Eficácia das vacinas comercialmente disponíveis contra a infecção pelo papilomavírus em mulheres: revisão sistemática e metanálise

Eficacia de las vacunas disponibles en el mercado contra la infección por papilomavirus en mujeres: revisión sistemática y metaanálisis

Efficacy of commercially available vaccines against HPV infection in women: a systematic review and meta-analysis

REVISÃO REVIEW

Eficácia das vacinas comercialmente disponíveis contra a infecção pelo papilomavírus em mulheres: revisão sistemática e metanálise

Efficacy of commercially available vaccines against HPV infection in women: a systematic review and meta-analysis

Eficacia de las vacunas disponibles en el mercado contra la infección por papilomavirus en mujeres: revisión sistemática y metaanálisis

Silvia Cristina Fonseca de Araujo^I; Rosângela Caetano^II; Jose Ueleres Braga^II,III; Frances Valéria Costa e Silva^IV

^ISecretaria Municipal de Saúde e Defesa Civil do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil

^IIInstituto de Medicina Social, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil

^IIIEscola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brasil

^IVFaculdade de Enfermagem, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

Infecção persistente por HPV é condição necessária para ocorrência de câncer do colo de útero. Visando a reduzir sua incidência, foram desenvolvidas vacinas profiláticas contra HPV, existindo duas formulações comercialmente disponíveis: bivalente (subtipos 16 e 18) e quadrivalente (6, 11, 16 e 18). Realizou-se uma metanálise da eficácia dessas vacinas em mulheres, com foco na avaliação estratificada por desfechos clínicos. Ensaios clínicos randomizados (ECR) publicados entre 2000 e 2009 foram identificados com base em busca no MEDLINE, Biblioteca Cochrane e LILACS, e avaliados por dois revisores independentes. Seis ECR foram incluídos na metanálise. As vacinas reduziram o risco de ocorrência de lesões precursoras da neoplasia, com eficácia de 97% (IC95%: 90-99) para NIC 2 e 96% (IC95%: 89-99) para NIC 3, nas análises por protocolo. As eficácias nas análises por intenção de tratar foram menores: 63% (IC95%: 52-71) e 42% (IC95%: 26-55), respectivamente. Para avaliação de sua eficácia sobre a incidência e mortalidade por câncer do colo de útero são necessários estudos com maior tempo de seguimentos.

Vacinas contra Papillomavírus; Neoplasias do Colo de Útero; Eficácia; Avaliação de Tecnologias de Saúde

ABSTRACT

Persistent HPV infection is a necessary condition for the occurrence of cervical cancer. Prophylactic HPV vaccines have been developed to reduce the incidence of cervical cancer. Two vaccines are commercially available: bivalent (types 16, 18) and quadrivalent (6, 11, 16 and 18). This study aimed to perform a systematic review and metaanalysis of the HPV vaccines' efficacy in women, focusing its performance stratified by clinical outcomes. Randomized controlled trials (RCT) published between 2000 and 2009 were identified from searches of MEDLINE, LILACS and Cochrane Library, and evaluated by two independent reviewers. Six RCT were selected. The vaccines reduced the risk of precursor lesions of cervical cancer, presenting efficacy of 97% (95%CI: 90-99) for CIN 2 and 96% (95%CI: 89-99) for CIN 3, in the per protocol analysis. The efficacies in the analysis by intention to treat were smaller: 63% (95%CI: 52-71) and 42% (95%CI: 26-55), respectively. In order to evaluate its effectiveness on the incidence and mortality rates for cervical cancer, longer-term studies will be needed.

Papillomavirus Vaccines; Uterine Cervical Neoplasms; Efficacy; Health Technology Evaluation

RESUMEN

La infección persistente por VPH es una condición necesaria para la aparición de cáncer del cuello del útero. Con el fin de reducir la incidencia se han desarrollado vacunas profilácticas contra el VPH, existiendo dos formulaciones disponibles comercialmente: bivalentes (tipos 16, 18) y tetravalente (6, 11, 16 y 18). Se realizó un meta-análisis de la eficacia de estas vacunas en las mujeres, centrándose en la evaluación estratificada por los resultados clínicos. Se identificaron ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados entre 2000 y 2009 en las basis MEDLINE, LILACS y Cochrane Library, y evaluados por dos revisores independientes. Seis ECA fueron incluidos. La vacuna reduce el riesgo de las lesiones precursoras del cáncer, con una eficacia de 97% (IC95%: 90-99) para CIN 2 y 96% (IC95%: 89-99) para CIN 3, en el análisis por protocolo. La eficiencia en el análisis por intención de tratar fue menor: 63% (IC95%: 52-71) y 42% (IC95%: 26-55), respectivamente. Para evaluar su efectividad en la incidencia y mortalidad del cáncer cervical, se necesitan estudios con un seguimiento más prolongado.

