis. A preocupação é com as infecções persistentes determinadas pelos HPV oncogênicos, que aumentam o risco da neoplasia intraepitelial e do câncer. 6

Foi relatado que o HPV é necessário para o desenvolvimento do câncer cervical.6 Os passos principais para a carcinogênese cervical incluem o epitélio de transição cervical, a presença de um ou mais dos 12 a 18 tipos oncogênicos, a persistência da infecção viral e a progressão clonal do epitélio com infecção persistente para pré-câncer e invasão.7 A importância dessa zona de transição cervical foi estendida para outras áreas similares localizadas no canal anal e nas tonsilas, locais onde ocorre câncer.7 A história natural da doença mostrou que a citologia cervical sem displasia e a NIC 1, ou leve, têm comportamento similar, sendo que a maioria mostra regressão. Entretanto, a persistência da infecção pelo HPV pode provocar o desenvolvimento de NIC 3, a lesão precursora do câncer. Estima-se que o tempo de infecção até o surgimento da NIC 3 oscile entre um e 10 anos. Permanece incerto se lesões equivalentes diagnosticadas mais tarde têm história natural diferente. 7

Esse fato nos leva a propor duas formas de prevenção: com rastreamento das lesões precursoras ou com imunização contra o HPV, para evitá-las. 6 Os programas de rastreamento com citodiagnóstico, nos países mais desenvolvidos, reduziram em 75% a incidência do câncer cervical nos últimos 50 anos. 6 Entretanto, a infecção só pode ser efetivamente evitada com abstinência sexual completa para todas as práticas sexuais, porque os preservativos não garantem proteção total e o HPV pode ser transmitido por atividades sexuais sem penetração.3 Embora a incidência do câncer genital venha diminuindo devido aos métodos de rastreamento, seu custo é elevado e os resultados anormais provocam significantes distúrbios emocionais.1 Logo, a prevenção das doenças relacionadas ao vírus deveria ser disponível sob a forma de vacinação.6

Mais que 100 genotipos já foram catalogados, sendo que 40 deles podem infectar a região anogenital. Entre esses últimos, os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68 são considerados de alto risco, devido a sua associação com o câncer cervical e seus precursores, as neoplasias intraepiteliais cervicais (NIC). Outros tipos, como os 6, 11, 42, 43, 44 e outros mais raros são tidos como de baixo risco ou não oncogênicos e usualmente provocam condilomas anogenitais.6 A maioria das doenças relacionadas é causada por quatro tipos: o HPV 6 e o 11 são responsáveis pelas lesões de baixo grau e 90% das verrugas anogenitais,4 e os tipos 16 e 18 provocam 70% das NIC de alto grau e o câncer cervical invasivo.4,8

O genoma do HPV 16 contém oito genes que codificam oito proteínas, sendo seis não estruturais e duas estruturais. Os genes estruturais L1 e L2 codificam as proteínas formadoras dos capsídeos maior e menor, respectivamente. 9 Entre as não estruturais, a E1 e a E2 estão relacionadas à replicação e transcrição do genoma viral; a E4 parece contribuir indiretamente para a replicação do genoma viral; as E5, E6 e E7 são designadas como oncoproteínas devido a capacidade de transformar células in vitro e, no caso das E6 e E7, induzir tumores in vivo. O E7 une-se com o produto do gene Rb causando proliferação celular incontrolada. A ligação do E6 com o produto da proteína do gene p53 degrada o primeiro, causando a perda da função de reparo do DNA, impedindo a apoptose 6.

Na década passada, iniciaram-se os testes clínicos com várias vacinas que tinham como alvo os tipos comuns do HPV. 10 Foram classificadas como profiláticas ou terapêuticas. 10 As vacinas profiláticas evitam a infecção pelo HPV e as doenças a ela associadas e as terapêuticas induzem regressão das lesões pré-cancerosas e remissão do câncer invasivo. 6,10 As vacinas profiláticas contra o HPV são compostas pela proteína capsídeo L1 do HPV que se auto-reproduz em partículas virus-like (VLP) quando expressa em sistemas recombinates,11 induzem a forte resposta humoral com anticorpos neutralizadores. A eficácia das vacinas feitas com as proteínas E6 e E7 também vêm sendo pesquisadas em modelos animais. 12,13 A injeção intramuscular da VLP resulta em resposta imune adaptativa eficaz para células T e B, que são capazes de neutralizar as infecções naturais subseqüentes. 11 A vacina HPV16 L1 VLP determinou alto índice de proteção contra a infecção persistente pelo HPV 16 e impediu o aparecimento das NIC 2 e 3 durante pelo menos 3,5 anos depois da imunização, 14 e a bivalente demonstrou mesma eficácia entre 4 e 5 anos 15.

