β2-agonista de longa duração na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Long-acting β2-agonists in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

Resumos

No paciente com DPOC, os β2-agonistas de longa duração são capazes de produzir broncodilatação de intensidade semelhante à dos anticolinérgicos, mas, devido a sua propriedade lipofílica, a ação se prolonga por um período até 12 horas após a sua administração. Estudos comparativos entre salmeterol e formoterol sugerem eqüipotência entre 50mcg de salmeterol e 24 ou 12mcg de formoterol quando este é administrado respectivamente através do aerossol dosimetrado ou turbuhaler. É preciso considerar o tipo de inalador para se estabelecer a eqüipotência entre os dois agentes. Até mesmo pacientes com DPOC e cardiopatia associada podem fazer uso dos β2-agonistas de longa duração com segurança. O salmeterol, por ser agonista parcial, é mais seguro nesses casos de maior risco. A terapia broncodilatadora escalonada na DPOC pode ser revista. Brometo de tiotrópio é um novo anticolinérgico cuja ação pode se prolongar por mais de 1-3 dias e talvez seja o novo broncodilatador mais promissor na DPOC

DPOC; broncodilatadores; beta2-agonistas de longa duração

Long-acting β2-agonists can produce the same level of bronchodilation as anticholinergic drugs in patients with COPD, but due to their lipophilicity, the action persists for 12 h after inhalation. Comparative studies between salmeterol and formoterol demonstrate an equivalent potency of salmeterol 50 mcg and formoterol 24 or 12 mcg when administered respectively by a metered dose inhaler or a turbuhaler. One must consider the inhaler in order to establish the equivalent potency between these two agents. Patients with COPD and associated cardiac diseases can use the long-acting β2-agonists safely. In this particular high-risk group of patients, salmeterol, a partial agonist, is considered safer than formoterol. A reassessment of the bronchodilator therapy in COPD might be considered. Tiotropium bromide is a new anticholinergic drug, the action of which prolongs for more than 1-3 days. It is the most promising new bronchodilator for COPD patients.

COPD; long-acting beta2-agonists; bronchodilators

ARTIGO DE REVISÃO

b₂-agonista de longa duração na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

LUIZ EDUARDO MENDES CAMPOS¹

No paciente com DPOC, os b₂-agonistas de longa duração são capazes de produzir broncodilatação de intensidade semelhante à dos anticolinérgicos, mas, devido a sua propriedade lipofílica, a ação se prolonga por um período até 12 horas após a sua administração. Estudos comparativos entre salmeterol e formoterol sugerem eqüipotência entre 50mcg de salmeterol e 24 ou 12mcg de formoterol quando este é administrado respectivamente através do aerossol dosimetrado ou turbuhaler. É preciso considerar o tipo de inalador para se estabelecer a eqüipotência entre os dois agentes. Até mesmo pacientes com DPOC e cardiopatia associada podem fazer uso dos b₂-agonistas de longa duração com segurança. O salmeterol, por ser agonista parcial, é mais seguro nesses casos de maior risco. A terapia broncodilatadora escalonada na DPOC pode ser revista. Brometo de tiotrópio é um novo anticolinérgico cuja ação pode se prolongar por mais de 1-3 dias e talvez seja o novo broncodilatador mais promissor na DPOC

Long-acting b₂-agonists in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

Long-acting b₂-agonists can produce the same level of bronchodilation as anticholinergic drugs in patients with COPD, but due to their lipophilicity, the action persists for 12 h after inhalation. Comparative studies between salmeterol and formoterol demonstrate an equivalent potency of salmeterol 50 mcg and formoterol 24 or 12 mcg when administered respectively by a metered dose inhaler or a turbuhaler. One must consider the inhaler in order to establish the equivalent potency between these two agents. Patients with COPD and associated cardiac diseases can use the long-acting b₂-agonists safely. In this particular high-risk group of patients, salmeterol, a partial agonist, is considered safer than formoterol. A reassessment of the bronchodilator therapy in COPD might be considered. Tiotropium bromide is a new anticholinergic drug, the action of which prolongs for more than 1-3 days. It is the most promising new bronchodilator for COPD patients.