Vacunas contra Papillomavirus; Neoplasias del Cuello Uterino; Eficacia; Evaluación de Tecnologías de Salud

Introdução

O câncer do colo de útero é ainda um importante problema de saúde pública, particularmente nas regiões mais pobres. Anualmente, surgem cerca de 500 mil novos casos e perto de 230 mil mulheres morrem, em todo o mundo, acometidas pela neoplasia ¹. Mais de 80% dos casos ocorrem nos países em desenvolvimento ². No Brasil, a incidência estimada para 2013 é de 17.540 novos casos, com um risco de 17 casos/100 mil mulheres ³.

Estudos confirmam a presença do papilomavírus humano (HPV) em quase 100% dos casos desses cânceres ⁴. Cerca de 20% de indivíduos sadios, em todo o mundo, estão infectados pelo HPV 5. A maior parte dessas infecções é assintomática e transitória, tornando-se completamente indetectável dentro de um a dois anos ⁶, mas a infecção persistente pelo vírus favorece o desenvolvimento de lesões pré-cancerosas e, posteriormente, da neoplasia.

A detecção precoce de lesões precursoras com o uso do teste de Papanicolaou é a principal estratégia de combate dessa neoplasia, mas o rastreamento populacional não afeta a incidência de infecção pelo HPV, e as lesões necessitam de seguimento cuidadoso e tratamento. Devido à baixa sensibilidade do teste, 50% dos adenocarcinomas e 25% dos carcinomas escamosos ocorrem em mulheres examinadas, mesmo em países com programa de rastreamento adequado ⁷.

Vacinas profiláticas contra o HPV foram desenvolvidas a partir de 1993, objetivando reduzir a infecção e incidência do câncer do colo de útero. Parecem induzir títulos de anticorpos substancialmente mais elevados do que aqueles que acompanham a imunidade natural. A partir de 2006, começaram a ser comercializadas; mais de cem países já aprovaram essas vacinas para uso, com diversos deles incluindo o financiamento da imunização em seus sistemas de saúde ⁸, sendo relevante a presença de informação atualizada e qualificada para esses processos de decisão.

Atualmente, duas vacinas encontram-se comercialmente disponíveis para utilização: a vacina bivalente, que protege contra os tipos virais 16 e 18, e a quadrivalente, que oferece proteção contra os tipos 6, 11, 16 e 18, que protegeria adicionalmente para condilomas anogenitais associados à infecção pelos subtipos 6 e 11.

São eficazes para os tipos virais incluídos em sua formulação, permanecendo o risco de infecção por outros tipos oncogênicos, que correspondem a 30% dos casos de câncer ^9,10, dependendo da prevalência dos diversos subtipos virais em cada região e país.

A vacina não é terapêutica nem eficaz em mulheres com infecção no momento da vacinação ¹¹, reforçando a necessidade de que seja aplicada na pré-adolescência e adolescência. Mulheres sexualmente ativas podem até se beneficiar, mas apenas para a proteção contra subtipos que ainda não tenham sido adquiridos.

Estudos sobre eficácia das vacinas são escassos e pouco se sabe sobre seu impacto em termos de prevenção dos casos de câncer invasivo. A eficácia tem sido avaliada considerando desfechos intermediários, devido ao tempo relativamente pequeno de seguimento das populações incluídas nos ensaios clínicos em relação à história natural da neoplasia, reconhecidamente longa e com aspectos ainda não plenamente compreendidos.

Já existem algumas revisões sistemáticas sobre o tema ^12,13,14, que sinalizam para a eficácia da vacinação profilática em mulheres sem exposição prévia aos subtipos virais. Contudo, alguns delas incluíram produtos vacinais não comercializados, como a vacina monovalente, não exploraram potenciais diferenciais de eficácia segundo faixa etária e tenderam a focar em um espectro estreito de desfechos intermediários. Estudos primários com maior tempo de seguimento, publicados mais recentemente, não foram contemplados nessas revisões anteriores.

Nesse cenário de poucos estudos primários e revisões sistemáticas sobre a eficácia vacinal e de dificuldade em analisar os resultados devido às distintas faixas etárias e desfechos estudados, este trabalho objetivou revisar sistematicamente a literatura sobre a eficácia das vacinas comercialmente disponíveis contra o HPV, em mulheres, privilegiando uma avaliação estratificada pelos tipos de desfechos.