A vacina bivalente, que protege contra os HPV 16 e 18, e a quadrivalente, contra os tipos 6, 11, 16 e 18, têm mostrado redução significante da incidência de infecções persistentes pelo HPV. 1 A vacina bivalente mostrou eficácia de 91,6% contra infecção incidental e 100% contra as persistentes pelos HPV 16/18. A vacina foi segura, bem tolerada e altamente imunogênica.3,6,9,16 Além disso, a análise dessa vacina contra infecção incidental por outros tipos oncogênicos indicou alto grau de proteção contra o HPV 45 e contra o HPV 31, o terceiro e o quarto tipos virais mais comumente associados ao câncer cervical. A vacina quadrivalente que protege contra os tipos oncogênicos e não oncogênicos mais comuns, também conferiu 100% de eficiência para prevenir doenças associadas aos tipos virais 16 e 18, sugerindo que a vacinação em massa diminuirá o ônus provocado pelas doenças associadas ao HPV.3

Doentes HIV-positivos bem como aqueles com outras causas de imunossupressão têm risco aumentado para câncer oral e anogenital associados ao HPV. A eficácia da vacina contra o HPV para reduzir a incidência desses tumores nos imunodeprimidos pode depender de vários fatores, incluindo os efeitos do imunocomprometimento na resposta à vacinação, se os doentes têm tipos virais não usados na vacina e se imunização deva ocorrer antes que a depressão imunológica seja acentuada. 17

Embora as vacinas terapêuticas induzam imunidade celular e humoral, não demonstraram eficácia clínica consistente. 10 De qualquer maneira parece sensato imaginar que a melhora das imunidades celular e humoral deva evitar a replicação viral nas células com DNA viral integrado, bem como impedir que novas infecções pelo HPV ocorram. De qualquer maneira, são necessárias novas opções. A proteína E2 de muitos tipos do HPV induz à parada do crescimento e à apoptose. O maior obstáculo ocorre na liberação dessa proteína nas células transformadas ou infectadas pelo HPV. Uma das possíveis soluções é associar a proteína E2 com a proteína VP22 do herpes simplex vírus que se mostraram capazes de induzir apoptose experimentalmente. 18

Os temas que merecem discussão incluem se homens e mulheres deveriam ser vacinados; a durabilidade da resposta imune; a freqüência das doenças atribuíveis aos tipos do HPV utilizados na vacina e o acesso e o custo da vacina. Os modelos matemáticos de regressão para avaliar a eficácia da vacina contra o HPV demonstraram que a vacinação das mulheres pode ser custo-efetivo, o que não se comprovou quando a vacinação foi feita em homens e mulheres. 19

As vacinas vêm se mostrando mais efetivas quando administradas antes do início da atividade sexual e as campanhas de vacinação deverão ter como alvo os adolescentes e os pré-adolescentes. 1,16 Espera-se, com o uso disseminado da vacina, que 70% dos cânceres cervicais sejam evitados, bem como a mesma proporção das outras doenças anogenitais associadas à infecção pelo HPV. 20 Devido à pouca idade do público-alvo para a vacinação, os médicos e os pais deverão auxiliar na tomada de decisão. 21 De qualquer forma, a vacina contra o HPV é uma das esperanças para o futuro e a proposta do programa de vacinação, quando a mesma estiver disponível, deverá ser clara, concisa e com mensagem educativa tanto para o público leigo como para os profissionais de saúde.20

 

REFERÊNCIAS

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Endereço para correspondência:
SIDNEY ROBERTO NADAL
Rua Dr. Virgilio de Carvalho Pinto, 381 - Apto. 23
05415-030 - São Paulo (SP) - Brasil
Tel./Fax (+55 11) 3337-4282
E-mail: srnadal@terra.com.br

Recebido em 20/07/2006
Aceito para publicação em 01/08/2006

 

 

Trabalho realizado pela Equipe Técnica de Proctologia do Instituto de Infectologia Emílio Ribas – São Paulo - Brasil.

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