Lesão pulmonar de reperfusão

Perfusion lung injury

ARTIGO DE REVISÃO

Lesão pulmonar de reperfusão^*

Perfusion lung injury

Bruno do Valle Pinheiro^I; Marcelo Alcântara Holanda^II; Fernando Gomes Araújo^III; Hélio Romaldini^IV

^IDoutor em Medicina pela Unifesp; Médico da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Universitário da UFJF

^IIDoutor em Medicina pela Unifesp; Médico da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital de Messejana, CE

^IIIDoutor em Medicina pela Unifesp

^IVProfessor Adjunto da Disciplina de Pneumologia

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A lesão de isquemia-reperfusão constitui-se em um evento fisiopatológico comum a diversas doenças da prática clínica diária. O pulmão pode ser alvo da lesão de isquemia-reperfusão diretamente, como no edema pulmonar após transplante ou na resolução de tromboembolismo; ou ainda ser atingido à distância, como nos casos de choque ou por lesão de reperfusão em intestino ou em membros inferiores, como ocorre no pinçamento da aorta, utilizado nas cirurgias de aneurisma. Dentre os mediadores envolvidos na lesão de isquemia-reperfusão, foram identificados espécies reativas tóxicas de oxigênio (ERTO), mediadores lipídicos, como a tromboxana, moléculas de adesão em neutrófilos e endotélio, fator de necrose tumoral, dentre outros. As medidas terapêuticas para a lesão de reperfusão ainda são utilizadas no plano experimental e em poucos estudos clínicos. São utilizados: antioxidantes, bloqueadores de mediadores lipídicos, inibidores da interação entre leucócito e endotélio ou substâncias que favoreçam o fluxo sanguíneo pós-isquêmico.

Descritores - Pulmão. Lesão. Reperfusão. Isquemia.

ABSTRACT

The ischemia-reperfusion injury is a common pathophysiologic phenomenon in many diseases seen in daily clinical practice. The lung can be affected both directly, as in pulmonary edema after lung transplant or after resolution of pulmonary thromboembolism, and indirectly, as in shock states or after reperfusion injury in distant organs as intestine or lower extremities. The latter situation can occur secondary to aortic occlusion for surgical procedures. Many mediators have been implicated in the ischemia-reperfusion injury: oxygen free radicals, lipid products as thromboxane, adhesion molecules involved in leukocyte-endothelial interaction, tumor necrosis factor, among others. Therapeutic strategies for the reperfusion injury are used only at the experimental level and in very few clinical studies. Antioxidants, inhibitors of lipid mediators and of the leukocyte-endothelial interaction and promoters of blood flow in post-ischemic vessels have been used.

Key words - Lung. Injury. Reperfusion. Ischemia.

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho

ERTO - Espécies reativas tóxicas de oxigênio

ATP - Trifosfato de adenosina

TNF - Fator de necrose tumoral

XD - Xantina-deidrogenase

XO - Xantina-oxidase

RLO - Radicais livres de oxigênio

SOD - Superóxido-dismutase

GSH - Tripeptídeo glutationa

Tx - Tromboxana

MDA - Malondialdeído

INTRODUÇÃO

A isquemia é uma condição de interrupção no suprimento de oxigênio e nutrientes para uma determinada área, durante um período, devido a uma deficiência de fornecimento de sangue, sendo sabidamente causa de disfunção e posterior morte de tecidos em muitas situações clínicas⁽¹⁾. Ela pode acometê-los isoladamente por oclusão de suas artérias nutridoras, como, por exemplo, no infarto agudo do miocárdio, infarto pulmonar, infarto mesentérico, acidente vascular encefálico isquêmico, isquemia de extremidades. Nessas condições, a restauração da perfusão do órgão se faz necessária para impedir sua lesão irreversível, que se dá em diferentes intervalos de tempo conforme as características de cada tecido (capacidade de recrutamento capilar na microcirculação, demanda metabólica, estoques de oxigênio disponíveis, capacidade de produção de energia por metabolismo anaeróbico)⁽²⁾. Várias medidas foram desenvolvidas para reverter esta isquemia, diminuindo a morbidade e a mortalidade destes fenômenos: uso de trombolíticos nos infartos do miocárdio e pulmonar^(3,4); angioplastia no infarto do miocárdio⁽⁵⁾; embolectomia nos fenômenos embólicos pulmonar e de extremidades^(6,7).

A isquemia também pode dar-se de maneira generalizada, como nos quadros de choque circulatório de várias etiologias, freqüentemente classificados em: cardiogênico, hipovolêmico, obstrutivo e distributivo⁽⁸⁾. Nesses casos, embora possa haver diferenças regionais de perfusão, na tentativa de priorizá-la para determinados órgãos, há uma isquemia global dos tecidos. O reconhecimento da insuficiência no fornecimento de oxigênio e metabólitos em relação à demanda dos tecidos permitiu a instituição de medidas terapêuticas para corrigi-las, melhorando o prognóstico do choque circulatório^(9,10).

Mais recentemente surgiram evidências de que a lesão dos tecidos não está limitada à isquemia, podendo se estender ou se agravar, com a reperfusão. Parks e Granger⁽¹¹⁾ demonstraram que três horas de isquemia seguidas de uma hora de reperfusão determinavam maior lesão na mucosa intestinal do que quatro horas de isquemia. Além disso, Korthuis et al.⁽¹²⁾ mostraram que a reperfusão anóxica de tecidos isquêmicos resulta em menores danos. A lesão de reperfusão, também chamada de lesão de isquemia-reperfusão, pode ser definida como o dano que ocorre em determinado tecido com a restauração do fluxo sanguíneo, após um período de isquemia⁽¹³⁾. O seu reconhecimento é importante para que se possa proceder à reversão da isquemia, ponto fundamental para a manutenção da viabilidade do tecido, de modo menos lesivo.

A reperfusão pode lesar isoladamente o órgão isquemiado e depois reperfundido, como ocorre, por exemplo, na reperfusão miocárdica e nos transplantes de órgãos^(14,15). Entretanto, a reperfusão também lesa órgãos localizados à distância, como o edema pulmonar presente após a isquemia e reperfusão de extremidades⁽¹⁶⁾. A restauração da estabilidade hemodinâmica após um choque circulatório constitui-se em outra situação clínica de reperfusão de tecidos previamente isquemiados, com possibilidade de danos extensos, em virtude da quantidade de tecidos envolvidos^(17,18).

