Avaliação radiológica e artroscópica e histologia da membrana sinovial do joelho de cães tratados com associação de sulfato de condroitina e hialuronato de sódio, após doença articular degenerativa induzida experimentalmente

Radiological, arthroscopical evaluation and synovial membrane histology of the knee of dogs treated with chondroitin sulphate- sodium hialuronate association after experimental degenerative joint disease

Avaliação radiológica e artroscópica e histologia da membrana sinovial do joelho de cães tratados com associação de sulfato de condroitina e hialuronato de sódio, após doença articular degenerativa induzida experimentalmente

Radiological, arthroscopical evaluation and synovial membrane histology of the knee of dogs treated with chondroitin sulphate- sodium hialuronate association after experimental degenerative joint disease

S.A. Arias S.^I; C.M.F. RezendeII, ^*; E.G. Melo^II; V.A. Nunes^II; J.C. Correa^III

^IDoutorando em Ciência Animal pela UFMG

^IIDepartamento de Clínica e Cirurgia Veterinária da Escola de Veterinária da UFMG Caixa Postal 567 30123-970 - Belo Horizonte, MG

^IIIAluno de Iniciação Cientifica da Escola de Veterinária da UFMG

RESUMO

O presente trabalho objetivou avaliar a associação de hialuronato de sódio e sulfato de condroitina no tratamento da doença articular degenerativa (DAD) em cães. Dez cães sem raça definida foram submetidos à secção artroscópica do ligamento cruzado cranial visando o desenvolvimento da DAD. Após 21 dias, foi substituído cirurgicamente o ligamento cruzado cranial em todos os animais e iniciado o tratamento com associação de hialuronato de sódio e sulfato de condroitina em cinco cães, sendo os remanescentes utilizados como grupo-controle. Avaliações artroscópica e radiológica do membro posterior esquerdo foram realizadas antes da secção do ligamento, no dia da sua substituição e 90 dias após a cirurgia. Histologicamente, o efeito da associação de hialuronato de sódio e sulfato de condroitina foi mais evidente na membrana sinovial, observando-se regeneração da camada íntima e diminuição da infiltração linfoplasmocitária na sub-íntima. Artroscópica e macroscopicamente não houve prevenção das lesões cartilaginosas decorrentes da DAD.

Palavras-chave: ácido hialurônico, sulfato de condroitina, doença articular degenerativa, cão

ABSTRACT

The aim of this study was the assessment of hyaluronic acid and chondroitin sulphate association in the therapy of degenerative joint disease (DJD) in dogs. Ten mongrel dogs underwent arthroscopic section of cruciate cranial ligament aiming the development of DJD. Twenty one days after the procedure, surgical substitution of cruciate cranial ligament was carried out in all animals. Then five animals were treated with the combination of hyaluronic acid and chondroitin sulphate. The other five dogs were used as controls. Arthroscopical and radiological evaluations of the left fore limb were carried out before arthroscopic section at the some day and 90 days after cruciate cranial ligament substitution. Histologically the effect of the association of hyaluronic acid and chondroitin sulphate was more evident in the synovial membrane that had regeneration of the intimal layer and reduced lympho-plasmocitic infiltrate in the sub-intimal layer. However, the treatment did not prevent DJD cartilage lesions evaluated by arthroscopy and radiology.

Keywords: hyaluronic acid, chondroitin sulphate, degenerative joint disease, dog

INTRODUÇÃO

A doença articular degenerativa (DAD) é uma alteração freqüentemente observada em cães. Como tratamentos são utilizados principalmente antiinflamatórios não esteróides e, mais recentemente, os chamados agentes condroprotetores. Poucos foram os relatos encontrados na literatura sobre os efeitos da associação entre produtos no tratamento da DAD.