Descritores ¾ DPOC, broncodilatadores, b₂-agonistas de longa duração

Key words ¾ COPD, long-acting b₂-agonists, bronchodilators

Sigla e abreviatura utilizada neste trabalho
BTS ¾ British Thoracic Society

INTRODUÇÃO

Broncodilatadores constituem a base do tratamento sintomático da DPOC. A ação terapêutica visa reduzir o tônus broncomotor, diminuindo assim a resistência das vias aéreas e a hiperinsuflação pulmonar, e conseqüente alívio da dispnéia.

Em condições normais, a célula muscular lisa das vias aéreas é relativamente quiescente em decorrência da alta densidade de canais de K+ levando a uma alta condutância de Ca++ para fora da célula^(1,2). O tônus colinérgico broncomotor tem pouca influência nos indivíduos normais. Por outro lado, na DPOC, em que as vias aéreas já se encontram estreitadas, o tônus vagal exerce grande influência porque a resistência de vias aéreas é inversamente proporcional ao raio elevado à quarta potência (r⁴).

Assim, os anticolinérgicos têm sido considerados como broncodilatadores de primeira linha na terapia escalonada da DPOC, sempre que os sintomas se tornam persistentes^(3-9).

Os anticolinérgicos têm um início de ação mais lento, porém um efeito um pouco mais duradouro que os b₂-agonistas que os torna mais adequados para regime de manutenção.

Entretanto, o uso regular de brometo de ipratrópio por um período de cinco anos não demonstrou reduzir a queda anual do VEF₁ em pacientes com DPOC leve-moderada, confirmando que o tratamento broncodilatador é apenas sintomático, sem efeito protetor da função pulmonar a longo prazo⁽¹⁰⁾. Até o momento, a única medida de impacto sobre o declínio anual do VEF₁ é a suspensão do tabagismo.

Um aumento da hiper-reatividade brônquica, piora dos sintomas e queda da função pulmonar têm sido demonstrados na asma com o uso regular de b₂-agonistas de curta duração^(11,12). Estudo prospectivo realizado na Holanda demonstrou, após dois anos, que o uso contínuo de ipratrópio ou salbutamol era acompanhado de uma maior queda anual do VEF₁ em pacientes com asma e DPOC ⁽¹³⁾. Entretanto, o seguimento dos pacientes até completar quatro anos não confirmou os resultados iniciais⁽¹⁴⁾. Portanto, ao contrário da asma, o uso regular de broncodilatador não parece trazer piora clínica ou funcional ao paciente com DPOC.

Anticolinérgicos versus beta 2-agonistas na DPOC

Estudo controlado em 10 pacientes com DPOC grave demonstrou que após o metronitrato de atropina produzir broncodilatação máxima, nenhum acréscimo adicional era obtido com a administração de salbutamol logo após o anticolinérgico. Ao contrário, atropina foi capaz de produzir um acréscimo adicional do VEF₁ em 9/10 pacientes após o uso prévio de salbutamol⁽¹⁵⁾.

Uma revisão de sete estudos, em que pacientes com DPOC chegaram a fazer uso regular de broncodilatador pelo menos por 90 dias, comparou os efeitos dos b₂-agonistas com o brometo de ipratrópio em um total de 1.445 pacientes⁽¹⁶⁾.

Após 90 dias, ipratrópio melhorou o VEF₁ basal em 28ml, enquanto que os pacientes que usaram b₂-agonista permaneceram com o VEF₁ inalterado (¾1ml). A resposta broncodilatadora aguda com o ipratrópio foi mantida (+6ml) e reduzida com o b₂-agonista em ¾49ml após os 90 dias, indicando taquifilaxia com o uso regular do b₂-agonista e que não ocorreu com o anticolinérgico.

Taquifilaxia após uso regular de b₂-agonista é demonstrada em pacientes asmáticos⁽¹⁷⁾ e talvez também ocorra no paciente com DPOC. Entretanto, estudo duplo-cego e cruzado demonstrou que a resposta broncodilatadora era mantida após uso regular de terbutalina durante quatro semanas nas doses de 500 e 2.000mcg 4x ao dia⁽¹⁸⁾. Portanto, não está definida a dessensibilização da resposta broncodilatadora com o uso regular de b₂-agonistas na DPOC.

