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Revista Brasileira de Coloproctologia

On-line version ISSN 0101-9880

Rev bras. colo-proctol. vol.28 no.3 Rio de Janeiro July/Sept. 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-98802008000300016 

ATUALIZAÇÃO

 

Metaloproteinases 1 e 7 e câncer colorretal

 

Metalloproteinases 1 and 7 and colorectal cancer

 

 

Mário JucáI; Benicio Luiz Bulhões Barros Paula NunesII; Hunaldo Lima de MenezesII; Edmundo Guilherme de Almeida GomesIII; Delcio MatosIV

IProfessor Associado de Coloproctologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Alagoas. Coordenador da Disciplina de Coloproctologia da FAMED-UFAL
IIAluno em Nível de Doutorado da Universidade Federal de São Paulo
IIIProfessor Assistente Mestre da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Alagoas
IVProfessor Titular da Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo - Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A metaloproteinase-1 (MMP-1) e a metaloproteinase-7 (MMP-7) são proteinases da matriz extracelular (MEC), zinco-dependentes, envolvidas no processo inicial da carcinogênese por permitirem a invasão tumoral na célula e promover o processo de metastatização. O polimorfismo dessas proteinases tem sido estudado recentemente com o objetivo de validar susa expressão e/ou atividade como marcador prognóstico. Evidências cumulativas revelam importante papel das MMP's 1 e 7 em diferentes fases da carcinogênese. A MMP-1 tem ação direta sobre a principal proteína da MEC, que é o colágeno do tecido intersticial conectivo. Sua expressão aumentada neste tecido pode indicar alto potencial de disseminação tumoral em diferentes tipos de câncer, incluindo o colorretal. A associação deste aumento da expressão também parece ser verdadeira para a MMP-7.

Descritores: Neoplasia colorretal; Metalloproteinase 1; Metalloproteinase 7.


ABSTRACT

The metalloproteinase-1 (MMP-1) and metalloproteinase-7 (MMP-7) are proteinases of the extracellular matrix (MEC), zinc-dependent, involved in the initial process of carcinogenesis, allowing the invasion by the tumor cell and promoting the process of metastasis. The polymorphism of these proteinases has been studied recently in order to validate its expression and / or activity as a marker prognosis. Evidence shows cumulative important role of MMPs 1 and 7 in different stages of carcinogenesis. The MMP-1 is direct action on the main protein of the MEC, which is the collagen of interstitial connective tissue. Its increased expression in this tissue may indicate high potential for spread in different tumor types of cancer, including colorectal. The association of this increase of expression also appears to be true for MMP-7.

Key words: Colorectal neoplasms; Matrix metalloproteinase 1; Matrix metalloproteinase 7.


 

 

INTRODUÇÃO

A invasão celular de um tecido pode ocorrer durante vários estágios, sejam fisiológicos ou patológicos. Existem barreiras que se opõem ao movimento de invasão tecidual, como as membranas basais, a matriz estromal e a junção entre as células. Acredita-se que um mecanismo comum para a quebra destas barreiras, seja a atuação de enzimas proteolíticas. Os tipos de proteinases envolvidas dependem do tipo de tecido envolvido e das circunstâncias encontradas na matriz. Não obstante, existem três classes de proteinases (matriz metaloproteinases - MMP, serina proteinases e cisteína proteinases) que têm distribuição alterada, aumento na expressão e/ou atividade, envolvidas na remodelação da matriz, facilitando a invasão tumoral. Algumas evidências sugerem que proteinases, especificamente as MMPs, estão envolvidas nos estados iniciais da progressão tumoral1.