O ácido hialurônico é agente condroprotetor freqüentemente utilizado na medicina esportiva eqüina e mais recentemente em cães, com citações de resultados clínicos e histológicos favoráveis em ambas as espécies (Abatangelo et al., 1989; Schiavinato et al., 1989; Keller et al., 1994; Campos, 1998; Gannon,1998). Segundo Francis e Read (1993), é improvável que um único composto seja efetivo no controle da DAD. Lipiello et al. (2000) demostraram o sinergismo entre condroprotetores (sulfato de condroitina e glucosamina) no controle da progressão da doença articular degenerativa em coelhos. A associação dos compostos foi eficaz em retardar as lesões cartilaginosas de joelhos com instabilidade experimental (Lipiello et al., 1999; Souza et al., 1999).

O objetivo do presente trabalho é avaliar o efeito da associação do hialuronato de sódio e do sulfato de condroitina, mediante avaliações radiológica, artroscópica e histológica da membrana sinovial da articulação fêmoro-tíbio-patelar de cães com doença articular degenerativa induzida experimentalmente.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados 10 cães adultos sem raça definida, oito machos e duas fêmeas, com peso entre 17 e 25 quilogramas, provenientes do canil da Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, MG. Os cães permaneceram por um período de adaptação de 15 dias durante o qual foram feitos exame clínico geral, hemograma e provas sorológicas para diagnóstico de leishmaniose. Após a identificação, foram vacinados, desverminados e alojados em canis individuais onde foram alimentados com ração comercial e água à vontade.

Após a quarentena os animais foram encaminhados para desestabilização, via artroscopia, da articulação fêmoro-tíbio-patelar do membro pélvico esquerdo. Após jejum alimentar e hídrico de 12 horas, o membro foi preparado como de rotina para cirurgia ortopédica, seguindo-se a medicação pré-anestésica com sulfato de atropina (0,044mg/kg) via subcutânea e após 15 minutos, cloridrato de xilazina (2,0mg/kg) via intramuscular. Seguidos 10 minutos foi feita indução anestésica com thionembutal sódico a 2,5% na dose de 12,5mg/kg de peso vivo, sendo a anestesia geral mantida posteriormente com halotano. Com os animais posicionados em decúbito dorsal fez-se a artroscopia do joelho esquerdo utilizando artroscópio (Storz, Karl Storz Endoscopy) de 2,7mm de diâmetro e ângulo em 30°. Estruturas articulares como cápsula sinovial, superfícies articulares da patela e fêmur, ligamentos cruzado cranial e caudal, tendão do músculo extensor digital longo e meniscos foram avaliados como descrito por Person (1985) e Bardet (1999). Na etapa final da artroscopia foi feita secção do ligamento cruzado cranial (Fig. 1). Três semanas depois, o ligamento foi substituído segundo técnica descrita por Schawalder (1989), empregando-se a fascia lata autógena como substituto. Foi colocada muleta de Thomas modificada por um período de 15 dias. Após a cirurgia, os animais foram divididos em dois grupos de cinco: o grupo I constituiu o controle e o grupo II foi tratado com a associação de sulfato de condroitina (Artroglycan, Syntex S. A.) e hialuronato de sódio (Legend, Bayer S. A.) segundo protocolo a seguir: 240mg/cão (2ml) de sulfato de condroitina via intramuscular de cinco em cinco dias, num total de seis aplicações, e 20mg/cão de hialuronato de sódio via endovenosa de cinco em cinco dias, totalizando três aplicações. A primeira aplicação foi no dia da substituição do ligamento cruzado cranial.

Realizaram-se radiografias nas incidências crânio-caudal e médio-lateral da articulação fêmoro-tíbio-patelar antes da secção do ligamento cruzado cranial, aos 21 dias pós-secção e aos 90 dias após a cirurgia.

A colheita das amostras de líquido sinovial foi realizada imediatamente antes da artroscopia e os fragmentos de cápsula sinovial foram colhidos durante os procedimentos cirúrgicos de secção artroscópica (início), na substituição do ligamento cruzado cranial (21 dias) e antes do sacrifício dos animais (90 dias).

Os fragmentos de cápsula e membrana sinovial foram incluídos em solução de formol 10%, desidratados com álcool etílico, diafanizados com xilol e incluídos em parafina para a microtomia de 4µ de largura. Posteriormente foram desparafinizados com xilol, hidratados com álcoois descendentemente gradativos e corados com hematoxilina e eosina para confecção das lâminas.