FISIOPATOLOGIA DA LESÃO DE REPERFUSÃO

Fase de isquemia

A isquemia determina nas células uma série de alterações que podem culminar com suas mortes. A ausência de oxigênio impede a fosforilação oxidativa na mitocôndria. A glicólise anaeróbica torna-se o meio de obtenção de energia e, sendo menos eficiente, não é adeqüada para a reposição do trifosfato de adenosina (ATP) consumido. O déficit de ATP prejudica o transporte ativo de íons através da membrana, levando a um acúmulo de sódio e, por difusão, água no interior da célula, com conseqüente edema. Esse desequilíbrio ocorre também no interior das organelas, levando ao edema e desintegração das mitocôndrias, expansão e formação de vesículas no retículo endoplasmático. A ruptura de lisossomas e liberação de enzimas contidas no seu interior representam eventos finais antes da morte celular⁽¹⁹⁾.

A isquemia determina um aumento da permeabilidade ao cálcio, promovendo sua entrada na célula. O aumento do cálcio intracelular, potencializado pela diminuição de seu transporte ativo para o meio extracelular, dependente de ATP, apresenta vários efeitos deletérios: alteração da forma da célula por contração de seu esqueleto; ativação de fosfolipases, com conseqüente liberação de metabólitos do ácido araquidônico a partir da membrana celular e das organelas; produção de radicais livres. Todos estes efeitos contribuem para a morte celular^(20,21).

As células endoteliais e os leucócitos, elementos fundamentais na lesão de reperfusão, são afetados já na isquemia, sofrendo alterações que se intensificarão na reperfusão. A importância dessas alterações torna-se ainda maior pelo fato dessas células estarem presentes em todos os tecidos, tornando-os vulneráveis à lesão de reperfusão. Quando expostas à hipóxia, as células endoteliais alteram seus citoesqueletos e suas formas, gerando pequenos poros intercelulares. A presença destes poros determina um aumento da permeabilidade do endotélio, com formação de edema tecidual⁽²²⁾. Outra alteração importante na célula endotelial induzida pela hipóxia é a diminuição da expressão da trombomodulina, um co-fator expresso na superfície endotelial que se liga à trombina circulante e favorece a formação da proteína C (enzima anticoagulante). A diminuição da expressão da trombomodulina favorece, portanto, eventos pró-coagulantes que podem comprometer ainda mais a perfusão tecidual⁽²³⁾. A piora da perfusão é potencializada por um desequilíbrio na produção de fatores vasoconstritores e vasodilatadores. O endotélio hipóxico tem aumento na produção de potentes vasoconstritores (endotelinas tipos 1, 2 e 3) e diminuição na produção de vasodilatadores (óxido nítrico)⁽²⁴⁾.

A célula endotelial, quando exposta à isquemia, aumenta sua produção de interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF), aumentando sua adesividade para leucócitos, embora esse fenômeno seja mais evidente após a reoxigenação. Esses mediadores aumentam a expressão pelo endotélio da molécula de adesão intercelular (ICAM-1) e da E-selectina^(25,26). Outros fatores produzidos pelo endotélio sob hipóxia também favorecem a migração, adesão e ativação de leucócitos, entre eles a interleucina-8 e o fator de ativação plaquetária^(27,28). Por outro lado, os leucócitos também sofrem alterações induzidas pela hipóxia que facilitam sua adesividade ao endotélio. A hipóxia induz uma maior expressão das moléculas de adesão leucocitária, particularmente as integrinas CD11/CD18⁽²⁹⁾.

Essas alterações iniciadas na isquemia, sobretudo sobre as células endoteliais e leucócitos, não só determinam lesão tecidual, mas também criam condições que favorecem futuras lesões com a ocorrência da reperfusão.

Fase de reperfusão

Além desses mecanismos de lesão direta dos tecidos, com a isquemia, iniciam-se outros fenômenos que poderão ampliar a lesão após a reperfusão. A degradação dos estoques de ATP para a produção de energia durante a isquemia leva a um aumento nos níveis intracelulares de hipoxantinas. Paralelamente, durante a isquemia há a conversão da xantina-deidrogenase (XD), enzima que metaboliza a hipoxantina através da oxidação do dinucleotídeo fosfato de nicotinamida (NADP), em xantina-oxidase (XO). Essa conversão se faz de maneira irreversível, através de proteases ativadas pelo cálcio, ou de maneira reversível, através da oxidação de grupos sulfidrila. A xantina-oxidase depende do oxigênio para a metabolização da hipoxantina e, quando este é fornecido pela reperfusão, formam-se como subprodutos os radicais livres do oxigênio (RLO), oxidantes com grande capacidade de lesão tecidual^(30-33) (figura 1).

Os radicais livres do oxigênio são espécies químicas caracterizadas pela presença de um elétron não pareado na última órbita, representado graficamente por um ponto. Essa característica confere a essas substâncias uma grande capacidade de reagir com outras, tornando-as importantes agentes oxidantes ou redutores. Os radicais livres do oxigênio implicados na lesão de reperfusão são: ânion superóxido (O₂-), o radical hidroxila (OH^.) e o peróxido de hidrogênio (H₂O₂). O H₂O₂ na verdade não se constitui em um radical, pois não apresenta elétron livre em sua órbita. Dessa forma, a maneira mais correta de se referir a essas substâncias é denominando-as espécies reativas tóxicas do oxigênio (ERTO)^(34,35).

O radical superóxido (O₂-) é formado quando o oxigênio é reduzido por um elétron. A enzima superóxido-dismutase (SOD) catalisa a conversão do O₂- em H₂O₂, enquanto a enzima catalase converte o peróxido de hidrogênio em água e oxigênio. Entretanto, na presença de íons ferro ou cobre, pode haver a conversão do peróxido de hidrogênio no radical hidroxila (OH^.). A figura 2 mostra essa seqüência de reações responsáveis pelas formações das espécies reativas tóxicas do oxigênio⁽³⁶⁾.

As ERTO são geradas nas células em condições normais, como no transporte de elétron pela mitocôndria. Porém nessas situações a geração de ERTO é pequena e seus efeitos bloqueados por enzimas intracelulares como a superóxido-dismutase (SOD) e pelo tripeptídeo glutationa (GSH)⁽³⁶⁾. Na lesão de reperfusão, além de uma produção aumentada de ERTO, há uma menor disponibilidade de SOD e GSH, devido a menor síntese durante a isquemia^(37,38).

