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Polimorfismos das isoformas M1, T1 e P1 da glutationa S-transferase e associação com os aspectos clínico-patológicas no carcinoma colorretal

Polymorphism of glutathione S-transferase M1, T1 and P1 and association with clinicopathological aspects in colorectal carcinoma

Resumos

As variáveis clínico-patológicas são importantes fatores que possam estar associados à progressão da neoplasia e, conseqüentemente, ao prognóstico da doença. As glutationas S-Transferases GSTM1, GSTT1 e GSTP1 são enzimas da segunda fase de biotransformação que atuam na destoxificação de uma ampla variedade de agentes exógenos incluindo os carcinógenos. Os genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 são polimórficos em humanos e suas variantes têm sido associadas, em algumas populações, ao aumento dos riscos de neoplasia, entre elas o carcinoma colorretal. Neste estudo retrospectivo 50 biópsias de pacientes com carcinoma colorretal do Rio Grande do Sul foram analisadas os polimorfismos nos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 por PCR multiplex e RFLP, quanto às variáveis clínico-patológicas: localização, estadiamento e diferenciação. Não foram encontrados valores p significativo nas variáveis: estadiamento (p=0,28, p=0,93 e p=0,67), diferenciação (p=0,70 e p=0,37) e localização (p= 0,23. p= 0,58 e p= 0,60 ) respectivamente e o presença do polimorfismos dos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 nas variáveis estadiamento e localização. A única variável clínico-patológica que apresentou valor significativo na diferenciação do CCR foi o polimorfismo do gene GSTP1 Ile/val e val/val (p= 0,046) entretanto, mais pesquisas são necessárias para confirmar estes achados ,visto que, esses resultados podem ter sido influenciados pelo número reduzido de biópsias analisadas.

GSTs; Câncer colorretal; Aspectos clínico-patológicos


The clinical and pathological variables are important factors that may be associated with tumor progression and consequently, the prognoses of the disease. The glutathione S-Transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 are enzymes from the second phase II of biotransformation that work in the detoxificatin pathways of a wide range of exogen agents including the carcinogens. The GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes are polymorphic in humans and their variants have been related in some populations an increased neoplasia risks, including colorectal cancer. In this retrospective study 50 biopsies of patients with colorectal carcinoma of South Brazilian were analyzed polymorphisms in the genes GSTM1, GSTT1 and GSTP1 by Multiplex PCR and RFLP for the clinical and pathological variables: location, stage and differentiation. There were no significant p values for the variables: stage (p=0,28, p=0,93 e p=0,67), differentiation (p=0,70 e p=0,37) and location (p= 0,23. p= 0,58 e p= 0,60 ) respectively and the presence of polymorphism of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in variables staging and location. The only clinicopathological variable that showed significant value in the differentiation of CCR was the polymorphism GSTP1 ile/val and val/val (p= 0,046), however, more research is needed to confirm these findings, since these results may have been influenced by the reduced number of biopsies analyzed.

GSTs; colorectal cancer; clinicopathological aspects


ARTIGOS ORIGINAIS

Polimorfismos das isoformas M1, T1 e P1 da glutationa S-transferase e associação com os aspectos clínico-patológicas no carcinoma colorretal

Polymorphism of glutathione S-transferase M1, T1 and P1 and association with clinicopathological aspects in colorectal carcinoma

Poliana L. AnsolinI; Daniel C. DaminIII; Cláudio O. P. AlexandreI,II

ILaboratório de Biologia Molecular da Pós-graduação, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)

IIDepartamento de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre UFCSPA. Porto Alegre, 90050-170, RS, Brasil. Email: calex@ufcspa.edu.br

IIIDivisão de Coloproctologia, Departamento de Cirurgia, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil

Endereço para correspondência Endereço para correspondência: Poliana L. Ansolin Rua Osório Mendes Ouriques, 332 - Casa 4 Guarujá - Porto Alegre - RS CEP: 91770-003 E-mail: polibio@yahoo.com.br

