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Jornal de Pneumologia

versão impressa ISSN 0102-3586

J. Pneumologia v.27 n.5 São Paulo set. 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S0102-35862001000500006 

a06v27n5

ARTIGO DE REVISÃO

 


Discinesia ciliar primária*

JOSÉ WELLINGTON ALVES DOS SANTOS1, ALAND WALDOW2, CLAUDIUS WLADIMIR CORNELIUS DE FIGUEIREDO2, DIEGO ROSSI KLEINUBING2, SEVERO SALLES DE BARROS3

 

 

Discinesia ciliar primária é uma doença autossômica recessiva caracterizada pela história de infecções repetidas do trato respiratório superior e inferior, otite média, bronquite e rinossinusite, associada a situs inversus na metade dos casos. O diagnóstico é estabelecido pela análise ciliar ultra-estrutural de espécimes respiratórios, após a exclusão inicial de outras doenças, como fibrose cística, deficiência de a-1-antitripsina, imunodeficiências (IgG, neutrófilos e complemento) e síndrome de Young. O propósito deste artigo é revisar os achados clínicos, o diagnóstico e o manejo da discinesia ciliar primária, incluindo um fluxograma diagnóstico.


Primary ciliary dyskinesia

Primary ciliary dyskinesia is an autosomal recessive disorder characterized by a history of recurrent upper and lower respiratory tract infections with chronic otitis media, bronchitis and rhinosinusitis, associated with situs inversus in 50% of cases. The diagnosis is established by ciliary ultrastructural analysis of respiratory specimens, after ruling out some disorders as cystic fibrosis, a-1 anti-trypsin deficiency, immune deficiencies (IgG, neutrophils and complement) and Young's syndrome. The purpose of this paper is to review the clinical features, diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia, including a diagnostic algorithm.


DescritoresDiscinesia ciliar. Situs inversus. Diagnóstico.
Key words – Ciliary dyskinesia. Situs inversus. Diagnosis.

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho
DCP – Discinesia ciliar primária
SARRN – Síndrome da angústia respiratória do recém-nascido
TCAR – Tomografia computadorizada de alta resolução


 

 

INTRODUÇÃO

A discinesia ciliar primária é uma doença hereditária caracterizada por anormalidades ultra-estruturais ciliares que comprometem a atividade ciliar normal, com conseqüências diretas sobre o clearance mucociliar, predispondo a infecções respiratórias repetidas e resultando em doença obstrutiva crônica do trato respiratório. Sua prevalência é de aproximadamente 1:20.000, segue um padrão autossômico recessivo de transmissão, acomete ambos os sexos e não apresenta predileção por grupos raciais(1). Os cromossomos 6, 7 e 19 parecem estar envolvidos em sua patogênese, porém é uma condição geneticamente heterogênea e, provavelmente, mais de uma mutação seja responsável por seu fenótipo(1,2).

Siewert, em 1904, descreveu o caso de um jovem com situs inversus, bronquiectasias e tosse crônica desde a infância(3). Em 1933, Kartagener caracterizou a tríade de situs inversus, bronquiectasias e sinusopatia crônica como uma entidade clínico-patológica distinta(4). Posteriormente, defeitos na ultra-estrutura ciliar foram relacionados a defeitos ultra-estruturais da cauda dos espermatozóides de homens inférteis com doença pulmonar e o termo síndrome dos cílios imóveis foi proposto por Afzelius(5). Sleigh, em 1980, sugeriu o termo discinesia ciliar primária ao observar que os cílios são, na maioria das vezes, móveis, mas com movimento incoordenado(6). Mais recentemente, têm sido descritas variantes da DCP que se apresentam com ultra-estrutura normal, porém com a freqüência dos batimentos reduzida ou com defeitos de orientação(7-9).

 

ULTRA-ESTRUTURA E FUNÇÃO CILIAR

O epitélio colunar pseudo-estratificado ciliado reveste o trato respiratório desde o terço posterior das fossas nasais até os bronquíolos, incluindo seios paranasais e ouvido médio(10). Cada célula ciliada contém cerca de 200 cílios de tamanho uniforme, com comprimento de 6mm e diâmetro de 0,3mm(10).

O cílio possui estrutura tubular formada por uma membrana externa própria, com nove pares de microtúbulos periféricos e um par central (Figuras 1A e 1B)(5). As pontes de filamentos radiais unem os pares periféricos aos centrais, e as pontes de nexina ligam os pares periféricos entre si, conferindo mobilidade e resistência ao conjunto(5). Cada par periférico de microtúbulos é dotado de dois braços de dineína, um externo, responsável pela freqüência dos batimentos, e outro interno, que atua na forma de onda dos movimentos(5). A estabilidade do conjunto é reforçada pelo pé basal, uma estrutura tubular localizada na base do cílio e que também é responsável pela orientação ciliar(11).