As ERTO podem atacar qualquer componente bioquímico da célula, mas os lípides, proteínas (tanto estruturais, quanto enzimas) e ácidos nucléicos são seus principais alvos. Como apresentam grande reatividade, as ERTO interagem com as primeiras estruturas que encontram, em geral os fosfolípides da membrana celular ou das membranas das organelas. A reação das ERTO com os ácidos graxos poliinsaturados da membrana celular leva à formação de vários radicais lipídicos (peróxidos lipídicos, hidroperóxidos lipídicos, conjugados dienos, malondialdeído), em uma cadeia de reações que culminarão com a disfunção da membrana e lise celular^(13,33). As dosagens dos subprodutos da peroxidação lipídica, sobretudo do malondialdeído, têm sido utilizadas como marcadores da presença da lesão da membrana celular pelas ERTO^(39-41). Essa peroxidação lipídica também promove ativação da fosfolipase A₂, que, atuando sobre fosfolípides da membrana celular, libera os ácidos graxos que serão metabolizados ou pela ciclooxigenase, gerando prostaglandinas e tromboxana, ou pela lipoxigenase, gerando os leucotrienos⁽⁴²⁾.

Além das lesões diretas sobre as células, as ERTO participam, junto com outros mediadores, tais como tromboxana A₂, leucotrienos, fator de ativação plaquetária, de interações entre leucócitos e o endotélio, que provocam aumento da permeabilidade capilar e lesão tecidual. Essa interação se dá a partir da adesão entre essas células, a partir de receptores e contra-receptores expressos na superfície dos leucócitos e células endoteliais, denominados genericamente de moléculas de adesão.

Essa interação se processa através de uma seqüência de eventos, cada um com participação de determinadas moléculas de adesão. Em uma fase inicial há uma fraca ligação entre os leucócitos e o endotélio ("rolling"), mediada pelas selectinas mobilizadas para a superfície das células em resposta a vários mediadores (hipóxia, trombina, histamina, produtos do complemento, ERTO, citoquinas). As selectinas envolvidas são: L-selectina (expressa nos leucócitos), P-selectina e E-selectina (expressas na célula endotelial)^(43-45). Em uma segunda fase dá-se a adesão e ativação dos leucócitos junto ao endotélio. As moléculas envolvidas são, principalmente, as b₂-integrinas da série CD11/CD18 (expressas nos leucócitos) e as imunoglobulinas ICAM-1 e ICAM-2 (expressas nas células endoteliais)^(46,47). A última fase corresponde à passagem do neutrófilo através do endotélio. A molécula de adesão PECAM-1, expressa na superfície dos neutrófilos e nas junções entre as células endoteliais, participa dessa fase, conforme demonstrado por estudos em que a utilização de anticorpo anti-PECAM-1 bloqueou essa transmigração^(48,49).

A participação dos leucócitos na lesão de reperfusão se dá pela liberação de substâncias a partir da degranulação dos mesmos. Entre as substâncias, algumas são radicais livres. Os polimorfonucleares possuem nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH-oxidase) capaz de reduzir a molécula de oxigênio, gerando o ânion superóxido^(50,51). Essas células também secretam a mieloperoxidase, enzima que catalisa a formação do ácido hipocloroso (HOCl), a partir da oxidação do íon cloro na presença de peróxido de hidrogênio. O HOCl reage com as aminas, gerando as cloraminas, potentes oxidantes^(52,53). Além das substâncias oxidantes os leucócitos produzem enzimas proteolíticas, incluindo elastase, colagenase e gelatinase, que participam da lesão tecidual^(34,54).

Outro efeito já demonstrado após um período de isquemia é a falência de reperfusão de determinados segmentos da microcirculação, gerando uma heterogeneidade na distribuição do fluxo sanguíneo, com hipóxia tecidual focal. Esse fenômeno, denominado não-reperfusão ("no-reflow"), constitui-se em mais um mecanismo de lesão tecidual após a restauração da reperfusão do tecido⁽⁵⁵⁾.

Vários fatores estão implicados no fenômeno de não-reperfusão. A compressão do leito capilar pelas células teciduais e endoteliais e também pelo interstício, todos edemaciados durante a isquemia, é um importante fator. Outras hipóteses consideram a oclusão dos capilares por trombos, aglomerados de leucócitos, plaquetas ou hemácias e hemoconcentração, desequilíbrio entre substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras, como responsáveis pela não restauração do fluxo sanguíneo (figura 3)^(56,57).

Estudos experimentais já demonstraram claramente que esta seqüência de eventos, iniciados na isquemia e intensificados na reperfusão, incluindo a ativação de leucócitos, a interação entre leucócitos e endotélio, a liberação de substâncias tóxicas pelos leucócitos (ERTO, mediadores lipídicos, enzimas proteolíticas) é responsável pelas manifestações da lesão de reperfusão. O bloqueio de cada uma das etapas constitui uma tentativa de atenuar a lesão microvascular e, conseqüentemente, a disfunção de órgãos envolvidos na isquemia e reperfusão e de órgãos localizados à distância.

LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO NO PULMÃO

Acreditava-se que o pulmão era mais resistente a lesões isquêmicas do que outros órgãos. Dois fatores contribuiriam para tanto: a presença da circulação brônquica além da circulação pulmonar e o fato de que a interrupção do fluxo sanguíneo pulmonar não se acompanha de hipóxia desde que a ventilação alveolar esteja mantida. O pulmão pode ser considerado como o único órgão que pode sofrer isquemia sem hipóxia⁽⁵⁸⁾. De fato, o metabolismo oxidativo e os níveis de ATP nas células do parênquima pulmonar não se alteram durante a isquemia até que a pressão parcial de O₂ no alvéolo atinja níveis inferiores a 1mmHg⁽⁵⁸⁾. O oxigênio alveolar é capaz de servir de substrato ao parênquima pulmonar, ao mesmo tempo que a remoção de CO₂ resulta em alcalose em contraponto à acidose presente na isquemia de outros órgãos⁽⁵⁹⁾. Nos últimos 10 anos, estudos têm demonstrado que a delicada estrutura da membrana alvéolo-capilar é sensível à lesão de isquemia-reperfusão mesmo na ausência de hipóxia. A lesão de reperfusão ocorre no parênquima pulmonar em situações clínicas da prática diária (tabela 1).