Método

Identificação e seleção de estudos

Foi realizada uma busca nas bases de referências bibliográficas MEDLINE (via PubMed), LILACS (via Biblioteca Virtual de Saúde) e Biblioteca Cochrane (via Biblioteca Virtual de Saúde), visando a localizar ensaios clínicos controlados randomizados que avaliassem a eficácia das vacinas bivalente e quadrivalente contra a infecção pelo HPV em mulheres. A busca foi realizada no período de janeiro de 2000, que corresponde ao início da década de comercialização da vacina, a novembro de 2009.

Estratégias de busca compatíveis com os descritores de cada base pesquisada foram delineadas com o auxílio de um profissional de biblioteconomia. Essas estratégias incluíram a pesquisa de descritores ou de palavras no texto relacionados à doença [uterine cervical neoplasms, cervical intraepithelial neoplasia, uterine cervical diseases, uterine cervical dysplasia, cervix neoplasms, cervical neoplasms, cervical cancer], ao agente infeccioso [Papillomaviridae, papillomavirus infections, human papillomavirus, papillomavirus] e ao tipo de intervenção [viral vaccines, cancer vaccines, vaccines, vaccination]. A essa busca, foram adicionados filtros de elevada sensibilidade para estudos terapêuticos ¹⁵. As estratégias de busca utilizadas podem ser consultadas a partir de correspondência aos autores.

A busca limitou-se a humanos. Foi realizada sem qualquer restrição de idioma, embora posteriormente na fase de seleção se incluíssem apenas estudos publicados em português, inglês e espanhol. Esse processo permitiu a identificação de eventuais publicações não incluídas por conta do idioma.

A inclusão teve como base os seguintes critérios: estudos que avaliavam a eficácia das vacinas bivalente e quadrivalente contra a infecção pelo HPV; utilizando placebo ou outras vacinas como controle; incluindo somente mulheres, sem restrição de idade, raça ou contato prévio com o vírus, e tendo como desfechos a resposta imune, infecção persistente pelo HPV ou lesões precursoras do câncer do colo de útero.

Foram critérios de exclusão: editoriais, cartas, artigos de revisão, resumos de conferências; estudos em animais; trabalhos que incluíam apenas indivíduos do sexo masculino ou vacinas não comercialmente disponíveis, como as monovalentes.

Tanto a avaliação de títulos e resumos quanto de texto completo foram realizadas por dois revisores (S.C.F.A e F.V.C.S.), de forma independente, com as discordâncias examinadas e resolvidas por um terceiro revisor (R.C.).

Revisões e textos selecionados para leitura completa foram examinados na tentativa de recuperar artigos relevantes não identificados pelas estratégias de busca.

As referências bibliográficas identificadas por meio da estratégia de busca foram gerenciadas pelo software EndNote, versão X (Thomson Research Soft., Carlsbad, Estados Unidos).

Avaliação de qualidade metodológica

A qualidade metodológica foi avaliada de forma independente e por dois revisores (S.C.F.A. e F.V.C.S.), utilizando o checklist CONSORT 16 para avaliação dos ensaios clínicos controlados randomizados. Desse modo, todos os ensaios clínicos incluídos foram examinados no que se refere aos seguintes critérios de qualidade: justificativa para o estudo; descrição de objetivos específicos e hipóteses; critérios de elegibilidade dos pacientes; descrição da intervenção; descrição dos desfechos primário e secundário; justificativa do tamanho da amostra; detalhamento dos procedimentos de mascaramento e randomização.

Extração de dados

Os desfechos de interesse do estudo foram aqueles relativos às infecções persistentes e lesões histológicas cervicais, por estarem diretamente relacionadas ao câncer do colo de útero. Lesões genitais externas não foram o foco principal desta revisão, porém, para o desfecho "infecção persistente ou doença" não foi possível realizar a análise dos dados em separado, já que a condição "doença" incluía tanto lesões externas quanto do colo do útero. Foram utilizados os seguintes desfechos: (i) infecção persistente; (ii) infecção persistente ou doença; (iii) neoplasia intraepitelial cervical de baixo grau/grau 2 (NIC 2); (iv) neoplasia intraepitelial cervical de alto grau/grau 3 (NIC 3); e (v) adenocarcinoma in situ.

Os desfechos relativos a "infecções persistentes" levaram em consideração dois períodos de duração — seis e 12 meses — e envolviam a detecção dos tipos de HPV relevantes para as vacinas em tela em duas avaliações consecutivas, sem negativação das amostras entre o intervalo de, no mínimo, cinco e 10 meses, respectivamente. Já o desfecho "infecção persistente ou doença" foi caracterizado por infecção pelo HPV mantida por seis meses ou mais, ou pela presença de doença cervical histológica ou genital externa. Os desfechos relativos à "neoplasia intracervical" (NIC 2 e NIC 3), bem como o de "adenocarcinoma in situ", tomaram por base o diagnóstico histológico destas condições.