RESUMO

As variáveis clínico-patológicas são importantes fatores que possam estar associados à progressão da neoplasia e, conseqüentemente, ao prognóstico da doença. As glutationas S-Transferases GSTM1, GSTT1 e GSTP1 são enzimas da segunda fase de biotransformação que atuam na destoxificação de uma ampla variedade de agentes exógenos incluindo os carcinógenos. Os genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 são polimórficos em humanos e suas variantes têm sido associadas, em algumas populações, ao aumento dos riscos de neoplasia, entre elas o carcinoma colorretal. Neste estudo retrospectivo 50 biópsias de pacientes com carcinoma colorretal do Rio Grande do Sul foram analisadas os polimorfismos nos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 por PCR multiplex e RFLP, quanto às variáveis clínico-patológicas: localização, estadiamento e diferenciação. Não foram encontrados valores p significativo nas variáveis: estadiamento (p=0,28, p=0,93 e p=0,67), diferenciação (p=0,70 e p=0,37) e localização (p= 0,23. p= 0,58 e p= 0,60 ) respectivamente e o presença do polimorfismos dos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 nas variáveis estadiamento e localização. A única variável clínico-patológica que apresentou valor significativo na diferenciação do CCR foi o polimorfismo do gene GSTP1 Ile/val e val/val (p= 0,046) entretanto, mais pesquisas são necessárias para confirmar estes achados ,visto que, esses resultados podem ter sido influenciados pelo número reduzido de biópsias analisadas.

Descritores: GSTs, Câncer colorretal, Aspectos clínico-patológicos.

ABSTRACT

The clinical and pathological variables are important factors that may be associated with tumor progression and consequently, the prognoses of the disease. The glutathione S-Transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 are enzymes from the second phase II of biotransformation that work in the detoxificatin pathways of a wide range of exogen agents including the carcinogens. The GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes are polymorphic in humans and their variants have been related in some populations an increased neoplasia risks, including colorectal cancer. In this retrospective study 50 biopsies of patients with colorectal carcinoma of South Brazilian were analyzed polymorphisms in the genes GSTM1, GSTT1 and GSTP1 by Multiplex PCR and RFLP for the clinical and pathological variables: location, stage and differentiation. There were no significant p values for the variables: stage (p=0,28, p=0,93 e p=0,67), differentiation (p=0,70 e p=0,37) and location (p= 0,23. p= 0,58 e p= 0,60 ) respectively and the presence of polymorphism of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in variables staging and location. The only clinicopathological variable that showed significant value in the differentiation of CCR was the polymorphism GSTP1 ile/val and val/val (p= 0,046), however, more research is needed to confirm these findings, since these results may have been influenced by the reduced number of biopsies analyzed.

Key words: GSTs, colorectal cancer, clinicopathological aspects.

INTRODUÇÃO

Os tumores malignos que acometem o cólon e o reto representam o segundo tipo de neoplasia mais prevalente no mundo, após o câncer de mama, com uma estimativa de 2,4 milhões de casos nos últimos cinco anos, ou seja, a cada ano estimam-se em 945 mil casos novos 6. As estimativas para câncer colorretal (CCR) no ano de 2008 para o Brasil foi de 12.490 casos em homens e de 14.500 em mulheres 21. Estes valores correspondem a um risco estimado de 13 novos casos a cada 100 mil homens e 15 para cada 100 mil mulheres. Em relação à mortalidade, no Brasil, este tipo de neoplasia situa-se na quinta posição entre as causas de óbitos mais frequentes para ambos os sexos 31.

A variabilidade dos comportamentos clínico e biológico do CCR tem suscitado grande interesse pelo estudo de fatores que possam estar associados à progressão da neoplasia e, conseqüentemente, ao prognóstico da doença 26, 37. O diagnóstico precoce 38 a idade 7 localização da neoplasia 44 , graduação histológica 15 ,grau de penetração na parede intestinal 11 , comprometimento linfonodal 2 produção de muco pela neoplasia 16 antígeno carcinoembrinonário (CEA) 25 , invasão venosa e neuronal 22 são as variáveis mais frequentemente estudadas, como fatores relacionados ao prognóstico do CCR. Estudos foram realizados com o intuito de discriminar o poder prognóstico independente das principais variáveis relacionadas ao CCR 23 35. Os resultados revelaram que os fatores que apresentam associação com a evolução dos doentes são: profundidade de infiltração do tumor na parede intestinal, o comprometimento linfonodal, a presença de metástases e a graduação histológica da neoplasia 23, 35 .