Estudo duplo-cego e cruzado em 20 pacientes com DPOC grave comparou a resposta do VEF₁ e reações adversas após doses cumulativas de três anticolinérgicos (ipratrópio, oxitrópio e flutrópio) e o fenoterol⁽¹⁹⁾. A maior resposta do VEF₁ ocorreu com o fenoterol, mas o número de reações adversas obrigou a retirada dos testes em 12/20 pacientes após a dose cumulativa de 14 puffs com o b₂-agonista. Ipratrópio produziu broncodilatação máxima somente após a dose cumulativa de 14 puffs (280mcg), indicando que a dose usualmente recomendada (40mcg) estaria bem abaixo na curva dose-resposta para se atingir broncodilatação máxima. Ipratrópio, por sua vez, não provocou aumento da freqüência cardíaca, alteração da pressão arterial ou tremores, nem mesmo com a dose máxima cumulativa de 30 puffs.

Em doses convencionais os anticolinérgicos parecem ser superiores aos b₂-agonistas, especialmente, quando se levam em conta os efeitos adversos no paciente com DPOC. Os anticolinérgicos agiriam diretamente sobre o tônus vagal, enquanto que os beta 2-agonistas atuariam, de maneira indireta, como moduladores, através de receptores b₂ pós-gangliônicos dos nervos colinérgicos que irão bloquear a liberação de acetilcolina^(20,21). Daí é que os betabloqueadores podem desencadear broncoespasmo ao deixarem de modular o tônus colinérgico e permitirem maior liberação de acetilcolina nas terminações nervosas. Em doses elevadas, não parece haver superioridade de um tipo de agente sobre o outro quanto à ação broncodilatadora, mas os efeitos adversos tornam-se mais freqüentes quando se empregam altas doses de b₂-agonistas.

A associação de um anticolinérgico com b₂-agonista é capaz de produzir uma broncodilatação superior e de efeito mais prolongado quando comparada com qualquer um dos dois agentes isolados em doses convencionais^(22,23). Em doses convencionais, a associação de um anticolinérgico com um b₂-agonista tem efeito aditivo.

A terapia broncodilatadora escalonada da DPOC

Os diversos consensos de DPOC sugerem uma terapia broncodilatadora escalonada de acordo com o estadiamento do paciente (Figura 1).

b₂-agonista de longa duração na DPOC

Farmacologia ¾ Os agentes lipofílicos, como o salmeterol e formoterol, são capazes de interagir com a membrana celular lipídica, o que permite um tempo maior de residência acoplados ao receptor b-adrenérgico, o que os torna de longa duração^(24,25). Os b₂-agonistas de curta duração, como o salbutamol, são hidrofílicos e interagem rapidamente com a porção ativa do receptor, o que explica o início rápido de ação, mas a sua difusão rápida pelo tecido faz com que o agente seja logo retirado sem sofrer retenção. O tempo de ação é relativamente curto. Ao contrário, o salmeterol tem um coeficiente de solubilidade em lípides em relação à água eqüivalente a 22.500:1^(24,25). O salmeterol não é capaz de reagir imediatamente com o sítio ativo do receptor, mas é atraído para a membrana celular, onde permanece retido como depósito, e por difusão lateral através da membrana consegue atingir o receptor. Portanto, o início de ação é lento, porém o efeito é prolongado com o salmeterol.

Formoterol é moderadamente lipofílico, mas preserva ainda uma certa solubilidade em água. Sua ativação ao sítio do receptor é rápida, mas também permanece como depósito na membrana. De maneira intermitente, o formoterol sai para o meio aquoso para atingir o receptor. Assim, o formoterol tem um início de ação rápido como os agentes hidrofílicos e de duração prolongada, em decorrência de sua propriedade lipofílica (Figura 2).

Potência intrínseca ¾ Estudo em brônquios humanos isolados de pacientes submetidos a toracotomia para tratamento de câncer de pulmão⁽²⁶⁾ comparou a atividade intrínseca em relação à isoprenalina de diversos b₂-agonistas, o início e o término de ação desses agentes, conforme é demonstrado na Tabela 1.

Formoterol e fenoterol são os agentes com a maior atividade intrínseca. Esses agentes são considerados como agonistas totais, enquanto que salmeterol e salbutamol seriam agonistas parciais. O início de ação do formoterol é eqüivalente ao dos agentes de curta duração, enquanto que salmeterol é o b₂-agonista com maior tempo de duração do efeito.