Para a extração de dados, foi desenvolvido um formulário padrão com campos referentes às características de identificação dos estudos, características clínicas dos participantes, desfechos observados, medidas de eficácia e critérios da avaliação de qualidade.

Os dados foram armazenados por dupla digitação em um banco de dados do aplicativo Epi-Data (EpiData Assoc., Odense, Dinamarca).

Análise estatística dos dados

O tamanho do efeito da intervenção foi estimado usando-se a medida sumária do risco relativo (RR) e o respectivo intervalo de 95% de confiança (IC95%). Um RR menor que um sugeria proteção vacinal contra o desfecho avaliado, com a eficácia sendo estimada como [1-RR] e expressa como porcentagem. Quando foi possível combinar resultados segundo diferentes desfechos clínicos, foram calculadas as medidas sumárias. Nessa análise, foi usado um modelo de efeitos aleatórios.

Foram realizados dois tipos de análise: por protocolo (de acordo com a intervenção realmente adotada durante o estudo) e, quando ha-via dados, também por intenção de tratar (como as pacientes foram designadas ao início do ensaio, tenham recebido a intervenção ou não).

Utilizou-se gráficos do tipo Forest na apresentação dos resultados da metanálise e comparação dos estudos.

A heterogeneidade foi medida pelo teste quiquadrado (χ²) com significância assumida para p < 0,1. Outro método para avaliar a heterogeneidade entre os estudos foi pela inconsistência (I²), que descreve o porcentual de variação entre os estudos atribuída à heterogeneidade além da chance. Os valores da I² variam de 0-100%. Assumiu-se que um valor de 0% era indicativo de não heterogeneidade e valores acima de 50% de heterogeneidade substancial.

Para as análises foi empregado o METAN, módulo específico para metanálises do Stata (Stata Corp., College Station, Estados Unidos).

Resultados

Seleção dos estudos

Foram identificados 378 estudos nas bases pesquisadas e dois por busca por referência cruzada. Após a eliminação de 53 duplicatas, os títulos restantes foram examinados, sendo excluídos 268 devido a: editoriais e cartas (1); estudos em animais (2); não atendimento dos critérios de inclusão, como: estudos não caracterizados como de eficácia; avaliação de vacinas não comercialmente disponíveis; vacinas monovalentes; amostra formada apenas por homens (265). Dos 59 trabalhos avaliados completamente, seis ensaios clínicos controlados randomizados foram incluídos na revisão sistemática ^{17,18,19,20,21,22}. A Figura 1 sumariza os resultados das etapas de seleção e os motivos de exclusão.

Características dos estudos e participantes

Um total de 41.750 mulheres participou dos estudos selecionados, com a população por ensaio variando entre 552 e 18.644 mulheres, com faixa etária de 15 a 45 anos. Todos os trabalhos foram multinacionais, envolvendo múltiplos centros de 3 a 16 países das Américas do Norte e Latina, Europa e Ásia. Dois trabalhos incluíram pacientes brasileiras, correspondendo a 34% dos sujeitos em um ²² e 45% no outro ¹⁸. Aproximadamente 90% das participantes dos ensaios apresentavam citologia normal no momento do recrutamento. Mulheres gestantes não fizeram parte de nenhuma população de estudo e cinco trabalhos excluíam, adicionalmente, participantes com história de exame citológico prévio com anormalidades. Exceto pelo estudo de Muñoz et al. ¹⁹, que não impunha restrições ao número de parceiros sexuais ao longo da vida, todos os demais incluíam participantes com menos de sete parceiros. As participantes foram acompanhadas nos ensaios com testagem semestral para DNA-HPV e com avaliação da presença de anormalidades citológicas a cada 6 a 12 meses. Em cinco dos seis estudos, o tempo médio do seguimento foi de três anos ou mais, e um destes alcançou cinco anos de tempo médio de acompanhamento. Foram incluídos quatro trabalhos sobre a vacina quadrivalente ^17,19,21,22 e dois sobre a bivalente ^18,20. Somente o estudo de Paavonen et al. ²⁰ utilizou a vacina contra a hepatite A como comparador, o restante usou placebo. O esquema vacinal incluiu três doses, aplicadas com 0, 1 ou 2, e 6 meses. Todos os estudos incluídos tiveram como financiador uma das duas empresas farmacêuticas produtoras das vacinas comercialmente disponíveis (Tabela 1).