A carcinogênese e o desenvolvimento do câncer colorretal são processos de várias etapas, caracterizadas por mudanças progressivas na quantidade ou atividade de proteínas que regulam a proliferação, diferenciação e sobrevida celular, e são mediados por mecanismos genéticos e epigenéticos2, 3. Uma seqüência ordenada de eventos não aleatórios leva ao desenvolvimento do câncer colorretal (CCR), passando o epitélio por transformação invasiva4, sendo a progressão do epitélio intestinal normal até o desenvolvimento do carcinoma invasivo estimada entre 7 e 12 anos5. A membrana basal e a matriz extracelular representam duas barreiras físicas à invasão maligna, e suas degradações pelas MMPs têm papel fundamental na progressão tumoral e disseminação das metástases4, 6-11. Como os tumores primários necessitam crescer para se tornarem invasivos, a angiogênese é induzida como um dos principais mecanismos de sustentação da progressão tumoral12. Além disso, o desenvolvimento de uma microvasculatura funcional requer a organização tubular de células endoteliais, e sua maturação como veias estruturalmente estáveis e funcionalmente ajustáveis. A maturação dos vasos sangüíneos envolve o recrutamento de células murais, e deposição de uma matriz extracelular (MEC). Observações recentes sugerem que as MMPs podem ter papel importante na maturação da neovascularização tumoral13, ficando evidente que as MMPs participam dos mecanismos fisiológicos de desenvolvimento celular, e patológicos da carcinogênese12.

O tecido conectivo humano tem como proteína estrutural principal o colágeno, sendo os tipos I, II e III os mais abundantes, proporcionando a sustentação deste tecido, além de guiarem a migração, proliferação e diferenciação celular14. O colágeno intersticial é composto por 3 cadeias alfa de aproximadamente 1000 resíduos com repetidas cadeias trigêmeas Gly-X-Y, onde X e Y são prolina e hidroxiprolina, respectivamente, sendo esta conformação de tripla hélice o que faz o colágeno intersticial ser resistente à maioria das proteinases. As enzimas que podem clivar esta estrutura são conhecidas como colagenases15 e catepsina K, esta última produzida pelos osteoclastos16. Enquanto a catepsina K quebra o colágeno I em um meio ácido especializado primariamente na reabsorção óssea, as demais enzimas colagenolíticas agem em pH neutro, e são membros da família das MMPs, sendo produzidas por diversos tecidos, incluindo as células estromais, epiteliais, macrófagos e leucócitos17.

 

MATRIZES METALOPROTEINASES (MMPS)

As MMPs são uma família de enzimas zinco-dependentes, intimamente relacionadas, que degradam a matriz extracelular, e são consideradas como importantes facilitadoras para a invasão e disseminação tumoral5-7, 18-41. Estas enzimas coletivamente podem degradar todos os componentes da matriz extracelular e são classificadas em grupos, incluindo colagenases, gelatinases, estromalisinas e metaloproteinases de membrana23, 32, 34, 42. Podem ser divididas em dois grupos estruturalmente distintos: as secretadas e as de membrana43, 44. As MMPs são secretadas como zimógenos inativos, e estudos in vitro demonstraram que o sistema u-PA/plasmin localizado na membrana celular, direta ou indiretamente, ativa um número de pro-MMPs, tais como pro–MMP-1, pro–MMP-3, pro–MMP-9, pro–MMP-10 e pro–MMP-1345-47. Em adição à ativação zimogênica, a atividade da MMP é regulada pelos inibidores teciduais de metaloproteinases (IT-MMPs)48. As suas denominações são dadas a partir de sua atividade catalítica1. Existem membros da família das MMPs com atividade enzimática, virtualmente contra todos os componentes da MEC e membranas basais. Mais importante, a família das MMPs inclui as únicas enzimas capazes de clivar e desnaturar fibras do colágeno. As composições da MEC e membrana basal variam de acordo com a localização, mas geralmente incluem várias formas de colágeno, glicoproteínas (laminina, fibronectina, entactina, nidogênio), proteoglicanas e glicosaminoglicanas. A penetração e/ou degradação da membrana basal ou MEC requer várias atividades proteolíticas diferentes, devido à diversidade de sua composição macromolecular. Por isso, durante a remodelação da matriz ocorre uma cascata complexa de eventos proteolíticos envolvendo múltiplos membros da família das MMPs1,79.

Os inibidores de tecido de metaloproteinases (IT-MMPs) são os principais inibidores fisiológicos das MMPs49-51. São proteínas secretadas que se une às MMPs individualmente, e regulam a atividade de cada MMP. Juntas, as MMPs e IT-MMPs formam um sistema biológico complexo que controla estritamente a degradação da MEC. As MMPs e IT-MMPs têm uma participação significativa na facilitação da invasão tumoral e metástases23, 25, 32, 34, 49, 50, não apenas na degradação direta da MEC, mas também na interação com outros sistemas biológicos implicados na invasão tumoral, incluindo moléculas de adesão, proteínas citoesqueléticas e fatores de crescimento36, 52,85.