Os mecanismos da lesão de isquemia-reperfusão do parênquima pulmonar guardam, entretanto, pontos comuns com a lesão de reperfusão em outros órgãos, incluindo uma participação significativa de ERTO, influxo intracelular de cálcio, lesão da célula endotelial, seqüestro e ativação de leucócitos na circulação pulmonar, ativação do sistema complemento, liberação de mediadores inflamatórios incluindo metabólitos do ácido araquidônico, como discutido anteriormente. Fisher et al.⁽³⁹⁾, em experimentos com pulmão de rato isolado, demonstraram que a isquemia pulmonar per se resulta em peroxidação lipídica em decorrência da presença de O₂ a partir da ventilação alveolar. Nesse mesmo modelo experimental o uso de nitrogênio em vez de O₂ para a ventilação pulmonar inibiu o aumento de malondialdeído (MDA) e de dienos conjugados, ambos produtos da peroxidação de lipídios da membrana celular e associados ao edema pulmonar pós-isquêmico. Nesse modelo, a peroxidação lipídica durante a isquemia pulmonar foi agravada pela reperfusão e pela presença de ferro⁽⁶⁷⁾. Alterações do fluxo sanguíneo pulmonar também parecem ter importância na lesão pulmonar pós-isquêmica. Seibert et al.⁽⁶⁸⁾, em um modelo de isquemia-reperfusão de pulmão de rato isolado, verificaram que a retenção de neutrófilos no parênquima pulmonar foi tanto maior quanto menor o fluxo sanguíneo na reperfusão que teria favorecido a adesão de neutrófilos ao endotélio pulmonar.

A reperfusão pulmonar também causa alterações significativas na circulação pulmonar. Tanto em modelos animais quanto em órgãos isolados, verifica-se um aumento da resistência vascular pulmonar^(58,69). Isso ocorre sobretudo nas vênulas pós-capilares, aumentando a pressão hidrostática e favorecendo a formação de edema facilitado pelo aumento da permeabilidade capilar por lesão endotelial.

Poucos estudos avaliaram o estresse oxidativo pulmonar em modelos experimentais de agressão tecidual sistêmica. Alguns desses estudos encontraram aumento da peroxidação lipídica pulmonar associada a comprometimento hemodinâmico com hipotensão, diminuição do débito cardíaco ou choque^(64-66). Esses trabalhos sugerem que a hipoperfusão pulmonar nessas situações pode iniciar o processo de peroxidação lipídica no pulmão, resultando em deterioração funcional e lesão tecidual.

LESÃO PULMONAR DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO DE TECIDOS LOCALIZADOS À DISTÂNCIA

Além da lesão pulmonar por isquemia-reperfusão de seu parênquima, os pulmões podem sofrer as conseqüências da isquemia-reperfusão de tecidos localizados à distância. Os procedimentos cirúrgicos que cursam com oclusão temporária da aorta, as condições de choque circulatório com posterior estabilização são dois exemplos de situações clínicas em que esse evento pode ocorrer.

Nas cirurgias com oclusão temporária da aorta, o edema pulmonar constitui-se em complicação freqüente, sendo ele de etiologia multifatorial, incluindo a lesão de reperfusão. Já durante a isquemia, observa-se um aumento da pressão arterial pulmonar, fator que pode favorecer a formação de edema pulmonar. Esse aumento da resistência na circulação pulmonar é resultante, em parte, de um maior fluxo sanguíneo, em virtude de sua redistribuição para o território acima da oclusão, e do aumento do volume diastólico final do ventrículo esquerdo, cujo esvaziamento é prejudicado pelo aumento que a oclusão da aorta impõe sobre a pós-carga⁽⁷⁰⁾. Substâncias vasoconstritoras, como a tromboxana A₂ (TxA₂), produzidas nos tecidos isquemiados, podem atingir a circulação pulmonar ainda na isquemia, em virtude de circulação colateral, contribuindo para a elevação da resistência vascular pulmonar⁽⁷¹⁾.

Após a reperfusão, novas agressões pulmonares ocorrem. A liberação de microêmbolos formados no território isquêmico pode aumentar ainda mais a resistência vascular pulmonar. Mas este não é o único fator implicado na geração da lesão, conforme demonstrado por Stallone et al.⁽⁷²⁾. Esses autores, após desviarem todo o sangue da veia cava inferior para o pulmão esquerdo e o da cava superior para o direito, promoveram a oclusão da aorta infra-renal por 2 horas e sacrificaram os animais 24 horas após a reperfusão. O estudo anatomopatológico demonstrou congestão, áreas de atelectasias e hemorragias nos dois pulmões, embora apenas o pulmão esquerdo, que recebeu o sangue do território que sofreu isquemia e reperfusão, apresentasse microêmbolos. Com isso ficou evidente a participação de outros fatores que não a embolização na lesão pulmonar após isquemia e reperfusão. Os autores demonstraram que não há mecanismo neurogênico na lesão pulmonar, pois esta não foi atenuada em animais submetidos a completa denervação pulmonar. Finalmente, para tentar elucidar o mecanismo dessa lesão, os autores estudaram um grupo de animais em que todo o sangue drenado do território reperfundido foi derivado para o fígado, antes de alcançar os pulmões. Nesses animais, não se observou lesão pulmonar, sugerindo a participação de fatores humorais ou metabólicos, filtrados, inativados ou detoxificados pelo fígado, na gênese da lesão pulmonar a partir da isquemia e reperfusão de extremidades.

Desde essas observações no final da década de 60 até hoje, vários estudos demonstraram a produção de mediadores inflamatórios pela oclusão e desoclusão da aorta, bem como a capacidade dos mesmos em produzirem lesão pulmonar. A diversidade de resultados entre esses estudos leva a pensar em uma natureza multifatorial da lesão pulmonar por isquemia e reperfusão à distância.

A tromboxana A₂, por ser sabidamente produzido a partir da isquemia de tecidos, por sua ação vasoconstritora pulmonar e por sua ação pró-inflamatória, tem sido investigado como participante na lesão pulmonar por reperfusão^(73,74). Estudando cães submetidos a isquemia de 4 horas, por oclusão da aorta abaixo das artérias renais, acompanhados por mais 4 horas de reperfusão, Anner et al.⁽⁷⁵⁾ demonstraram aumento dos níveis de tromboxana B₂ (metabólito estável do Tx A₂) já com 5 minutos de reperfusão, atingindo seu pico após 3 horas. Essa elevação acompanhou-se de hipertensão pulmonar e acúmulo de leucócitos nos pulmões. A inibição da síntese de TxA₂ preveniu a ocorrência desses dois eventos. Em modelo experimental em ovelhas, com isquemia e reperfusão de 2 horas, através de torniquete em membros posteriores, Klausner et al.⁽⁷¹⁾ demonstraram a importante participação da tromboxana e dos leucócitos na lesão pulmonar. Essa lesão, caracterizada por hipertensão pulmonar, aumento da permeabilidade vascular e acúmulo de neutrófilos, foi encontrada nos animais do grupo controle, não tratados, e associou-se a um aumento na tromboxana B₂ (TxB₂) no plasma e uma diminuição dos leucócitos circulantes. Nos animais em que se induziu previamente uma leucopenia, ou com hidroxiuréia, ou com mostarda nitrogenada, a lesão pulmonar e a elevação dos níveis de TxB₂ não ocorreram.