Avaliação da qualidade metodológica dos estudos

Apenas oito critérios do checklist CONSORT ¹⁶ não foram plenamente atendidos. Clareza quanto a objetivos específicos e hipóteses e descrição do fluxograma de pacientes estavam ausentes em dois trabalhos. Os procedimentos relativos à randomização e mascaramento foram adequados em todos os estudos; em apenas um ²² não estava descrito se a sequência de alocação foi mantida em sigilo até a intervenção. A descrição do cálculo do tamanho da amostra ¹⁹, relato da data de recrutamento e das datas do período de seguimento estiveram ausentes em um trabalho ²². Em apenas um estudo 18 não havia relato das características clínicas dos grupos pesquisados, nem dos efeitos adversos apresentados pelos indivíduos ²².

Eficácia da vacina para o HPV segundo tipo de desfecho

• Eficácia na prevenção de infecção persistente

Dois estudos ^18,20 com vacina bivalente apresentaram resultados para estes desfechos – infecção por seis e 12 meses — com as metanálises incluindo 15.098 mulheres, na faixa etária de 15 a 25 anos, ambas referindo-se apenas à análise por protocolo.

Para o desfecho relativo à persistência por seis meses, os resultados mostraram benefício estatisticamente significante com a vacinação (eficácia de 94%, IC95%: 91-96), sem heterogeneidade estatística entre os estudos (χ² = 0,2; p = 0,658). No caso da persistência por 12 meses, a vacina forneceu proteção estatisticamente significante contra o HPV com eficácia de 91% (IC95%: 86-94), também sem heterogeneidade (χ² = 0,2; p = 0,681).

• Eficácia na prevenção de infecção persistente ou doença

Dois trabalhos ^19,22, ambos sobre vacina quadrivalente, apresentaram resultados para este desfecho, com tempo de seguimento de 26 a 60 meses (Figura 2).

Na metanálise, foram incluídas 4.371 mulheres de 16 a 45 anos. Os resultados de eficácia na avaliação segundo protocolo demonstraram diferença significante a favor do grupo de vacinados, correspondendo a uma eficácia de 93%. Não houve heterogeneidade entre os estudos, com χ² = 0,9 (p = 0,353).

Na análise por intenção de tratar, ocorreram 112 eventos entre os 2.152 vacinados e 213 entre os 2.146 controles. Houve uma redução de 48% (IC95%: 35-58) na ocorrência de eventos no grupo que recebeu a vacina. Entretanto, houve evidência de heterogeneidade entre os estudos, com χ² = 22,0 (p = 0,000).

• Eficácia na prevenção de neoplasia intraepitelial cervical grau 2 (NIC 2)

Três estudos, um com vacina bivalente 20 e dois com a quadrivalente ^17,21, apresentaram resultados para este desfecho, incluindo 29.720 mulheres, na faixa etária de 15 a 26 anos, com tempo de seguimento mais longo alcançando 36 meses (Figura 3).

A eficácia segundo análise por protocolo foi de 97% (IC95%: 90-99), sem heterogeneidade entre os resultados, χ² = 0,4 (p = 0,813). Entretanto, na análise por intenção de tratar, a eficácia estimada foi bem mais baixa (63%, IC95%: 5271), com presença de heterogeneidade (χ² = 22,7; p = 0,000).

Quando considerados apenas os estudos da vacina quadrivalente, a análise por protocolo indicou eficácia vacinal de 98% (IC95%: 86-100), sem heterogeneidade. Já na análise por intenção de tratar, a eficácia foi de apenas 48% (IC95%: 31-60), com presença de heterogeneidade (χ² = 3,17; p = 0,075).

• Eficácia na prevenção da neoplasia intraepitelial cervical grau 3 (NIC 3)

Três trabalhos (n = 29.720, 15 a 26 anos), um com vacina bivalente 20 e dois com a quadrivalente ^17,21, apresentaram resultados para este desfecho.

Os resultados (Figura 4) apontam para uma eficácia vacinal na análise por protocolo de 96% (IC95%: 89-99), com homogeneidade entre os resultados dos estudos (χ² = 0,08; p = 0,960). A eficácia na análise por intenção de tratar foi inferior, 42% (IC95%: 26-55) e foi detectada heterogeneidade (χ² = 10,26; p = 0,006).

Metanálise somente com os dois estudos da vacina quadrivalente indicou 97% de eficácia na análise por protocolo, com diferença significante a favor do grupo de vacinados (IC95%: 84-99). Nesse caso, o teste (χ² = 0,01) rejeitou heterogeneidade, com valor de p igual a 0,922. Na análise por intenção de tratar, a eficácia foi de 35% (IC95%: 6-50), com presença de heterogeneidade (χ² = 3,16; p = 0,075).