O estadiamento patológico é utilizado para avaliar o prognóstico e determinar o tratamento de pacientes com câncer colorretal. O estadiamento de Dukes ainda é comumente utilizado embora essa classificação foi inicialmente limitado a três classes (A, B e C): O estadiamento A corresponde a carcinoma limitado á parede intestinal, o estadiamento B a propagação do local de carcinoma além da parede do intestino sem envolvimento nos nódulos e o estadiamento C acometimento linfonodal com a divisão em C1: nódulo local e C2: nódulo apical , Dukes classe D foi posteriormente adicionado para indicar a presença de metástase distantes 11, 44,. Foi demonstrado 20 que o sistema TNM poderia ser facilmente adaptado a fim de corresponder ao Dukes. O sistema TNM da UICC (Universal Staging System for Cancer of the colon and rectum) para a classificação dos tumores malignos descreve a extensão anatômica da doença tem por base a avaliação de três componentes: a extensão do tumor primário T, a ausência ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais N e ausência ou presença de metástase à distância M. Esse sistema segue simples considerações fisiopatológicas eliminando ambigüidades e confusão devidas ás inúmeras revisões do procedimento dos Duques 40, 8. Assim, o estadiamento I (Dukes A) o tumor invadi a submucosa (T1) ou a parede muscular (T2). No estadiamento II (Dukes B) lesões invadem através da musculatura própria na subserosa e tecidos pericólica (T3) ou se infiltra no peritônio visceral invadindo outros órgãos (T4), No estadiamento III há um comprometimento metastático nos nódulos linfáticos (N1 1 a 3 nódulos e N2 mas do que 3 nódulos) e finalmente o estadiamento IV (Dukes D).

Outra variável clínico-patológica que também será estudada neste artigo é a gradação histopatológica refere-se a informações posteriores, relativas ao tumor primário podem ser registrado sob os seguintes títulos: Grau de diferenciação não pode ser avaliado, bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pouco diferenciado e indiferenciado 6, 5.

Vários genes polimórficos que codificam enzimas envolvidas na biotransformação de carcinógenos têm sido associados ao desenvolvimento do câncer 24. Três genes em particular, GSTM1, GSTT1 e GSTP1 que codificam enzimas da fase II pertencentes à família da glutationa S-transferase (GSTs), parecem relevantes para a suscetibilidade ao câncer 28, 32, 34 e 42, pois atuam na destoxificação de metabólitos reativos de substâncias carcinogênicas presentes no ambiente. Os genes, GSTM1, GSTT1 e GSTP1 são polimórficos na população humana 3. Indivíduos portadores da deleção do alelo GSTM1 e/ou do GSTT1 em homozigose podem apresentar suscetibilidade para desenvolver alguns tipos de neoplasias, principalmente os tumores etiologicamente relacionados aos modos e hábito de vida devido à redução nos processos de detoxificação 13. O polimorfismo de um único nucleotídeo (SNP) do gene GSTP1 é caracterizado pela transição de adenina (A) para guanina (G), resultando a substituição (codon 105, Isoleucine '! Valine). Essa substituição não-sinônima resulta em uma alteração da atividade catalítica do produto do gene GSTP1. Devido ao fato, da mudança do aminoácido 1 ocorrer perto do sítio de ligação hidrofóbico de eletrófilos tanto o genótipo homozigoto (GSTP1 Ile/Ile) e heterozigoto (GSTP1 Ile/Val) podem resultar em uma diminuição específica da atividade e afinidade por compostos eletrofílico, podendo ser um fator de risco para o desenvolvimento de neoplasias 18 ,41

Este estudo retrospectivo procurou correlacionar algumas das variáveis clinico- patológicas entre elas: localização; reto, colón esquerdo (descendente , sigmóide tranverso distal), colón direito (ceco, ascendente e tranverso proximal); estadiamento: tumor até mucosa e musculatura própria , tumor até serosa ou gordura perirretal e, metástase nos linfonodos e metástase a distância e a gradação histopatológica: bem diferenciado, moderadamente diferenciado e pouco diferenciado com os polimorfismos dos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 em pacientes com carcinoma colorretal.