Esses dois estudos mostram a existência de uma relação entre níveis elevados de tromboxana, presença de neutrófilos e lesão pulmonar, nas condições de isquemia e reperfusão. Entretanto, a seqüência de eventos que culmina com a lesão ainda não está totalmente elucidada. Klausner et al.⁽⁷⁶⁾, baseados em seus próprios resultados e em outras publicações, sugerem o seguinte mecanismo fisiopatológico da lesão pulmonar por isquemia e reperfusão de tecidos à distância: a isquemia do tecido determina a produção de TxA₂ pelos leucócitos. O TxA₂ formado pode, através de circulação colateral, aumentar na isquemia, mas este aumento se intensifica após a reperfusão. Além disso, outros mediadores são formados na isquemia, entre eles o leucotrieno B₄ (LTB₄), capaz de estimular o acúmulo de leucócitos nos pulmões, bem como a produção de TxA₂ por essas células no tecido pulmonar⁽⁷⁷⁾. O TxA₂ é capaz de aumentar a permeabilidade capilar pulmonar por ação direta sobre a célula endotelial e por aumentar a adesividade e a diapedese dos leucócitos pelo endotélio. Essa alteração de permeabilidade promove edema pulmonar, intensificado pela ação vasoconstritora pulmonar do TxA₂. Os leucócitos seqüestrados nos pulmões aumentam a lesão pulmonar a partir da liberação de ERTO, enzimas lisossomais e metabólitos do ácido araquidônico, entre eles o próprio TxA₂, gerando um ciclo vicioso.

A participação de outros metabólitos do ácido araquidônico, além do TxA₂, também foi demonstrada por Burghuber et al.⁽⁷⁸⁾. Em modelo de lesão induzida por ERTO em pulmões isolados de ratos, os autores mostraram aumento dos produtos do metabolismo do ácido araquidônico, tanto da via da ciclooxigenase, quanto da lipooxigenase. A administração de indometacina, inibidor da ciclooxigenase, impediu a elevação do TxA₂, porém não impediu a ocorrência de lesão pulmonar. Já a utilização de inibidores da lipooxigenase ou bloqueadores da ação de leucotrienos preveniu a lesão pulmonar. Lehr et al.⁽⁷⁹⁾ sugeriram que a interação entre os neutrófilos e o endotélio na lesão de reperfusão é mediada por leucotrienos. Em modelo com "hamster", eles evidenciaram o acúmulo de leucotrienos na microcirculação após isquemia e reperfusão. Paralelamente evidenciou-se acúmulo de neutrófilos e extravasamento de macromoléculas através do endotélio. Essas alterações foram reproduzidas através da administração exógena de leucotrienos e bloqueadas quando a isquemia e reperfusão ocorreram após a administração de substâncias inibidoras da síntese desses mediadores, mostrando suas participações no processo.

Outros autores têm implicado a enzima xantina-oxidase como o mediador responsável pela ativação e seqüestro de leucócitos nos pulmões. Dessa forma, além de gerar ERTO, que lesarão o órgão submetido a isquemia e reperfusão, a xantina-oxidase pode levar a danos em órgãos localizados à distância. Em modelo experimental em ratos, Terada et al.⁽⁸⁰⁾ demonstraram que a isquemia e reperfusão intestinal, por oclusão temporária da artéria mesentérica, é capaz de aumentar o recrutamento de leucócitos no pulmão e lesar este órgão. Esse fenômeno se deu em paralelo com o aumento da atividade plasmática da enzima xantina-oxidase e melhorou com a utilização de um inibidor dessa enzima, o alopurinol. Poggetti et al.⁽⁸¹⁾ também demonstraram a participação da xantina-oxidase na lesão pulmonar em ratos submetidos a isquemia e reperfusão por oclusão da artéria mesentérica. Os animais apresentavam, após 5,5 horas de reperfusão, aumento da permeabilidade capilar pulmonar. Os autores caracterizaram ainda essa mesma alteração no fígado. O aumento da permeabilidade capilar, tanto nos pulmões quanto no fígado, foi evitada com a inibição da atividade da xantina-oxidase através da administração prévia de dieta com tungstênio. A dieta com tungstênio impede a incorporação do molibdênio à enzima xantina-oxidase, ponto fundamental para sua atividade⁽⁸²⁾.

Baseados no fato de que a atividade da xantina-oxidase é maior nos intestinos e fígado, órgãos que sofrem isquemia e reperfusão em cirurgias com clampeamento da aorta torácica, Nielsen et al.⁽⁸³⁾ estudaram a liberação dessa enzima em um modelo em coelhos que simulasse essas condições. Posteriormente, esses mesmos autores, utilizando o mesmo modelo em coelhos, com isquemia (40 minutos) e reperfusão (2 horas) através da insuflação e desinsuflação do balão de um catéter de Fogarty, introduzido na aorta torácica a partir da artéria femoral, demonstraram a presença de lesão pulmonar. Sua intensidade, manifestada pelo aumento da concentração de proteínas e da atividade da desidrogenase lática no lavado bronquíolo-alveolar e por edema pulmonar, correlacionou-se com a atividade plasmática da xantina-oxidase e com o grau de lesão hepática. Além disso, a inibição da atividade da xantina-oxidase através de dieta prévia enriquecida com tungstênio evitou a lesão⁽⁸⁴⁾.

A isquemia e reperfusão sistêmicas também são capazes de induzir ao acúmulo de neutrófilos nos pulmões, conforme demonstrado por Anderson et al.⁽⁸⁵⁾, através de indução de choque hipovolêmico por flebotomia em ratos. A inativação da enzima xantina-oxidase através de dieta com tungstênio associou-se a completa prevenção do acúmulo de neutrófilos nos pulmões.

A isquemia e reperfusão mesentérica está associada a produção de outro mediador inflamatório, o fator de necrose tumoral (TNF). A lesão da mucosa intestinal pela isquemia e reperfusão permite a liberação de endotoxina para circulação porta, induzindo a produção do TNF pelos macrófagos hepáticos. O TNF aumentado na circulação sistêmica é capaz de levar à lesão pulmonar inflamatória, caracterizada pelo acúmulo de neutrófilos. Essa seqüência de eventos foi caracterizada por Caty et al.⁽⁸⁶⁾ em um modelo de isquemia e reperfusão por oclusão temporária da artéria mesentérica superior em ratos. Após a reperfusão, observaram-se aumentos dos níveis de endotoxina no sangue venoso portal e de TNF na circulação sistêmica. Paralelamente houve acúmulo de neutrófilos nos pulmões e aumento da permeabilidade capilar pulmonar. A utilização de anticorpo anti-TNF inibiu o aumento da permeabilidade capilar pulmonar, sem interferir entretanto no seqüestro de neutrófilos nos pulmões. Esses resultados sugerem que a ativação dos neutrófilos, nesse modelo, depende, pelo menos em parte, do TNF.