• Eficácia na prevenção do adenocarcinoma in situ

Dois estudos com vacina quadrivalente ^17,21 avaliaram a ocorrência de adenocarcinoma, com o maior tempo de seguimento sendo inferior a 36 meses. Na metanálise, foram incluídas 17.622 mulheres com idades entre 15 e 26 anos.

A avaliação por protocolo não permitiu concluir sobre a eficácia da vacina para HPV: o risco relativo combinado foi de 0,13 (IC95%: 0,02-1,00), mas o intervalo de confiança da medida sumária incluiu o valor nulo. Na análise por intenção de tratar, o RR combinado foi de 0,46 (IC95%: 0,181,21), também sem significância estatística.

Discussão

Esta revisão permitiu examinar as evidências estratificadas por tipo de desfecho, apresentando a eficácia vacinal separadamente para persistência da infecção pelo HPV, lesões intraepiteliais de graus 2 e 3, e adenocarcinoma. No caso do desfecho lesão intraepitelial de grau 2, a eficácia foi próxima a 98%, tanto para as vacinas examinadas conjuntamente quanto para a vacina quadrivalente tomada de forma isolada. Para as lesões de grau 3, a eficácia também foi alta. Assim, a revisão indicou que as vacinas comercialmente disponíveis contra a infecção pelo HPV são eficazes em mulheres que não tenham infecção prévia pelos subtipos virais constituintes dos imunobiológicos estudados, considerando esses desfechos intermediários. Contudo, no caso do adenocarcinoma in situ, embora as estimativas pontuais da eficácia vacinal sinalizassem tendência de proteção, os resultados não foram estatisticamente significantes, seja na avaliação por protocolo, seja por intenção de tratar.

Um aspecto importante de ser destacado refere-se às eficácias vacinais bem menores nas análises por intenção de tratar, relativos a todos os desfechos analisados. A análise por intenção de tratar parte do pressuposto que os desvios do protocolo inicial são irrelevantes frente à garantia de comparabilidade dos grupos obtida pela randomização. Outrossim, essa abordagem de análise reflete uma avaliação do benefício frente a perdas ou mudanças ocasionais na orientação de tratamento previsto no protocolo inicial, como por exemplo, a incompletude do esquema vacinal proposto, passível de acontecer em uma intervenção que se apoia em doses repetidas em uma população que usualmente é menos acessível a um cuidado regular. Como a análise por intenção de tratar garante a randomização, o achado pode indicar que as estimativas de eficácia para a abordagem por protocolo poderiam estar enviesadas. De forma semelhante a este trabalho, revisões sistemáticas realizadas por Rambout et al. ¹⁴ e por Lu et al. ²³ também apresentaram resultados por intenção de tratar com eficácia me-nor que nas análises por protocolo.

A eficácia na prevenção do câncer do colo de útero, enquanto desfecho finalístico observado apenas no longo prazo, persiste como uma questão a ser respondida. Considerando a história natural da doença, o efeito da imunização na incidência da neoplasia somente poderá ser sentido após um longo período de latência, que se estima superior a pelo menos 10-20 anos após a introdução de um programa de vacinação 24. Os estudos clínicos controlados disponíveis têm tempo de seguimento curto, que não ultrapassa 60 meses, e apenas indicam eficácia relativa a resultados considerados intermediários na história natural da doença, como a redução da infecção persistente ou de lesões precursoras do câncer cérvico-uterino. Assim, embora os achados possam indicar diminuição na propensão ao desenvolvimento do desfecho definitivo (no caso, o câncer do colo de útero), sinalizando para resultados promissores, deve-se levar em consideração que parte dessas lesões regride, em alguns casos mesmo sem tratamento. Östor ²⁵, em uma revisão de trabalhos que avaliaram a história natural das lesões intraepiteliais cervicais, publicados entre 1950 e 1990, concluiu que a probabilidade de um epitélio atípico evoluir para neoplasia invasora é diretamente proporcional à gravidade da atipia; todavia, esta progressão não é irreversível, ocorrendo com frequência regressão das lesões para estágios anteriores. Os resultados desse autor apontam que, no caso das lesões intraepiteliais de grau 2, 42% regridem, 40% persistem e a progressão para invasão ocorre apenas em 5%. Já nas lesões intraepiteliais de grau 3, embora a progressão para invasão seja superior a 12%, as lesões regridem espontaneamente em aproximadamente um terço dos casos. Outros trabalhos sinalizam no mesmo sentido, com a probabilidade de regressão das lesões de grau 3 menor que as de segundo e uma maior propensão de evolução da doença para câncer do colo de útero ^26,27.