A família das MMPs podem ser agrupadas e subdivididas de acordo com o número e características de domínios protéicos funcionais específicos. Com exceção da matrilisina, todas MMPs possuem um domínio hemopexina/vitronectina-like carboxiterminal que pode ter diferentes funções em cada um dos membros das MMPs. A região em "dobradiça", que liga os domínios hemopexina e catalítico, pode ser importante e determina a especificidade do substrato. Geralmente, esta região é variável na espessura e composição entre os membros da família, mas todas MMPs capazes de degradar fibras colágenas contém uma "dobradiça" de diferentes tamanhos e composições53. Em todos os membros da família MMP, o domínio catalítico contem três histidinas conservadas. A estrutura de toda a colagenase ativa confirma que, o zinco contido nos sítios catalíticos é coordenado por estas histidinas conservadas. Todas MMPs são sintetizadas como zimógenos inativos. Após a ativação, as MMPs são expostas à regulação por uma família de inibidores naturais de proteínas denominadas inibidores teciduais de metaloproteinases (IT-MMP), que ligam tanto as proMMPs ou MMPs ativas, inibindo a ativação auto-catalítica de enzimas latentes, bem como a capacidade proteolítica de proteinases ativas. IT-MMPs podem ser inativadas proteoliticamente por diversas proteinases, como por exemplo a elastase neutrofílica (uma serina proteinase), tripisina e estromalisina-354. As MMPs também podem ser inibidas por associações não covalentes com a á2-macroglobulina21.

Vários estudos têm investigado MMPs e IT-MMPs específicas no câncer colorretal, e vários outros estudos têm proposto significância prognóstica para MMPs individualmente (MMP-155, MMP-756, MMP-957, IT-MMP158 e IT-MMP259) neste tipo de tumor. Entretanto, cada um destes estudos tem colocado o foco em uma única MMP ou IT-MMP, não existindo estudos maiores na expressão das MMPs e IT-MMPs no câncer colorretal. Estes achados diversos de MMPs e IT-MMPs individualmente em diferentes grupos de câncer colorretal, levaram CURRAN et al (2004)38 a realizarem um estudo compreensivo de MMPs em uma série bem caracterizada de câncer colorretal para se entender a interação entre as várias MMPs/IT-MMPs e compreender completamente a biologia das MMPs/IT-MMPs no câncer colorretal. Neste estudo, foram analisados por imuno-histoquímica a expressão de todas as principais MMPs e IT-MMPs em um grupo bem caracterizado de câncer colorretal, sendo demonstrado que a composição molecular das MMPs/IT-MMPs identifica o grupo de pacientes com pior prognóstico.

 

MATRIZ METALOPROTEINASE-1 E CÂNCER COLORRETAL

A colagenase intersticial foi o primeiro membro identificado da família das MMPs60. Desde então, as MMPs estão relacionadas a mais de 25 tipos de enzimas zinco-dependentes que compartilham domínios funcionais comuns, tendo seus nomes descritivos associados a um substrato preferencial, e a um sistema de numeração dentro da família MMP, baseados em sua ordem de descobrimento5, 40, 61. Desta forma, a colagenase intersticial é também denominada de Metaloproteinease-1 (MMP-1) e degrada, especificamente, os colágenos tipo I, II e III28, 62. Estas enzimas são codificadas por diferentes genes, e produzidas por uma variedade de tipos celulares, incluindo células epiteliais, mesenquimais, inflamatórias e neoplásicas63.

Uma colagenase típica é sintetizada como uma pré-próenzima e secretada, como uma pró-enzima inativa que consiste em um pró-peptídeo, um domínio catalítico, uma pequena região de ligação rica em prolina e um domínio hemopexina C-terminal (Hpx). A estrutura em forma de cristal da MMP-1 indica que seus domínios catalítico, e Hpx estão conectados com uma ligação peptídica64, mas o entendimento de como o domínio Hpx se comporta na quebra do colágeno é ilusório. Todavia, a base estrutural da especificidade da degradação do colágeno entre certos membros das MMPs, não está claramente compreendida. Um enigma adicional é o mecanismo pelo qual colagenases clivam a tripla hélice de colágeno, quando as dimensões do sítio ativo da colagenase e a estrutura do colágeno intersticial são consideradas65. O sítio de ligação do substrato da MMP-1 forma uma fenda profunda com o zinco localizado na porção inferior, e a entrada deste encaixe é de apenas 5Å de largura, o suficiente para acomodar apenas uma cadeia polipeptídica14.