MÉTODOS

Foram avaliadas retrospectivamente 50 biópsias de pacientes com carcinoma colorretal quanto às variáveis clínico-patológicas: localização, estadiamento e diferenciação obtidas no período de 2003 a 2005 junto ao Serviço de Coloproctologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), sendo que dessas, 43,3% eram pertencentes do sexo masculino com média de idade entre (65,2 ±13,2 anos). Somente foram incluídas as biópsias com diagnóstico confirmado de carcinoma colorretal por meio da análise anatomopatológica. Após a coleta, as amostras foram armazenadas em formalina 10% e, logo após, congeladas à - 20ºC. Esse projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFCSPA (CEP-UFCSPA) e todos os pacientes envolvidos assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

O DNA genômico foi extraído dos tecidos utilizando o kit de extração "PureLink™ Genomic DNA Mini Kit"(Invitrogen®) de acordo com o procedimento descrito pelo fabricante (Manual Kit Invitrogen). O DNA genômico das amostras foi amplificado utilizando-se primers específicos para os genes GSTM1 (5' GAA CTC CCT GAA AAG CTA AAG C 3' e 5' GTT GGG CTC AAA TAT ACG GTG G3') 4 GSTT1 (5'TTC CTT ACT GGT CCT CAC ATC TC 3' e 5'TCA CCG GAT CAT GGC CAG CA 3') 33 e GSTP1 (5' ACC CCA GGG CTC TAT GGG AA 3' e 5'TGA GGG CAC AAG AAG CCC CT 3') 17. A análise dos genes GSTM1 e GSTT1 foram realizadas simultaneamente pela reação multiplex em cadeia da polimerase (PCR) 14 com algumas modificações. Cada reação consistiu em uma mistura contendo 100ng de DNA, 5uL de 10 x Tampão de PCR (10 x 500mM KCl, 100 mM Tris-HCl, pH 9.0), 15pmol de cada um dos primersespecíficos, 0,3mM dNTPs e 1U de Platinum Taq DNA Polymerase High Fidelity (Invitrogen®) em um volume total de 50µL. A análise do polimorfismo do gene GSTP1 foi feita pela técnica PCR-RFLP 17. Os produtos de amplificação foram analisados em gel de agarose 3% corado com brometo de etídeo (10mg/ml) e visualizados sob luz ultravioleta. A presença ou a ausência dos genes GSTM1 e GSTT1 foi detectada pela presença ou ausência de uma banda de 215 pb e uma banda 480 pb respectivamente. O gene GSTP1 serviu como controle interno de amplificação, apresentando uma banda de 176pb, visto que o tipo de polimorfismo em ambos os genes analisados (GSTM1 e GSTT1) é do tipo deleção.

Para as análises estatísticas das variáveis clínico-patológicas e sua associação com o polimorfismo dos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1, utilizou-se o teste Qui-quadrado de Pearson, com nível de significância de 5%. Os dados foram analisados com auxílio dos programas SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Program for Windows-versão 13).

RESULTADOS

A variável clínico patológica localização não apresentou valores estatisticamente significativo (p= 0,23. p= 0,58 e p= 0,60 ) na presença do polimorfismo dos genes GSTM1, GSTT1 eGSTP1 respectivamente.Com relação à localização no reto: 32 % e 24%, cólon esquerdo: 50% e 35,7%, cólon direito: 18,2% e 18,2% apresentaram deleção do gene GSTM1, GSTT1 respectivamente (tabela 1 e 2). No gene GSTP1 44% e 8% no reto 35,7% e 7,1% no cólon esquerdo e 18,2% e 18,2% no cólon direito apresentaram o polimorfismo GSTP1 ile/val e val/val respectivamente (tabela 3). Não foram observadas diferenças estatística (p=0,33) no genótipo GSTM1 null /GSTT1 null e na combinação dos genótipos GSTM1 null / GSTT1 null / GSTP1 ile/val e val/val (p=0,13) quanto a localização do CCR.