Do ponto de vista clínico, o fato de ser um agonista total poderia trazer vantagens apenas durante episódios de broncoconstrição intensa desencadeados por um estímulo antagonista broncoconstritor. Nessa situação, pode ocorrer uma dessensibilização dos receptores b₂ em decorrência da ativação da proteína-quinase C que irá fosforilar a proteína G e não permitir o acoplamento do receptor^(25,26). Em situações estáveis, entretanto, a ação broncodilatadora de um agonista parcial seria igual e não inferior. Também, a possibilidade de ativar receptores b₂ fora do tecido-alvo é menor com um agonista parcial. Esse fato torna os agonistas parciais, como salbutamol e salmeterol, menos propícios a desencadear efeitos sistêmicos após a dose inalada, como taquicardia, hipocalemia ou tremores.

Uma preocupação com os b₂-agonistas de longa duração é a ocupação do receptor por tempo prolongado sem deixar espaço para os broncodilatadores de curta duração, caso sejam requisitados para uso como resgate. Para averiguar tal possibilidade, pacientes com DPOC foram submetidos a uma curva dose-resposta do salbutamol após o uso prévio de salmeterol e formoterol duas horas antes e comparados com placebo⁽²⁷⁾. Nenhuma diferença em relação a placebo foi demonstrada, indicando que o uso prévio de um b₂-agonista de longa duração não anula o benefício posterior de um broncodilatador de curta duração usado como resgate.

A dessensibilização do efeito broncodilatador e broncoprotetor, como acontece com os b₂-agonistas de curta duração, é também demonstrada com os agentes de longa duração após o seu uso regular^(28-32). A dessensibilização é mais facilmente demonstrável na ação broncoprotetora do que broncodilatadora. Uma taquifilaxia no efeito broncoprotetor já foi demonstrada a partir da segunda dose de salmeterol através do teste da metacolina⁽³⁰⁾. O PC₂₀ da metacolina caiu para a metade a partir da terceira dose, após 24 horas de tratamento com o salmeterol. Tolerância também ocorre com os efeitos sistêmicos, como taquicardia, tremores e hipocalemia⁽³²⁾. Por outro lado, apesar de ocorrer tolerância do efeito broncoprotetor, a ação broncodilatadora é geralmente mantida e persiste por 12 horas, mesmo após o uso regular do b₂-agonista de longa duração⁽³¹⁾. Em pacientes asmáticos, o desenvolvimento de tolerância ao efeito broncoprotetor com os b₂-agonistas de longa duração não é revertido com o uso de corticóide inalatório, mas sim com altas doses de corticóide sistêmico^(29,32).

Início e duração do efeito ¾ Formoterol começa a agir em 2-3 minutos, enquanto que salmeterol demora cerca de 7-10 minutos para o início de ação^(26,33-37). O efeito máximo só é atingido 2-3 horas após com os dois agentes. Ao contrário do formoterol, o tempo de ação prolongado do salmeterol não depende da dose. O salmeterol, por ser o agente mais lipofílico de todos, tem uma formulação própria para ser de longa duração. Formoterol, por sua vez, tem a duração do efeito dependente da dose utilizada. Assim, a duração do efeito é superior com 24mcg em relação a 12 e 6mcg de formoterol. Estudo em pacientes asmáticos que comparou o salmeterol através do diskhaler e o formoterol através do turbuhaler demonstrou eqüivalência na potência e duração do efeito entre 50mcg de salmeterol e 12mcg de formoterol⁽³³⁾. Ambos tiveram ação por 12 horas. É preciso considerar que o turbuhaler é um inalador mais eficiente e capaz de depositar o dobro da droga liberada no pulmão em relação ao diskhaler e ao aerossol dosimetrado. A potência broncodilatadora do formoterol 6, 12 e 24mcg torna-se semelhante quando se emprega o turbuhaler, devido ao achatamento da curva dose-resposta broncodilatadora, embora alguns estudos demonstrem superioridade da dose de 24mcg^{(33,35,38-40)}.