Várias linhas de evidência sugerem que as MMP's regulam o crescimento celular e a sobrevida, participando diretamente na geração de sinais que induzem à proliferação de células tumorais, ativando os precursores dos fatores de crescimento na superfície celular, liberando e ativando aqueles latentes seqüestrados na MEC e alterando a estrutura dos componentes essenciais da MEC5, 40, 66. A MMP-1 é uma típica enzima de membrana celular. Enquanto todas MMPs secretadas são normalmente liberadas como proenzimas, a MMP-1 pode ser liberada como enzima ativa antes de chegar à superfície celular63, tendo papel fundamental na remodelação da MEC, degradando diretamente vários de seus componentes e indiretamente ativando a pró-metaloproteinase-235. A presença deste tipo de MMP em espécimes de CCR tem sido associada com um pior prognóstico, independentemente do estadiamento de DUKES5, 27, 28, 55, 56, 61, 67. Entretanto, ROEB et al (2004)68 evidenciaram que a expressão da MMP-1 teve correlação significante com as metátases hematogênicas do CCR, mas nenhuma correlação com outros fatores clínico-patológicos, sugerindo que outros estudos são necessários para se ter uma melhor evidência deste aspecto, bem como de qual a origem deste aumento da expressão da MMP-1 no CCR. Este aumento da expressão da MMP-1 em pacientes com metástases de CCR, também foi verificado por HORIUCHI et al (2003)69.

BAKER et al (2000)70 realizaram estudo no qual os níveis de MMP-1 no tumor colorretal foram maiores que no tecido normal, sendo ainda correlacionado significantemente com o estádio de Dukes, diferenciação tumoral, invasão linfática (p<0,05), acreditando que os níveis de MMP-1 parecem ser mais importantes na progressão do CCR, e o seguimento destes pacientes é necessário para determinar o quanto altos níveis de MMP-1 está associado com um pior prognóstico27, 33, 52, 55, 71-73. SARDINHA et al (2000)62 verificaram uma associação entre a expressão de MMP-1 e o aumento do estadiamento tumoral. Também no ano de 2000, SHIOZAWA et al27 encontraram imunorreatividade para MMP-1 em 76,1% dos adenocarcinomas colorretais estudados (108 casos), sendo sua expressão menos freqüente e de menor intensidade nos carcinomas intramucosos do que nos invasivos (p<0,0001). SUNAMI et al (2000)28 encontraram uma correlação significante da expressão da MMP-1 nas metástases hematogênicas, porém não conseguiram correlação com outros achados clínico-patológicos. Em 2003, BENDARDAF et al35 verificaram níveis de expressão da MMP-1 significantemente acima da mediana, naqueles casos de tumores localizados no lado esquerdo do cólon, porém não houve associação significativa com o sexo, diferenciação histológica ou níveis de antígeno carcinoembriogênico. Porém, houve associação significante de baixos níveis com maior sobrevida (p=0,05). NOSHO et al (2005)66 encontraram uma superexpressão de MMP-1 em 37,8% dos 90 tumores colorretais estudados, tendo uma correlação estatisticamente significante com o tamanho do tumor (p=0,0035).

 

MATRIZ METALOPROTEINASE-7 E CÂNCER COLORRETAL

A metaloproteinase 7 (MMP-7) faz parte da família das endopeptidases, com atividade hidrolítica de amplo espectro para as proteínas extracelular, 74. A MMP-7 é o menor membro das MMPs75-76. Comparando com as outras MMPs, a MMP-7 se distingue pelo seu baixo peso molecular (28 kDA) e ausência do domínio C-terminal. Foi identificada primeiro em útero de ratas pós-parto77, 78.