Podem existir variações locais da prevalência específica dos subtipos virais do HPV nos diversos países e até continentes ^28,29, o que justificaria possíveis diferenças na efetividade das vacinas. Ainda que os subtipos virais 16 e 18 sejam os mais frequentes, inclusive na América Latina e Caribe ³⁰, os subtipos 31, 33, 35, 45, 52 e 58 são responsáveis por 20 a 30% dos casos de câncer do colo de útero em todo o mundo. Nesse sentido, as conclusões acerca da eficácia vacinal de qualquer revisão sistemática, inclusive esta, apenas deverão ser generalizadas se considerada a prevalência específica dos subtipos virais.

Sabe-se que o risco de infecção pelo HPV aumenta com a idade ^31,32, e a vacinação, de caráter preventivo, é preconizada de ser realizada em faixas etárias precoces, no caso adolescentes e pré-adolescentes, de modo a imunizá-las antes da vida sexual ativa. Uma suposição que se pretendia examinar, quando da realização desta metanálise, era que a eficácia das vacinas vem sendo testada em mulheres com faixa etária diferente daquela indicada como o principal grupo alvo, qual seja, meninas entre 9 e 15 anos antes da sexarca. Todos os estudos identificados corroboram nesse sentido, pois as populações estudadas eram de mulheres com idade mínima de 15 anos, indo até os 45, isto é, fora da população alvo. Não foi possível, contudo, estratificar os resultados por idades dentro dessa faixa mais ampla, dado que apenas um estudo (Munoz 19) trazia resultados em subgrupos de idade.

Trabalhos com populações mais jovens estão focados, geralmente, em avaliar a presença de imunogenicidade ^33,34. Eles têm por pressuposto que a presença e persistência de anticorpos neutralizantes nas superfícies mucosas possam ser um fator determinante de proteção, ainda que seja desconhecida a velocidade de declínio destes anticorpos e a necessidade de doses de reforço subsequente, com seus impactos nos custos da estratégia de prevenção primária. Desse modo, não é possível afirmar que os resultados de eficácia verificados nesta revisão possam ser seguramente generalizados para a população alvo. A lacuna verificada assinala a necessidade de mais estudos, com foco na avaliação dos grupos etários mais jovens, uma vez que as formulações vacinais já foram aprovadas e estão sendo usadas de forma sistemática em alguns países.

A eficácia das vacinas para o HPV foi objeto de outras revisões sistemáticas e metanálises ^{12,13,14,23,35,36,37}, as quais também indicam um efeito protetor da imunização profilática em mulheres sem exposição prévia aos subtipos virais. Os desfechos utilizados nesses estudos de síntese variaram significativamente, dificultando a comparação de seus achados com os nossos resultados.

Cabe ainda serem assinaladas algumas outras diferenças em relação a esses trabalhos. Nossa revisão estendeu o período de busca bibliográfica até novembro de 2009, o que ultrapassa inclusive o período da revisão de Lu et al. ²³, que encerrou em julho de 2009. Embora a nossa busca compreenda um período anterior àquele do estudo de síntese publicado por Rey-Ares et al. ³⁷, que foi até julho de 2011, o número de estudos incluídos por esses autores foi menor (apenas quatro trabalhos) do que o nosso. Na revisão de Rey-Ares não foram incluídos os estudos de Villa et al. ²², de 2006, e de Garland et al. ¹⁷, de 2007. O estudo Future II ²¹, também do mesmo ano, foi substituído por Munoz et al. ³⁸, de 2010, que não estava disponível quando da busca realizada para o nosso trabalho. Em contrapartida, nós incluímos um outro estudo de Munoz et al. ¹⁹: uma avaliação multicêntrica randomizada da vacina quadrivalente, envolvendo 3.817 mulheres de 24 a 45 anos, sem história prévia de úlceras genitais ou de doença cervical e soronegativas para os subtipos vacinais no recrutamento. Esse trabalho é o único que traz dados estratificados por faixa etária. No caso da faixa de 24 a 34 anos, a eficácia da vacina foi de 92% (IC95%: 67-99), enquanto para as mulheres de 35 a 45 anos foi de 89% (IC95%: 52-99).

É importante ter em mente que as vacinas para HPV são ainda bastante recentes e que o número de trabalhos e o tempo de seguimento dos estudos primários são ainda pequenos, sendo identificadas várias publicações relativas às mesmas populações de estudo, mas trazendo diferentes tempos de seguimento, o que reforça a importância de monitoramento de novos trabalhos com tempos maiores de acompanhamento.