As amostras de líquido sinovial foram avaliadas quanto às características físicas (viscosidade, aspecto, coloração), determinando-se, quando possível, a: densidade, mucina, proteínas, pH, citologia e citometria e as características de coagulação. A densidade foi determinada mediante refratômetro e as proteínas mediante espectrofotometria utilizando-se reação de biureto. Para o pH usou-se fita de reação química. A contagem celular total foi feita com contador eletrônico de células e para o teste de mucina utilizou-se o ácido acético 2,5%, sendo a reação classificada como normal, regular, pobre ou muito pobre conforme a característica do coágulo formado. Na contagem diferencial de células foram feitos esfregaços de fluido sinovial em lâminas coradas com tintura de May Grünwald por três a 10 minutos, diferenciando-se os tipos celulares em linfócitos, macrófagos monócitos e neutrófilos.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Na avaliação radiográfica verificou-se menor intensidade de neoformações ósseas no grupo tratado e em ambos os grupos, esclerose sub-condral da tíbia (Fig. 1A e B).

No grupo-tratado as alterações foram discretas. Apenas um animal apresentou formação de osteófitos na região pericondral lateral na incidência antero-posterior e em outro, entesófito na região distal da patela. Em dois animais foi observada na posição antero-posterior radiotransparência na região intercondilar do fêmur, provavelmente decorrente do processo de DAD.

O tempo de aparecimento dos sinais radiográficos e as alterações observadas sugerem diminuição na progressão de sinais de DAD nos animais tratados em relação aos não tratados. No entanto, a esclerose subcondral nos dois grupos acusa o desenvolvimento da DAD, confirmado pelos achados artroscópicos e macroscópicos. Este estudo confirma a menor eficiência da radiografia como método de diagnóstico precoce na DAD (Listrat et al., 1997). Abatangelo et al. (1989) relataram sinais radiográficos de osteoartrose em cães tratados com ácido hialurônico depois de sete semanas.

As características artroscópicas das estruturas articulares antes da secção do ligamento cruzado cranial eram normais. A membrana sinovial mostrava-se lisa, sem evidência de vilosidades e de coloração branca. As superfícies articulares do fêmur e da patela eram lisas e brilhantes, os ligamentos cruzados cranial e caudal normais, e as bordas condilares mostravam-se lisas, sem evidência de osteófitos.

Vinte e um dias após a secção do ligamento observou-se, em todos os cães, presença acentuada de fibrina na membrana sinovial, com maior acúmulo nos compartimentos proximal lateral e medial. A membrana sinovial mostrava-se hiperêmica. Foram observadas irregularidades das superfícies articulares nas bordas trocleares lateral e medial, na inserção da cápsula e nos côndilos do fêmur. Verificou-se arredondamento das fibras do coto remanescente do ligamento cruzado cranial. Em seis casos, independente do grupo, foram também observadas áreas de fibrilação da cartilagem nas bordas trocleares do fêmur, na superfície articular da patela e na origem do tendão patelar, e osteófitos na inserção da cápsula na borda troclear lateral e medial.

Noventa dias depois da substituição do ligamento, no grupo-controle a cápsula encontrava-se engrossada e hiperêmica, com proliferação das vilosidades sinoviais nas regiões de sua inserção no fêmur e na patela e aderências de tecido conjuntivo com acentuado volume de fibrina, observando-se irregularidades no côndilo femoral (Fig. 2a) e formação de osteófitos nas bordas troclear lateral e medial do fêmur, local de inserção da cápsula.

No grupo-tratado, a cápsula sinovial encontrava-se geralmente lisa. Dois cães mostraram aumento das vilosidades próximo à inserção da cápsula no fêmur e em um deles na inserção do tendão patelar. Essas áreas não eram superiores a 2% da superfície do recobrimento sinovial. A membrana sinovial mostrou em todos os casos o mesmo grau de acúmulo de fibrina e com coloração amarelada nos três animais que apresentavam membranas hiperêmicas no 21º dia. Em todos os cães observou-se fibrilação da cartilagem nas bordas trocleares medial e lateral e na superfície troclear, e em dois cães verificou-se também fibrilação numa extensão mínima da superfície patelar. Osteófitos e irregularidades nas superfícies articulares foram observados na borda troclear lateral em quatro dos cinco cães do grupo-tratado. O novo ligamento apresentou algumas fibras rompidas em dois dos cinco animais do grupo-tratado e em um não foi possível determinar sua integridade devido ao excessivo tecido de reorganização presente.