Diferente da seqüência de eventos postulada por Klausner et al.⁽⁷²⁾, em que o endotélio funciona como um alvo da lesão pulmonar por reperfusão, Phan et al.⁽⁸⁷⁾ sugeriram, através de estudo com cultura de células endoteliais, que estas células podem ter uma participação mais ativa na agressão pulmonar. Baseando-se em estudos prévios que demonstraram a presença da enzima xantina-deidrogenase nas células endoteliais e a capacidade das mesmas em liberarem ERTO^(88,89), esses autores estudaram o efeito da presença de neutrófilos ativados em contato com essas células. Eles demonstraram que os neutrófilos ativados induzem a conversão da XD em XO no endotélio. Além disso, mostraram que essa conversão não é mediada por ERTO produzidas pelos neutrófilos, pois ocorre mesmo na presença de seus varredores superóxido-dismutase e catalase e pode ser induzida por neutrófilos incapazes de produzirem ERTO (leucócitos de pacientes portadores de doença granulomatosa crônica). Uma teoria aventada pelos autores, porém não testada neste estudo, postula a conversão da XD em XO no endotélio a partir de uma hipóxia local, determinada pelo excesso de consumo de oxigênio pelos leucócitos em contato com o endotélio.

A interação entre leucócitos e o endotélio na lesão pulmonar após isquemia e reperfusão também parece envolver a participação das moléculas de adesão. Welbourn et al.⁽⁹⁰⁾, em modelo de lesão pulmonar em ratos submetidos a três horas de isquemia, através de torniquetes em dois membros, demonstraram a participação do complexo CD18 na interação entre leucócitos e endotélio. A utilização de anticorpo monoclonal contra essa molécula de adesão impediu o acúmulo de leucócitos nos pulmões e nos membros isquemiados e reperfundidos. Impediu também a formação de edema pulmonar, presente nos animais não tratados. Nos dois grupos, logo após a reperfusão, houve um aumento dos níveis de leucotrienos (LTB4) e leucopenia, achados compatíveis com outros estudos que sugerem ser este um dos mediadores responsáveis pelo aumento da expressão do complexo CD18^(91,92). Carden et al.⁽⁹³⁾ observaram que após 120 minutos de isquemia intestinal, através da oclusão da artéria mesentérica superior de ratos, e 90 minutos de reperfusão, houve aumento da permeabilidade capilar pulmonar e seqüestro e aumento da atividade de neutrófilos. O tratamento prévio desses animais com anticorpo monoclonal contra a P-selectina preveniu a lesão pulmonar e o aumento da atividade dos neutrófilos. Resultados semelhantes foram descritos por Hill et al.⁽⁹⁴⁾, em que o tratamento com anticorpo monoclonal contra o complexo CD11b/CD18b diminuiu a lesão pulmonar após isquemia-reperfusão intestinal. Entretanto, nesses dois últimos trabalhos, os anticorpos monoclonais não evitaram o acúmulo de leucócitos nos pulmões. Dessa forma, apesar de detectarem a participação das integrinas na interação entre o endotélio e os leucócitos, o real papel desempenhado por elas não está totalmente definido na lesão pulmonar a partir da isquemia e reperfusão de tecidos à distância.

Embora os neutrófilos tenham participação importante, conforme demonstrada em todos os estudos citados acima, a lesão de reperfusão pode ocorrer na ausência dessas células. Deeb et al.⁽⁹⁵⁾ estudaram a lesão de pulmões isolados de ratos, isquemiados por 45 minutos e reperfundidos por 30 minutos. Nesse modelo, a lesão pulmonar foi inibida pela adição de um varredor de ERTO (catalase) na reperfusão, mas não pela reperfusão com uma solução sem neutrófilos. Esses resultados sugerem a presença de outra fonte produtora de ERTO que não os neutrófilos. Gerkin et al.⁽⁹⁶⁾ mostraram que o plasma obtido a partir de sangue venoso portal, após isquemia e reperfusão intestinal, determinou uma depleção dos níveis de ATP em células endoteliais pulmonares cultivadas "in vitro". Essa depleção, indicador precoce de disfunção, é possível de ocorrer, portanto, na ausência de neutrófilos, apenas a partir de mediadores humorais produzidos pela isquemia e reperfusão do intestino.

Apesar de predominantemente estudado em modelos experimentais, dados sugestivos da existência de edema pulmonar não hidrostático após isquemia-reperfusão de tecidos localizados à distância foram descritos em estudos clínicos. Paterson et al.⁽⁹⁷⁾ estudaram 20 pacientes submetidos a cirurgia eletiva para correção de aneurisma da aorta abdominal. Todos apresentaram disfunção respiratória no pós-operatório, manifestada por aumentos do "shunt" e do pico de pressão inspiratória. Em 16 pacientes identificou-se edema pulmonar em radiogramas de tórax realizados entre 4 e 8 horas após a cirurgia, período durante o qual a pressão de oclusão da artéria pulmonar manteve-se ao redor de 12

mmHg, mostrando a característica não hidrostática do edema. Essas alterações foram transitórias e, em 24 horas, todos os pacientes foram removidos da ventilação mecânica com sucesso. A dosagem de TxB₂ mostrou aumento do mesmo já na isquemia, atingindo níveis ainda maiores na reperfusão. Essas variações nos níveis séricos de TxB₂ foram acompanhadas de aumento na pressão da artéria pulmonar e diminuição da contagem sérica de leucócitos. Esses dados são concordantes com estudos experimentais que mostram a participação do TxB₂ na hipertensão pulmonar e no recrutamento de leucócitos para os pulmões na lesão de reperfusão.

A partir desses resultados, Paterson et al.⁽⁹⁸⁾ realizaram um estudo randomizado, aberto, em 26 pacientes submetidos a cirurgia eletiva para correção de aneurisma da aorta infra-renal. Os pacientes foram divididos em dois grupos, um recebendo 0,2g/kg de manitol imediatamente antes da oclusão da aorta abdominal e outro recebendo o mesmo volume de solução salina (30mL). Os pacientes que receberam solução salina apresentaram, já no período de oclusão da aorta, elevação dos níveis plasmáticos de TxB₂, com queda da leucometria e contagem de plaquetas, fenômenos que se intensificaram na reperfusão. Todos esses pacientes apresentaram edema pulmonar evidente em radiogramas de tórax com 4 a 8 horas de pós-operatório, apesar de valores normais de débito cardíaco e pressão de oclusão da artéria pulmonar. Já naqueles que receberam manitol, a elevação de TxB₂ e as quedas nas contagens de plaquetas e leucócitos foram menores. Além disso, apenas 3 dos 14 pacientes que receberam manitol manifestaram edema pulmonar nos radiogramas de tórax no pós-operatório. Esses resultados sugerem que a proteção dada pelo manitol está relacionada com sua capacidade de inibir a síntese de TxB₂ (mostrada "in vitro" por esses autores também nesse estudo). Essa inibição deve-se em parte à inativação de ERTO, principalmente o radical hidroxila, que pode estimular a síntese de TxB₂.