Com relação ao estadiamento do CCR também não foram encontrados valores estatisticamente significativo (p=0,28, p=0,93 e p=0,67) na presença do polimorfismo dos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 respectivamente. O estadiamento do tumor até a mucosa e musculatura própria foi de 50% e 16,7%; 47,1% e 29,4% no estadiamento do tumor até a serosa e gordura perirretal; 20% e 25% metástase nos linfonodos e 28,6% e 28,6% metástase á distância apresentaram deleção do gene GSTM1, GSTT1 respectivamente (tabela 1 e 2). No gene GSTP1 50% e 16,7% apresentaram estadiamento do tumor até a mucosa e musculatura própria, 29,4% e 5,9 % tumor até a serosa ou gordura perirretal, 40% e 15% metástase nos linfonodos e 28,6% e 0% metástase á distância o polimorfismo GSTP1 ile/val GSTP1 val/val respectivamente (tabela 3). Quando foi feita a combinação dos genótipos GSTM1 null /GSTT1 null e GSTM1 null/ GSTT1 null / GSTP1 ile/val e/ou val/val com o estadiamento do CCR também não foram encontrados valores estatisticamente significativos (p= 0,85 e p=0,72) respectivamente.

A única variável clínico-patológica que apresentou valor significativo na diferenciação do CCR foi o polimorfismo do gene GSTP1 Ile/val e val/val (p= 0,046) (tabela 3). O polimorfismo dos outros genes GSTM1 e GSTT1 quando correlacionado com a diferenciação do CCR, não apresentaram valores estatisticamente significativo (p=0,70 e p=0,37) respectivamente (tabela 1 e 2). Quando foi feita a combinação dos genótipos GSTM1 null /GSTT1 null e GSTM1 null/ GSTT1 null / GSTP1 ile/val e/ou val/val com a diferenciação do CCR também não foram encontrados valores estatisticamente significativos (p=0,87 e p=0,11) respectivamente.

DISCUSSÃO

Nossos resultados mostraram que as principais características clínico-patológicas não foram associadas com a presença do polimorfismo das principais isoformas da GSTs (GSTM1, GSTT1 e GSTP1) podendo sugerir que além dos polimorfismos herdado da GSTs, os indivíduos podem diferir na atividade da enzima por causa da exposição diferencial aos compostos bioativos 9 assim, para análise do perfil das isoenzimas GSTs devemos levar em conta além do polimorfismo herdado destas isoenzimas a exposição a substancias carcinógenas presentes no ambiente o que torna os resultados inconsistentes visto que estudos epidemiológicos sugerem que até 80% dos cânceres humanos surgem como consequência da exposição ambiental 10 principalmente os tumores etiologicamente relacionados aos modos e hábito de vida devido como o CCR.

A maioria das malignidades no CCR estão localizadas no cólon sigmóide e no reto (60-70%) 36. Neste trabalho podemos verificar que a maior parte dos indivíduos com CCR que apresentam polimorfismo em alguns destes genes, o tumor estava localizado no reto embora não foi encontrado valor significativo quanto à localização devemos considerar o pequeno número de biópsias analisadas. De acordo com alguns autores 30, 39 nos últimos anos tem-se visto um aumento na incidência do tumor no cólon proximal (cólon ascendente a transverso). No câncer hereditário colorretal, o tumor está preferencialmente localizado no cólon proximal 29..

O prognóstico está intimamente relacionado com o estadiamento do tumor na apresentação e na técnica cirúrgica 35, 43. A única variável clínica que se mostrou significativa foi à diferenciação no gene GSTP1, entretanto em termos práticos a diferenciação do CCR possui pouco ou nenhum impacto clínico, pois não existem evidências suficientes de que está classificação possa afetar a sobrevivência ou servir como um guia para decidir o tipo de quimioterapia adjuvante ou radioterapia 19.

CONCLUSÃO

Neste estudo não foi possível estabelecer uma associação entre as variáveis clinico-patológicas: estadiamento, localização e diferenciação no CCR com a deleção do gene GSTM1, GSTT1 e o polimorfismo GSTP1 nas variáveis estadiamento e localização separados e combinados A única variável que mostrou ser significativa foi a diferenciação do CCR na presença do polimorfismo do gene GSTP1 Ile/val e val/val entretanto, mais pesquisas são necessárias para confirmar estes achados ,visto que, esses resultados podem ter sido influenciados pelo número reduzido de biópsias analisadas.

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Recebido em 16/04/2010

Aceito para publicação em 13/08/2010

Trabalho realizado no Laboratório de Biologia Molecular da Pós-Graduação da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre - UFCSPA, correspondente ao Departamento de Ciências Básicas da Saúde.

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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      11 Nov 2010
    • Data do Fascículo
      Set 2010

    Histórico

    • Aceito
      13 Ago 2010
    • Recebido
      16 Abr 2010
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