Nos exames pós-mortem, os animais do grupo-tratado mostraram reação cicatricial fibrosa do tecido subcutâneo, espessamento da cápsula fibrosa (Fig. 2c e d) e presença de osteófitos (Fig. 2b e d), como descrito na artroscopia. Além desses achados, foram encontradas lesões da superfície articular tíbial e femoral (côndilos) (Fig. 2c) em quatro cães e em três, lesões cartilaginosas intercondilares.

Considerando os achados radiográficos e artroscópicos quanto às características das estruturas articulares, a mínima apresentação de entesófitos no grupo-tratado pode ser explicada pela diminuição da sinovite decorrente das propriedades antiinflamatórias dos compostos, resultando em menor osteite e diminuição na formação de osteófitos na união da cápsula ao anel pericondral (Rendano, Shoup, 1998).

As características artroscópicas do joelho dos animais tratados sugerem que a associação de hialuronato de sódio e sulfato de condroitina apresenta efeito favorável na membrana sinovial, não observado nos animais não tratados. Artroscópica e macroscopicamente a superfície cartilaginosa não apresentou melhora, pois na maioria dos animais submetidos ao tratamento verificou-se erosão, observando-se instalação e progressão da DAD. Resultados semelhantes foram encontrados por Abatangelo et al. (1989), Smith et al. (1998) e Melo (2001).

As alterações artroscópicas observadas no 21º dia foram semelhantes às relatadas na literatura para a DAD (Siemering, Eilert, 1986; Lewis et al., 1987; Smith et al., 1998), verificando-se ao exame pós-mortem lesões localizadas na superfície tibial e intercondilar.

Neste estudo os valores e características do líquido sinovial não mostraram diferenças entre cães tratados e não tratados, permanecendo os achados dentro dos limites considerados normais (Wilkins, 1993; Boon, 1997). Muitas das variáveis a serem avaliadas não foram obtidas devido à pequena quantidade de volume de líquido sinovial. No entanto, os resultados disponíveis mostraram características quantitativas e qualitativas similares no líquido sinovial de animais tratados e não tratados. Em ambos os grupos houve predominância de células mononucleares no fluído sinovial e diminuição da viscosidade como relatado por Palmer et al. (1995) e Tulamo et al. (1996), com maior porcentagem de linfócitos nos animais tratados, e maior porcentagem de macrófagos nos do grupo-controle. Nestes observou-se elevação da porcentagem de polimorfonucleares aos 90 dias pós-cirurgia. Este resultado assemelha-se aos relatados por Lewis et al. (1987), Smith et al. (1998) e Borges et al. (1999), confirmando a ausência do valor do diagnóstico e do prognóstico no acompanhamento terapêutico precoce por esse meio em cães.

As amostras histológicas da membrana sinovial antes da secção do ligamento cruzado cranial em ambos os grupos mostravam características normais como descrito por Horký e Tichý (1995) e Todhunter (1996) (Fig. 3a). Aos 21 dias após a secção do ligamento observou-se na camada íntima hiperplasia e hipertrofia celular (Fig.3b), aumento da matriz intercelular (Fig. 4a), proliferação de vilosidades (Fig. 4b) e necrose (Fig. 4d). Na camada sub-íntima foram verificadas infiltrações de linfócitos e plasmócitos (Fig. 3b e 4b), proliferação de fibroblastos, neoformação vascular e aumento da matriz intercelular com decorrente aumento de sua espessura (Fig. 4c). A região fibrosa da cápsula apresentou-se espessa com grande proliferação de fibroblastos e decorrente proliferação de tecido conjuntivo. Estas alterações foram semelhantes às descritas por Dijkgraaf et al. (1997), Smith et al. (1998) e Melo (2001).