A maioria dos estudos comparativos entre salmeterol e formoterol sugere que, através do aerossol dosimetrado, haveria eqüipotência entre 50mcg de salmeterol e 24mcg de formoterol^(37,41,42). Esses dados confirmam a importância do tipo de inalador para estabelecer a eqüipotência entre os dois agentes.

b₂-agonista de longa duração versus anticolinérgico na DPOC

Estudos que compararam salmeterol com oxitrópio e ipratrópio mostraram um início de ação mais rápido com o anticolinérgico, detectado através da resposta do VEF₁ 15 minutos após a inalação. Houve uma eqüivalência de resposta quanto ao pico máximo 2-3h após, e superioridade do b₂-agonista de longa duração no período de 3-12h após a inalação^(43-46).

Em doses convencionais, o uso combinado de salmeterol e ipratrópio não teve efeito aditivo quando comparado com o salmeterol isoladamente⁽⁴³⁾.

Estudo clínico multicêntrico comparando 42mcg bid de salmeterol com 36mcg qid de ipratrópio em 813 pacientes com DPOC, durante 12 semanas, demonstrou superioridade do salmeterol quanto ao pico de fluxo expiratório, VEF₁ basal após 12 semanas, escore de sintomas noturnos e escore de dispnéia no teste de 6 minutos de caminhada^(46-48).

O tratamento com salmeterol foi considerado seguro e o número total de pacientes retirados do estudo devido a efeitos adversos foi respectivamente de 18, 16 e 11 para placebo, ipratrópio e salmeterol⁽⁴⁹⁾.

Teste broncodilatador e a resposta aos b₂-agonistas de longa duração na DPOC

A BTS recomenda restringir o uso de b₂-agonista de longa duração apenas para o paciente com DPOC e resposta broncodilatadora positiva documentada no teste de broncodilatação⁽³⁾. No entanto, estudo randomizado, duplo-cego e cruzado, em 100 pacientes estáveis com DPOC moderada-grave, não conseguiu demonstrar valor preditivo do teste broncodilatador após 200mcg de salbutamol e a resposta ao salmeterol⁽⁵⁰⁾. Cerca de um terço dos pacientes que tiveram testes com salbutamol negativos foram considerados responsivos ao salmeterol.

Dois estudos controlados em pacientes com DPOC e resposta negativa aos testes broncodilatador e corticóide demonstraram benefício do salmeterol em relação a placebo quanto ao pico de fluxo expiratório da manhã, escore de sintomas e uso de b₂-agonista de resgate^(51,52). Salmeterol reduziu particularmente os sintomas noturnos quando comparado com placebo. A resposta do VEF₁ foi negativa nos dois estudos.

Também estudo de 12 semanas demonstrou que o benefício de salmeterol foi superior, mas não restrito ao grupo com resposta positiva ao teste de broncodilatação com salbutamol⁽⁴⁶⁾.

Estudo multicêntrico com 16 semanas de duração em 674 pacientes com DPOC e resposta broncodilatadora mínima ou ausente (D VEF₁ pós-bd £15%) comparou 50 e 100mcg bid de salmeterol com placebo⁽⁵³⁾. O escore de sintomas permaneceu inalterado no grupo placebo enquanto que reduziu para a metade nos dois grupos de salmeterol. A função pulmonar melhorou nos dois grupos de salmeterol, com acréscimo de 70-90ml em média no VEF₁, enquanto que permaneceu inalterada no grupo placebo. Embora não tenham sido demonstradas diferenças quanto aos efeitos adversos entre os dois grupos de salmeterol e placebo, um questionário de qualidade de vida mostrou melhora no grupo de salmeterol 50mcg em relação a 100mcg bid. Redução dos sinais de hiperinsuflação pulmonar, como diminuição do volume residual levando a uma melhor mecânica pulmonar ventilatória, foi demonstrada em dois diferentes estudos com salmeterol e talvez explique a melhora na escala de dispnéia de pacientes com DPOC e pouca resposta detectada no VEF₁ e CVF^(54,55).