Apesar de ser classificada estrutural e funcionalmente como uma estromalisina, pertencendo ao mesmo grupo das MMP-3, -10, -11 e -26, percebe-se que há uma sobreposição entre as sub-classes, significando que as MMPs não têm necessariamente um substrato definido, sendo esta característica ainda mais marcante em processos patológicos, como a proteólise relacionada à invasão tumoral. Além disso, a ativação das mesmas pode envolver uma reação em cascata, visto que as atividades das MMPs interferem umas com as outras, através da ativação de proenzimas 80.

A MMP-7 tem uma ampla atividade proteolítica, degradando vários componentes da membrana extracelular, entre eles os proteoglicanos, laminina, elastina, caseína, fibronectina e o colágeno tipo IV81-84. A degradação do colágeno tipo IV, em particular, torna a MMP-7 um importante fator de metástase, uma vez que o colágeno tipo IV é o maior componente da membrana basal. Uma característica importante da MMP-7 é a sua presença exclusivamente em tecido tumoral, não sendo encontrada em tecido colônico sadio. Outra característica que lhe torna peculiar, é que a sua secreção é feita unicamente por células de tecido epitelial68, 82.

A atividade das MMPs é regulada por expressão gênica, por ativação da pró-enzima, por inativação da enzima ativa e por inibidores tissulares específicos. As MMPs ampliam o processo de invasão tumoral, não só através da degradação das proteínas da matriz extra-celular, bem como pela ativação das cascatas que promovem a motilidade e a solubilização de fatores de crescimento ligadas à matriz extra-celular 37.A expressão da MMP-7 é induzida por fatores de crescimento célula-célula e célula-matriz. O seu gene é induzível por estímulos extra-celulares que ativam um fator de transcrição dimérico, o complexo ativador de proteína 1 (AP-1), que vai se ligar ao promotor de MMPs no núcleo celular e ativar a sua transcrição. A indução da expressão e atividade da AP-1 são mediadas por três classes de proteína quinases ativadas por mitógenos (MAPK), ERKs, quinase do N-terminal de JUN ativada por estresse (JNK) e a de p38. A proteína quinase C (PKC) ativa a via de sinalização de ERK1/ERK2. Recentemente, tem-se mostrado que a super expressão de isoformas de PKC resulta na ativação do promotor de MMP-142. Por outro lado, alguns autores têm sugerido que a beta catenina é um importante fator regulador na super expressão da MMP-786. Estudos têm demonstrado que a troglitazona apresenta um efeito inibidor na síntese de MMP-7, por se ligar a um receptor hormonal expressado em tecido adiposo, nas adrenais e no baço, o receptor gama peroxisomal proliferador ativado (PPAR-g) que diminui a síntese de prostaglandinas 87.

A MMP-7 tem sua expressão aumentada nas neoplasias de cabeça e pescoço, pulmão88; cólon89, estômago90; pâncreas91; mama92.

A MMP-7 é a única das MMPs que só está expressa nos adenomas e neoplasias malignas, mas não em células colônicas normais. A contribuição da MMP-7 no câncer colo-retal está bem estabelecida por manipulação genética da sua expressão no modelo experimental Min/ + (neoplasia intestinal múltipla) desenvolvido em ratos para câncer colorretal76,95. O nível da expressão da MMP-7 aumenta da seqüência adenoma para carcinoma e este nível de aumento se correlaciona com o estágio da doença e aparecimento de metástases, bem como um decréscimo na sobrevida. Análises multivariadas confirmam que a expressão da MMP-7 é um indicador significante de conseqüência de mortalidade96,97,98.. Enquanto as MMP's classicamente têm sido implicadas na destruição da membrana basal, e associadas com estágios avançados do tumor e aparecimento de metástases, recentes estudos têm demonstrado que a MMP-7 está expressa em uma alta porcentagem de câncer colo-retal em fase inicial99. Estudos experimentais têm demonstrado que em ratos heterozigotos no modelo Min o RNA mensageiro foi induzido em 88% dos adenomas. Estes resultados sugerem que a MMP-7 pode contribuir para o desenvolvimento de tumor precoce95. Por outro lado, estudos clínicos têm mostrado que a MMP-7 tem a sua expressão aumentada em até 85% dos tumores colo-retais malignos95. Entretanto, outros fatores que regulam o gene de transcrição da MMP-7, desencadeando câncer colo-retal precoce ainda permanece sem elucidação83, 100. De fato, com relação à MMP-7, tem se demonstrado tanto uma correlação positiva entre esta protease e potencial metastático quanto câncer colo-retal precoce. Um entendimento de como o gene da MMP-7 é regulado a nível transcricional é necessário para a determinação de como esta protease está super expressa em estágios precoces da tumorigênese do cólon. Examinando a seqüência de DNA do gene promotor, um maior discernimento pode ser obtido dentro dos fatores que regulam expressão do gene. A seqüência de análise da MMP-7 humana fomenta a revelação da presença de um número potencial de fator de transcrição, ligando elementos dentro da primeira base par no sítio do início da transcrição. Isto envolve o fator T-celular (TCF), ativador de proteína 1 (AP-1) e o sítio de ligação E-26 (ETS). A beta catenina tem mostrado interação com o sítio TCF, enquanto os fatores de transcrição AP-1 e ETS têm mostrado serem acionados por estímulos mitogênicos69, 98, 100.