 

 

O movimento ciliar resulta da interação dos braços de dineína com o microtúbulo adjacente e é dividido em uma primeira fase de "batida" e uma segunda fase de "recuo"(12) (Figura 2). Os cílios humanos normais geralmente batem de forma rítmica, rápida e com freqüência de aproximadamente 12 hertz na traquéia e oito hertz no bronquíolo, aumentando conforme a proximidade das vias aéreas centrais(12).

 

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES RADIOLÓGICAS

Nos primeiros anos de vida, o acometimento da via aérea superior e ouvido médio predomina, as manifestações variam desde rinorréia leve a sinusite e otite média de repetição, sendo os sintomas usualmente recorrentes(13,14).

Com a progressão da doença, surgem sintomas de infecção de trato respiratório inferior e o desenvolvimento de complicações como bronquiectasias, hipocratismo digital e déficit de crescimento(15). A tríade clássica de sinusopatia, bronquiectasia e situs inversus está presente em aproximadamente metade dos pacientes, constituindo a síndrome de Kartagener(15).

No indivíduo adulto, pode apresentar-se como tosse produtiva crônica, sinusopatia crônica e otite média de repetição, mesmo na ausência de situs inversus(16). Infertilidade masculina pode ser a queixa predominante na presença ou não de sintomas respiratórios, uma vez que o curso da doença é variável e alguns indivíduos podem atingir a vida adulta com poucos sintomas respiratórios(17).

As alterações radiológicas são pouco específicas. À radiografia de seios da face evidenciam-se alterações como pansinusite, pólipos nasais, opacificação e níveis hidroaéreos; e, à radiografia de tórax, pode-se visualizar aumento da trama broncovascular, espessamento brônquico, hiperinsuflação, consolidações e atelectasias(18,19). A tomografia computadorizada de alta resolução de tórax tem especial valor na avaliação de bronquiectasias, demonstrando a localização característica em lobo médio e lobos inferiores pulmonares. Quanto ao tipo, as bronquiectasias cilíndricas são encontradas em maior número em relação às císticas e varicosas, porém não constituem um padrão característico da doença, uma vez que também podem ser encontradas em outras desordens(19,20) (Figura 3).

 

 

DIAGNÓSTICO

A partir da suspeita clínica, alguns exames com valor presuntivo podem ser realizados, como o teste da sacarina, que avalia indiretamente o clearance mucociliar; a dosagem de óxido nítrico exalado, que se encontra com níveis reduzidos; e a freqüência do batimento ciliar, que observada à microscopia óptica em material obtido através de biópsia nasal está usualmente diminuída(13,21-23).

O diagnóstico definitivo deve ser realizado através do estudo da ultra-estrutura, da orientação e da função ciliar(22) (Figura 4). 

 

 

O número de braços de dineína (tanto internos quanto externos), assim como a orientação ciliar, devem ser analisados em primeiro lugar e, sob forma estatística, outras anormalidades como defeitos de microtúbulos e de cílios compostos podem estar presentes, mas são pouco específicos, uma vez que podem ser encontrados em indivíduos saudáveis e representarem alterações secundárias(22,24,25). A orientação ciliar é analisada através de uma linha traçada sobre os pares centrais, com a aferição do ângulo de inclinação em relação a uma linha de base, devendo permanecer o desvio inferior a 29° nos indivíduos normais(22,26) (Figura 5). As principais alterações estruturais encontradas na DCP estão sumarizadas na Tabela 1.

 

 

 

 

Para a avaliação ultra-estrutural, a obtenção dos espécimes clínicos deve obedecer a alguns critérios: 1) o material deve ser obtido preferencialmente através de biópsias do trato respiratório inferior(15,27); 2) os pacientes com infecção bacteriana deverão receber antibioticoterapia por quatro a seis semanas antes da coleta do material(13); 3) o material destinado à microscopia eletrônica deve ser processado conforme técnica descrita(22).

As alterações secundárias, que consistem predominantemente em defeitos microtubulares, podem ocorrer em até 10% dos indivíduos normais, como conseqüência de processos infecciosos, tabagismo ou poluentes(22,24,25).

A cultura de cílios in vitro foi descrita recentemente e tem valor na diferenciação entre anormalidades secundárias e DCP, principalmente quando a avaliação ultra-estrutural for inconclusiva(10,28,29).

O diagnóstico diferencial deve ser feito com doenças que podem apresentar quadro clínico semelhante ao da DCP, como fibrose cística, imunodeficiências (principalmente de complemento, IgG e neutrófilos), deficiência de a-1-antitripsina e síndrome de Young (Tabela 2)(30).

 

 

CASOS ILUSTRATIVOS

Caso 1: Paciente branco, 47 anos, tabagista com história de tosse produtiva crônica, expectoração purulenta abundante, cefaléia frontal e dor em região malar. Desde a infância apresentou vários episódios de sinusite, pneumonia e otite média. Ao exame: hipocratismo digital, sibilos difusos e estertores crepitantes em ambas as bases pulmonares. Espirometria revelou moderada obstrução sem resposta a terapia broncodilatadora. Radiografia de seios da face evidenciou redução da transparência etmoidal e velamento dos seios maxilares. Radiografia de tórax com situs inversus, hiperinsuflação pulmonar, cúpulas frênicas rebaixadas e retificadas, espessamento parietal brônquico com opacidades basais (Figura 6). A tomografia computadorizada de tórax evidenciou extensas bronquiectasias (Figura 7). Exame de sêmen com azoospermia. Espécime clínico obtido através de biópsia endobrônquica observado à microscopia eletrônica foi compatível com DCP (Figura 8).