Efeitos sistêmicos dos b₂-agonistas de longa duração na DPOC

Em voluntários sadios foi feito estudo comparativo de cinco doses repetidas a cada 30 minutos de fenoterol, salbutamol, formoterol e placebo⁽⁵⁶⁾. Foram analisados os efeitos cardiogênicos e as dosagens de potássio e glicose. Fenoterol produziu maiores efeitos sobre o coração, como aumento da freqüência cardíaca, diminuição do intervalo Q-S e aumento do intervalo QT-c, demonstrando assim uma maior atividade b₁. Por outro lado, formoterol e salbutamol tiveram efeitos cardiogênicos semelhantes e praticamente a metade em relação ao fenoterol. Isto traduz uma seletividade b₂ eqüivalente entre salbutamol e formoterol. Os efeitos sobre o potássio foram mais intensos com fenoterol e formoterol, o que comprova uma maior atividade intrínseca b₂ dos dois agentes em relação ao salbutamol (agonista parcial).

Estudos clínicos com formoterol⁽⁵⁷⁾ e salmeterol^(49,53) que analisaram o aspecto segurança no paciente com DPOC demonstraram que o uso a longo prazo de b₂-agonista de longa duração é bastante seguro.

Pacientes com DPOC e cardiopatia grave associada, especialmente com arritmias, constituem um grupo especial de risco que deve ser analisado. Nesse sentido foram estudados 12 pacientes com DPOC grave, hipoxêmicos e com arritmias importantes⁽⁵⁸⁾. Foram administradas doses isoladas de formoterol (12 e 24mcg), salmeterol (50mcg) e placebo e analisados os efeitos cardíacos e sobre o potássio durante 24 horas de monitorização.

Arritmias ventriculares complexas foram detectadas em dois e quatro pacientes respectivamente após formoterol 12 e 24mcg, enquanto que nenhum paciente desenvolveu esse tipo de arritmia após salmeterol e placebo. Esses dados sugerem que, pelo menos no paciente com DPOC, e cardiopatia grave associada ao uso de salmeterol, por ser um agonista parcial, seja mais seguro que o formoterol.

CONCLUSÃO

(Nova terapia broncodilatadora da DPOC)

Os b₂-agonistas de longa duração são capazes de produzir broncodilatação de intensidade semelhante aos anticolinérgicos, mas, devido a sua propriedade lipofílica, a ação se prolonga por um período até 12 horas após sua administração. Seu benefício não se restringe ao paciente com DPOC e reversibilidade ao teste de broncodilatação. Devido à alta seletividade b₂, o uso a longo prazo desses agentes é bastante seguro. Até mesmo pacientes com DPOC e cardiopatia associada podem fazer o uso desses agentes com segurança. O salmeterol, por ser agonista parcial, é mais seguro nesses casos de maior risco.

Portanto, a terapia broncodilatadora escalonada na DPOC pode ser revista⁽⁵⁹⁾ (Figura 3).

Novas perspectivas

Nervos colinérgicos constituem a principal via de broncoconstrição na DPOC ao liberarem acetilcolina para interagir com os receptores muscarínicos. Os receptores M1 são identificados nos gânglios e nervos e facilitam a transmissão nervosa. A estimulação de receptores M3 encontrados nos músculos leva à contração do músculo liso. Receptores M2 são encontrados em terminações nervosas pós-gangliônicas e são auto-reguladores da liberação de acetilcolina⁽⁶⁰⁾. A estimulação M2 bloqueia a liberação de acetilcolina, enquanto que o bloqueio de receptores M2 estimula a sua liberação e a contração muscular. Até o momento, os anticolinérgicos disponíveis, como ipratrópio, não são seletivos e são capazes de bloquear os receptores M1, M2, e M3.

Brometo de tiotrópio é um novo anticolinérgico capaz de se ligar demoradamente aos receptores M1 e M3, enquanto que a ligação aos receptores M2 é rapidamente desfeita^(61-67). Sua ação pode se prolongar por mais de 1-3 dias.

Endereço para correspondência ¾ Rua Campanha, 114, Ap. 301 ¾ Bairro Carmo-Sion ¾ 30310-770 ¾ Belo Horizonte, MG. Tel. [phone]; Fax: [phone].

Recebido para publicação em 23/11/99. Aprovado em 16/12/99.

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1

. Chefe e Coordenador da Residência de Pneumologia do Hospital Júlia Kubitschek ¾ Belo Horizonte, MG, FHEMIG.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Set 2003
• Data do Fascículo
  Jun 2000

Histórico

• Aceito
  16 Dez 1999
• Recebido
  23 Nov 1999