Exceto pelo nosso trabalho e o de Rey-Ares et al. ³⁷, todos os demais incluíam a vacina monovalente. Esse imunobiológico não está comercialmente disponível para uso, e os estudos, geralmente de fase I ou II, foram usualmente realizados para avaliação de imunogenicidade. A diferença entre esta metanálise e a de Lu et al. ²³, que incluiu sete estudos, repousa exatamente na inclusão de um ensaio com vacina monovalente não comercializada, o trabalho de Koutsky et al. ³⁹. Tratou-se, no nosso caso, de uma opção metodológica assumida pelos autores, entendendo que o escopo da revisão deveria privilegiar a aplicabilidade de seus resultados em termos de uso populacional.

Os resultados promissores apontados não eliminam a necessidade da continuidade da realização de rastreamento regular pelo teste de Papanicolaou, que tem mostrado custo-efetivo em nosso país ⁴⁰ desde que mantenha elevada cobertura populacional e adequada indicação e realização do exame, com encaminhamento ao tratamento correto e oportuno, nos casos necessários. Cerca de 30% dos tipos virais oncogênicos não são cobertos pelas vacinas atualmente disponíveis; portanto, mesmo vacinadas, as mulheres podem ser infectadas por subtipos virais não constituintes dos imunobiológicos. A vacina, ademais, tem ação preventiva; imuniza os indivíduos contra a infecção por HPV, mas não erradica a infecção já existente. Por conseguinte, mulheres já infectadas necessitam ser rastreadas e tratadas para impedir que suas lesões progridam, o que por si só já inviabiliza pensar que a vacinação tornará os presentes programas de rastreamento desnecessários.

O pequeno número de estudos incluídos é uma limitação nas evidências apontadas por esta revisão. Entretanto, as outras revisões sistemáticas anteriormente referidas esbarram na mesma escassez, que reflete a ainda pequena produção científica na área. À proporção que novos estudos sejam publicados, estes poderão ser agregados e a metanálise poderá ser atualizada.

Outra limitação foi a impossibilidade da avaliação do viés de publicação, devido ao número muito baixo de trabalhos incluídos por desfecho. Entretanto, a existência de outras revisões sistemáticas com semelhante número de artigos incluídos reforça a baixa plausibilidade de viés desse tipo e indica o atual estágio desse programa de investigação.

A ocorrência de viés de idioma é pouco provável, já que não foram identificados artigos potencialmente relevantes não publicados em inglês, espanhol ou português, não havendo exclusão de qualquer publicação por este motivo.

Esta revisão não pretendeu avaliar a eficácia vacinal contra úlceras anogenitais e outras lesões vaginais ou vulvares associadas ao HPV. Essas diversas lesões podem ser prevenidas com a vacina quadrivalente, que apresenta adicionalmente os subtipos virais 6 e 11, com relatos na literatura de eficácia vacinal atingindo até 90% ^8,17.

Por fim, um último aspecto a ser levado em conta na avaliação da eficácia é a possibilidade de conflitos de interesse, já que todos os estudos originais foram apoiados pelas grandes empresas fabricantes das vacinas. Sabe-se dos interesses financeiros envolvidos no desenvolvimento e comercialização de novas tecnologias em saúde e do poder que as indústrias produtoras têm de influenciar na pesquisa médica e prática clínica. Angell ⁴¹, desde 2007, vem sinalizando que os resultados das pesquisas financiadas pela indústria favorecem os seus produtos, quando comparados a trabalhos com outras fontes de financiamento. Uma revisão realizada recentemente apoia a existência dessa influência, que inclui a produção e sínteses das evidências, estudos de custo-efetividade, guias de práticas e, também, as decisões de profissionais e consumidores ⁴².

Em conclusão, a vacinação profilática parece prevenir a infecção pelo HPV em mulheres de 15 a 45 anos sem infecção prévia pelos subtipos virais por pelo menos cinco anos. Entretanto, a ausência de períodos de seguimento mais longos torna impossível definir a eficácia de longo prazo dessa estratégia de prevenção primária, sendo ainda cedo para avaliar seu impacto na incidência e mortalidade pelo câncer do colo de útero.

Colaboradores

S. C. F. Araujo, R. Caetano e J. U. Braga participaram da concepção, planejamento, análise, interpretação dos dados, elaboração do rascunho, revisão crítica do conteúdo, e aprovação da versão final do trabalho. F. V. Costa e Silva participou da coleta e análise dos dados e aprovação da versão final do trabalho.

Agradecimentos

Este trabalho fez parte de uma dissertação de mestrado profissional na área de Gestão de Tecnologias em Saúde, realizado com o financiamento do Departamento de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde.

Conflito de interesses

Não declarado.

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Recebido em 13/Nov/2012

Versão final reapresentada em 05/Mai/2013

Aprovado em 04/Jul/2013

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Set 2013
• Data do Fascículo
  2013

Histórico

• Recebido
  13 Nov 2012
• Aceito
  04 Jul 2013
• Revisado
  05 Maio 2013