 

 

 

 

 

 

Caso 2: Paciente masculino, branco, 14 anos, com história de sinusite crônica e pneumonias de repetição desde um ano de idade. Ao exame físico apresentou comprometimento do desenvolvimento pôndero-estatural (abaixo do percentil 5), hipocratismo digital e estertoração difusa. Radiografia de tórax com hiperinsuflação pulmonar e presença de extensas áreas bolhosas em lobos superiores, algumas com níveis hidroaéreos (Figura 9).

 

 

Radiografia de seios da face apresentava velamento de seios maxilares, células etmoidais e seio frontal. Espirometria com obstrução grave e diminuição da capacidade vital forçada, com resposta ao broncodilatador. Investigação para fibrose cística, deficiência de alfa-1-antitripsina e deficiência de imunoglobulinas, negativa. Análise de espécime clínico obtido por biópsia endobrônquica à microscopia eletrônica evidenciou grande número de defeitos ultra-estruturais e braços de dineína em número reduzido (Figura 10), compatíveis com DCP.

 

 

Caso 3: Paciente branca, 17 anos, com história de cefaléia e sinusite crônica, otite média recorrente, tosse com expectoração purulenta abundante e vários episódios de pneumonia desde idade pré-escolar. Não era tabagista e não fazia uso de qualquer medicação. Ao exame físico apresentava comprometimento do desenvolvimento pôndero-estatural (abaixo do percentil 5), hipocratismo digital e estertores bibasais. Radiografia de seios da face com velamento dos seios maxilares e etmoidais. Radiografia de tórax com pulmões hipoexpandidos com infiltrados parenquimatosos basais (Figura 11). Tomografia de mastóide com esclerose e opacificação total das células aéreas. Espirometria demonstrou grave obstrução, com diminuição da capacidade vital forçada, sem resposta ao broncodilatador. Teste de suor e cariótipo negativos para fibrose cística. Análise ultra-estrutural de espécime clínico à microscopia eletrônica apresentou ausência de braços de dineína, cílios compostos e transposição de microtúbulos (Figura 12).

 

 

 

 

Caso 4: Paciente feminina, 52 anos, com história crônica de sinusopatia, tosse com expectoração purulenta e várias internações hospitalares por infecções respiratórias de repetição. Ao exame apresentava hipocratismo digital, estertores bibasais e sibilos difusos. Radiografia de tórax com situs inversus e tomografia computadorizada de tórax evidenciando bronquiectasias. A análise de espécime clínico obtido por biópsia endobrônquica e observado à microscopia eletrônica apresentou defeitos ultra-estruturais e desorientação ciliar (Figura 13).

 

 

TRATAMENTO

O objetivo é o tratamento precoce das infecções de vias aéreas superiores e ouvido médio e a prevenção do desenvolvimento de complicações como déficit auditivo e bronquiectasias(10,13,14).

Medidas gerais incluem acompanhamento permanente, imunizações da infância (com imunização também para pneumococo e influenza), tratamento prolongado com antibióticos para infecções por pneumococo, H. influenza, S. aureus e, às vezes, P. aeruginosa, e fisioterapia respiratória através de drenagem postural(13).

O controle da função auditiva requer atenção especial ao tratamento adequado da otite media e também a realização de testes de audiometria, para avaliar a possibilidade de perda funcional(13,14). Podem ser necessários procedimentos como timpanostomia para inserção de tubos de ventilação; tonsilectomia; adenoidectomia; e ainda trepanação dos seios da face, o que melhoraria a drenagem, aeração e acesso às medicações(14).

O tratamento cirúrgico, com a ressecção dos segmentos com bronquiectasias, pode ser uma alternativa para doença grave refratária ao tratamento clínico das infecções(31).

 

PROGNÓSTICO

É geralmente bom e a grande maioria dos pacientes tem expectativa de vida normal. No entanto, podem ocorrer óbitos em neonatos, em indivíduos com diagnóstico tardio ou que não seguem manejo clínico adequado. Portanto, o prognóstico é dependente do diagnóstico precoce e do seguimento clínico adequado(13).

 

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* Trabalho realizado na Disciplina de Pneumologia da Universidade Federal de Santa Maria (RS).

1. Professor Adjunto.

2. Médico Residente.

3. Professor Aposentado, setor de Microscopia Eletrônica.

Endereço para correspondência – Prof. Dr. José Wellington Alves dos Santos, Rua Venâncio Aires, 2.020/403 – 97010-004 – Santa Maria, RS. Tel. (55) 225-3018; Fax (55) 220-8005; E-mail: Well@vant.com.br
Recebido para publicação em 12/3/01. Aprovado, após revisão, em 3/5/01.