Evidências da participação da xantina-oxidase na lesão pulmonar após isquemia-reperfusão já foram decritas em estudos em humanos, embora os resultados obtidos em experimentação animal ainda não tenham sido reproduzidos integralmente. Já se demonstrou que a enzima xantina-oxidase é liberada na circulação durante condições de isquemia e reperfusão em humanos (cirurgias com isquemia de membros superiores e cirurgia da aorta torácica)^(99,100). A elevação dos substratos da xantina-oxidase, hipoxantinas e xantinas também já foi documentada durante cirurgias de aorta^(101,102). Essas observações sugerem a possibilidade de participação da xantina-oxidase na lesão pulmonar e também na lesão de múltiplos órgãos que podem ocorrer tanto após cirurgias de oclusão temporária da aorta, quanto após a ressuscitação hemodinâmica nas condições de choque circulatório.

Outros órgãos também são acometidos pela isquemia-reperfusão. Já em 1969, Williams et al. demonstraram, em cães, que o plasma obtido após duas horas de isquemia, por oclusão da artéria mesentérica superior, ou aquele obtido após mais duas horas de reperfusão, promoveram, "in vitro", depressão da contratilidade do músculo cardíaco⁽¹⁰³⁾. Lefer e Martin demonstraram a presença de uma substância capaz de deprimir a contratilidade do músculo cardíaco após a isquemia e reperfusão da circulação mesentérica. A remoção do pâncreas antes da isquemia esplâncnica bloqueou a produção desse fator, sugerindo a importância desse órgão em sua geração⁽¹⁰⁴⁾.

Anner et al. encontraram uma relação entre a elevação dos níveis séricos de TxA₂ e a redução do débito cardíaco, em modelo de oclusão e desoclusão infra-renal da aorta de cães⁽⁷⁵⁾. Mathieson et al. demonstraram que dez minutos de isquemia do membro superior de voluntários sadios, através da aplicação de um torniquete, promove a elevação dos níveis de TxA₂ após a reperfusão. O plasma obtido imediatamente após a reperfusão, quando usado para perfundir músculo papilar de ratos, determinou diminuição na capacidade de contração do mesmo, quando comparado com plasma obtido dos mesmos pacientes antes da isquemia⁽⁷³⁾. Em outros estudos, a utilização de inibidores da ciclooxigenase impediu o aparecimento deste fator depressor da contratilidade miocárdica, em pacientes submetidos a cirurgias para correção de aneurisma da aorta abdominal, reforçando a relação entre a síntese de TxA₂ e depressão cardíaca^(105,106).

Horton e White demonstraram que a isquemia e reperfusão mesentéricas são capazes de induzir um déficit de contratilidade miocárdica a partir da peroxidação dos componentes lipídicos da membrana celular por ERTO. Em modelo de isquemia de 20 minutos, através da oclusão da artéria mesentérica superior e de suas colaterais, e reperfusão de 3 a 4 horas, os autores demonstraram uma redução da capacidade de contratilidade do músculo cardíaco (estudado "in vitro"). Paralelamente observaram-se elevações dos níveis de malondialdeído (MDA), subproduto da peroxidação lipídica, tanto no plasma como no tecido miocárdico. A utilização de uma substância inibidora da peroxidação lipídica bloqueou estes efeitos⁽¹⁰⁷⁾.

Os intestinos e o fígado são particularmente importantes nas complicações decorrentes de condições de isquemia e reperfusão. Além de participarem na lesão de órgãos localizados à distância, a partir da geração da xantina-oxidase, eles sofrem localmente os efeitos da isquemia e reperfusão. Os mecanismos de lesão nestes órgãos assemelham-se aos dos pulmões, envolvendo a participação dos mesmos mediadores e células, conforme demonstrado por vários estudos: ERTO formadas a partir da xantina-oxidase^(110,111), LTB4^(112,113), fator de ativação de plaquetária (PAF)^(114,115), interações entre neutrófilos e endotélio mediadas por moléculas de adesão^(116-118).

A presença desse evento comum de lesão de diferentes órgãos tem gerado especulações sobre a participação da lesão de reperfusão na fisiopatologia da falência de múltiplos órgãos e sistemas que pode acometer pacientes gravemente enfermos.

A fim de estudar as repercussões da isquemia-reperfusão sobre diferentes órgãos, temos utilizado um modelo experimental em cães de oclusão supracelíaca da aorta. Esse modelo foi desenvolvido inicialmente por Poli de Figueiredo, com o objetivo de avaliar os efeitos da oclusão da aorta por um catéter de Fogarty, inserido através de uma das artérias femorais, como medida complementar para a estabilização hemodinâmica no choque hemorrágico, sem estudar, entretanto, as conseqüências da reperfusão sobre os diversos órgãos⁽¹¹⁹⁾. Costa, a partir do modelo de Poli de Figueiredo, encontrou edema pulmonar nos cães submetidos a isquemia e reperfusão por oclusão e desoclusão supracelíaca da aorta com o balão de um catéter de Fogarty. Houve aumento do MDA sérico, sugerindo a presença da peroxidação de componentes lipídicos da membrana por ERTO⁽¹²⁰⁾.

Pinheiro, usando o mesmo modelo de 1 hora de isquemia e 1 hora de reperfusão, estudou o transporte e consumo de oxigênio pelos tecidos durante a isquemia e reperfusão. Durante a isquemia houve uma queda do consumo de oxigênio pelos tecidos, apesar de níveis adequados de transporte de oxigênio, em função de uma menor quantidade de tecidos sendo perfundida, portanto utilizando oxigênio. Após a reperfusão, houve aumento do consumo de oxigênio, não se evidenciando nenhuma limitação de extração de oxigênio pelos tecidos previamente isquemiados, agora reperfundidos⁽¹²¹⁾.