Noventa dias após a substituição do ligamento cruzado, as camadas íntima e sub-íntima mostraram retorno à normalidade quanto à neoformação vascular, hiperplasia e hipertrofia, indicando regeneração em ambos os grupos. No grupo-controle evidenciou-se discreta infiltração linfoplasmocitária, não observada nos animais tratados (Fig. 5a e b). Nestes, apenas em um caso observaram-se infiltração linfocitária na camada subíntima e intensa infiltração linfoplasmocitária e de neutrófilos nas camadas mais profundas, decorrente de trauma. A cápsula fibrosa continuou espessa e com proliferação de fibroblastos em ambos os grupos.

O aspecto histológico pode ser influenciado pela área observada. Neste estudo a membrana foi colhida em uma área específica em ambos os grupos. O retorno à normalidade da camada íntima da membrana sinovial verificado em ambos os grupos sugere que o efeito antiinflamatório da associação dos compostos não é significativo quando associado à cirurgia de substituição ligamentar, sendo provável que a estabilidade articular oferecida pela cirurgia resulte em diminuição "per se" do processo proliferativo inflamatório. A diminuição e ausência de infiltrado inflamatório verificadas nos animais tratados com ácido hialurônico foram também relatadas por Frizziero et al. (1998) e Schiavinato et al. (1989). Neste trabalho ficou caracterizada a ação antiflogística do hialuronato de sódio e sulfato de condroitina no tratamento de processos inflamatórios agudos traumáticos da membrana sinovial (Irwin, 1980) e naqueles resultantes de imobilização prolongada (Keller et al., 1994). Entretanto, em condições de trauma contínuo, como na DAD provocada pela ruptura do ligamento cruzado cranial em cães, os compostos não demonstraram efeito benéfico no controle das lesões articulares decorrentes dessa doença, embora aparentemente o grau de progressão estivesse diminuído ao exame radiográfico, que mostrou alterações discretas no grupo-tratado.

O espessamento e proliferação fibroblástica na cápsula fibrosa está associado com o amadurecimento do tecido fibroso que carateriza a reação inflamatória crônica. É provável que as drogas utilizadas contribuam para a manutenção dessa condição já que os glicosaminoglicanos sulfatados constituídos por sulfato de condroitina estimulam a produção de fibronectina e a síntese de proteínas (Steinmeyer et al., 1992) e de colágeno (Glade, 1990), contribuíndo para essa condição da cápsula.

O delineamento não permitiu avaliar a resposta da membrana sinovial em intervalos de tempo que possibilitassem a avaliação da resposta inflamatória aguda. As avaliações foram mais tardias e as observações similares às citadas por Myers e Brandt (1987) e Myers et al. (1990), os quais relataram maior reação sinovial 12 semanas após secção do ligamento cruzado cranial em cães, o que sustenta os resultados encontrados no grupo-controle.

Este estudo utilizou a substituição cirúrgica do ligamento cruzado cranial visando eliminar o atrito constante entre as superfícies articulares que leva ao desenvolvimento da DAD. Portanto, as drogas foram avaliadas sob condições de estabilidade articular. Os resultados apontam para a importância da estabilização como condição essencial no tratamento da ruptura do ligamento cruzado cranial em cães, sendo importante considerar que a amplitude de tempo na qual foi avaliada a membrana sinovial pode influenciar a resposta obtida (Dijkgraaf et al., 1997).

Considerando os resultados artroscópicos e histológicos apresentados neste estudo, observa-se que o efeito da associação de ácido hialurônico e sulfato de condroitina é mais evidente na membrana sinovial, mostrando diminuição do processo inflamatório. Entretanto, benefícios similares são obtidos com a estabilização cirúrgica como único tratamento, sugerindo que não há diferença quando se emprega essa associação medicamentosa e substituição do ligamento.

Recebido para publicação em 30 de novembro de 2002

Recebido para publicação, após modificações, em 15 de janeiro de 2003

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Ago 2003

Histórico

• Aceito
  15 Jan 2003
• Recebido
  30 Nov 2002