Existem duas teorias para o crescimento do câncer colo-retal invasivo e metástase em pacientes com super expressão da MMP-7: uma é devido ao efeito direto da MMP-7, pelo fato de ela exibir um amplo espectro de especificidade e efetividade na degradação de vários componentes da membrana basal. A outra aponta para os efeitos indiretos da MMP-7, com a ativação das gelatinases A e B. Estudos preliminares mostram não haver diferença no grau de atividade das gelatinases nos tumores, sugerindo que a atividade da MMP-7 no câncer colo-retal é por efeito direto. Entretanto, outros efeitos indiretos da enzima não podem ser demonstrados, como a ativação de outras MMPs ou inativação de inibidores das proteinases77, 101.

O papel da MMP-7 nas metástases foi testado diretamente, utilizando-se antisenso oligonucleotídeo em ratos com câncer colo-retal e metástase hepática, o que causou a inibição desta protease, diminuindo a invasão da membrana basal pela enzima, e inibindo a metástase hepática. Este resultado demonstra que a MMP-7 tem um importante papel nas metástases, e estágios avançados do câncer colo-retal. Estudos recentes in vitro demonstram que a presença do antisenso oligonucleotídeo inibe a MMP-7, prevenindo a invasão do cólon e metástase em até 50%75, 102-104.

Intestinos de pacientes com doença inflamatória intestinal apresentam risco de desenvolver câncer colo-retal e exibem níveis aumentados de MMP-1, -3, -7 e –14. A MMP-7 é a única protease que está aumentada em adenomas, comparando com tecido intestinal normal. A MMP-7 também se encontra expressada focalmente em 50% dos adenomas colônicos benignos, e super expressa em 90% dos adenomas de pacientes com polipose adenomatosa familiar75.

A MMP-7 é também sintetizada no endotélio vascular adjacente ao tumor, mas não em tecidos sadios. Em adição, estudos demonstram que cultura de células endoteliais de veia umbilical humana secreta MMP-7. Este resultado sugere a possibilidade de esta enzima estar envolvida na angiogênese do tumor77, 78, 105.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Matrilisina é uma das metaloproteinases que tem um papel crítico na invasão tumoral e na remodelagem da matrix extracelular no câncer colorretal. Muito embora, nenhuma metaloproteinase sozinha ou mesmo suas associações possam justificar o processo de desorganização pluricelular, que culmina com uma transcrição de mRNA, levando à transformação maligna de uma célula. O entendimento desses mecanismo certamente em um determinado momento, junto com a diversidade de conhecimentos que estão sendo desenvolvidos, trarão um caminho para a prevenção e algumas vezes o prognóstico de indivíduos onde a expressão desses marcadores possam ser decodificadas para uma estratificação clínica.

 

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Endereço para correspondência:
Mario Jucá
Rua Adolfo Gustavo S/N – Lote 2 – Serraria
Maceió – AL - 57045-340

Recebido em 25/02/2008
Aceito para publicação em 20/03/2008

 

 

Trabalho realizado na Disciplina de Coloproctologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Alagoas – UFAL - Brasil.

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