Ainda neste modelo experimental, Araújo estudou as alterações pulmonares e hemodinâmicas decorrentes da oclusão da aorta supracelíaca. A oclusão da aorta promoveu aumento da resistência vascular e pressão arterial sistêmicas. Houve redistribuição do fluxo sanguíneo, com aumento das pressões de átrio direito e de oclusão da artéria pulmonar. Com a desoclusão da aorta, houve diminuição da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial sistêmica. O retorno do fluxo sanguíneo para o território previamente isquêmico promoveu queda das pressões de enchimento, com conseqüente queda do débito cardíaco⁽¹²²⁾.

Em relação às trocas gasosas, houve aumento da diferença alvéolo-arterial de oxigênio e tendência de queda da pressão parcial de oxigênio no sangue arterial, apesar de hiperventilação. Essa dificuldade de oxigenação é compatível com o edema pulmonar, presente no estudo anatomopatológico do grupo isquemia-perfusão.

Pó estudou as alterações sofridas por diferentes órgãos (pulmões, intestino delgado, intestino grosso, fígado, rim, músculo estriado esquelético) nesse modelo. Os animais submetidos a isquemia e reperfusão apresentaram, em relação ao grupo controle, edema pulmonar, lesão da mucosa do intestino delgado (edema, hemorragia e fragmentação). Não foram evidenciadas alterações significativas nos demais órgãos estudados⁽¹²³⁾.

ABORDAGENS TERAPÊUTICAS NA LESÃO PULMONAR DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO

As abordagens terapêuticas para a lesão de isquemia-reperfusão diretamente no pulmão têm sido estudadas em diferentes modelos experimentais (tabela 2). Sua aplicabilidade clínica, entretanto, ainda requer estudos prospectivos, controlados e randomizados, que determinem seu real papel em atenuar a lesão pulmonar pós-isquêmica.

Levando em conta que a formação de ERTO, incluindo a peroxidação lipídica, pode ter início ainda durante a isquemia pulmonar, as estratégias terapêuticas para a lesão pulmonar pós-isquêmica deveriam ser aplicadas na fase isquêmica e mantidas na reperfusão. Além disso, a manutenção de um fluxo sanguíneo pulmonar adequado possivelmente poderia atenuar o seqüestro de neutrófilos na reperfusão, evitando a amplificação da lesão inicial.

As evidências da participação das ERTO na lesão pulmonar por isquemia-reperfusão à distância motivaram vários estudos com a utilização de medidas antioxidantes de proteção. Klausner et al., por exemplo, promovendo 2 horas de isquemia através de torniquete em membros inferiores de ovelhas, observaram, após 2 horas de reperfusão, aumento da pressão arterial pulmonar, acúmulo de leucócitos nos pulmões e aumento da permeabilidade vascular pulmonar. Essas alterações foram evitadas com o tratamento dos animais com superóxido-dismutase associada a catalase, substâncias varredoras de ERTO⁽¹⁶⁾. Outros estudos experimentais demonstraram que a inibição da xantina-oxidase, ou através do alopurinol, ou através de dieta rica em tungstênio (capaz de impedir a ativação da enzima), protege contra a lesão pulmonar após isquemia-reperfusão de tecidos localizados à distância^(80,81,84).

Wang et al. (1990) estudaram o efeito protetor da superóxido-dismutase em relação à sobrevida em ratos após a isquemia e reperfusão por oclusão da artéria mesentérica superior, assim como sobre as lesões nos pulmões, intestino delgado, coração e fígado. Os ratos, submetidos a 60 minutos de isquemia e sacrificados com 2 horas de reperfusão, apresentaram níveis mais elevados de MDA nos tecidos estudados (indicador da peroxidação dos fosfolípides da membrana celular pelas ERTO) do que o grupo controle (grupo sem isquemia e reperfusão). Os animais que receberam SOD 15 minutos antes da isquemia apresentaram níveis estatisticamente menores de MDA do que os não tratados, embora maiores do que o grupo sem isquemia e reperfusão. Em uma segunda parte do estudo, analisando a sobrevida ao final de 4 horas de reperfusão, esta foi de 33% nos animais não tratados e de 83% nos animais que receberam SOD. Esses resultados, além de suportarem a participação das ERTO na lesão de diferentes tecidos a partir da isquemia e reperfusão do intestino, mostram o possível efeito benéfico da terapia antioxidante⁽⁶⁴⁾. Utilizando o modelo de isquemia-reperfusão por nós desenvolvido, através da oclusão da aorta supracelíaca com um cateter de Fogarty, observamos melhora do edema pulmonar de reperfusão e das trocas gasosas com a administração de N-acetilcisteína na reperfusão^(128,129). A administração dessa mesma droga ainda na isquemia resultou em significativa deterioração hemodinâmica após a desoclusão da aorta, com resultante hipotensão e diminuição do débito cardíaco. Nessa situação houve aumento do MDA em tecido pulmonar, em comparação ao grupo controle, provavelmente secundário a pior perfusão pulmonar nesses animais^(65,66). Os mecanismos envolvidos nas alterações cardiovasculares produzidas pela N-acetilcisteína permanecem obscuros, mas podem ser explicados por sua capacidade em favorecer a ação do NO ao mesmo tempo que "varre" outras ERTO, levando à vasodilatação e depressão miocárdica. Resultados distintos obtidos com a mesma droga, que variaram de acordo com o momento de sua administração, demonstram a complexidade da lesão de reperfusão sistêmica e atenta para as complexas interações cardiopulmonares que têm lugar na oclusão e desoclusão da aorta.

São poucos os estudos clínicos, prospectivos e com grupo controle que avaliaram os benefícios de medidas terapêuticas para a lesão pulmonar de isquemia-reperfusão de tecidos localizados à distância. Entre eles, Paterson et al. demonstraram que a administração de manitol protegeu, quando comparada à administração de salina, a função pulmonar após a isquemia-reperfusão por oclusão temporária da aorta, durante cirurgias para o tratamento de aneurismas⁽⁹⁸⁾. Kretzschmar et al. demonstraram melhora da disfunção pulmonar, caracterizada por aumento do "shunt" intrapulmonar, com a administração de N-acetilcisteína em pacientes submetidos a cirurgia com pinçamento da aorta⁽¹³⁰⁾. Esses resultados abrem perspectivas para novos estudos que busquem medidas de se promover a reperfusão, imprescindível para evitar os danos da isquemia, de forma mais segura.

19. Pegg DE. Organ preservation. Surg Clin North Am 1986;66:617-632.

Recebido para publicação em 20/10/98.

Aprovado, após revisão, em 28/1/99.

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Trabalho realizado na Disciplina de Pneumologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) - Escola Paulista de Medicina.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Set 2011
• Data do Fascículo
  Abr 1999

Histórico

• Aceito
  28 Jan 1999
• Recebido
  20 Out 1998