Fatores prognósticos para o desenvolvimento de metástases nos sarcomas de tecidos moles

Prognosis factors in the development of metastases in soft tissue sarcomas

ARTIGO ORIGINAL

Fatores prognósticos para o desenvolvimento de metástases nos sarcomas de tecidos moles^*

Prognosis factors in the development of metastases in soft tissue sarcomas

Luiz Eduardo Moreira Teixeira^I; Ivana Duval Araújo^II; Marco Antônio Percope de Andrade^III; Paulo Guilherme de Oliveira Salles^IV; Ricardo Horta Miranda^V; Daniel Ferreira Ghedini^VI; Gustavo Albergaria de Magalhães^VI

^IMestre, Coordenador do Serviço de Oncologia Ortopédica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG), Brasil

^IIDoutor, Professor Associado do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG), Brasil

^IIIDoutor, Professor Adjunto do Departamento do Aparelho Locomotor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG), Brasil

^IVMestre, Patologista do Laboratório Dairton Miranda - Belo Horizonte (MG), Brasil

^VCoordenador do Serviço de Oncologia Ortopédica da Santa Casa de Belo Horizonte (MG), Brasil

^VIResidente do Serviço de Ortopedia e Traumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Determinar os fatores prognósticos relacionados com o desenvolvimento de metástases a distância nos pacientes com diagnóstico de sarcoma de tecidos moles (STM) em extremidades.

MÉTODOS: Foram avaliados 30 pacientes tratados por ressecção cirúrgica de STM, com seguimento médio de 36,5 ± 12,2 meses, utilizando como fatores prognósticos: idade, sexo, localização, profundidade, localização em compartimentos anatômicos, tamanho, manipulação prévia ao tratamento definitivo, margens cirúrgicas, grau de malignidade histológica, presença de necrose e invasão vascular à histologia. Esses fatores foram correlacionados com o desenvolvimento de metástases por análise univariada e multivariada, sendo considerados significativos valores de p < 0,05.

RESULTADOS: Na análise univariada houve correlação do desenvolvimento de metástases com a localização extracompartimental (p = 0,002), com o tamanho > 10cm (p = 0,007), com o alto grau de malignidade (p = 0,007), com a presença de necrose (p = 0,002) e com a presença de invasão vascular (p = 0,034). A idade (p = 1,000), o sexo (0,709), a localização em segmentos corporais (p = 0,298), a profundidade (p = 0,288), a margem cirúrgica (p = 0,419) e a manipulação prévia do tumor (p = 1,000) não apresentaram correlação com a ocorrência de metástases a distância. Na análise multivariada apenas a localização extracompartimental (p = 0,008), o tamanho (p = 0,018) e a presença de invasão vascular (p = 0,043) foram significativos.

CONCLUSÃO: O desenvolvimento de metástases a distância nos pacientes com sarcoma de tecidos moles depende da localização extracompartimental, do tamanho (> 10cm), do alto grau de malignidade histológica, da presença de necrose e da invasão vascular à histologia.

Descritores: Neoplasias de tecidos moles, Prognóstico; Metástase neoplásica

ABSTRACT

OBJECTIVE: To determine the prognostic factors related to the development of remote metastases in patients with the diagnosis of soft tissue sarcoma (STS) in the extremities.

METHODS: 30 patients treated with surgical resection of STS with a mean follow-up of 36.5 ± 12.2 months were evaluated using the following prognosis factors: age, gender, location, depth, location in anatomic compartments, size, handling before final treatment, surgical borders, degree of histological malignancy, presence of necrosis, and histologically-verified vascular invasion. Such factors were correlated to the development of metastases by univariate analysis, values of p < 0.05 being considered significant.

RESULTS: The univariate analysis showed a correlation of the development of metastases and the extra-compartmental location (p = 0.002), size > 10 cm (p = 0.007), the high degree of malignancy (p = 0.007), the presence of necrosis (p = 0.002) and the presence of vascular invasion (p = 0.034). Age (p = 1.000), gender (0.709), location in body segments (p = 0.298), depth (p = 0,288), surgical border (p = 0.419), and prior handling of the tumor (p = 1.000) did not show a correlation with the occurrence of remote metastases. In the multivariate analysis, only the extra-compartmental location (p = 0.008), size (p = 0.018), and the presence of vascular invasion (p = 0.043) were significant.

CONCLUSION: The development of remote metastases in patients with soft tissue sarcoma depends on the extra-compartmental location, on the size (> 10 cm), on the high degree of malignancy seen in histology, on the presence of necrosis, and on vascular invasion seen in histology.

Keywords: Soft tissue neoplasms; Prognosis; Neoplasm metastasis

INTRODUÇÃO

O termo sarcoma de tecidos moles (STM) define um grupo heterogêneo de neoplasias malignas extra-esqueléticas de origem mesenquimal^(1-2). São tumores relativamente raros e apresentam grande variedade de subtipos histológicos e distribuição pelo corpo, tornando difícil a obtenção de informações consistentes sobre a história natural, prognóstico e tratamento^(2-3).

O tratamento de escolha dos STM é a cirurgia, complementada ou não pela radioterapia e pela quimioterapia⁽³⁾. A necessidade do tratamento quimioterápico adjuvante não é consenso na literatura e sua indicação depende de vários fatores prognósticos. A combinação desses fatores cria sistemas de estadiamento que pretendem separar os pacientes de acordo com a expectativa de evolução da doença⁽⁴⁾.

Vários fatores têm sido associados com o prognóstico nos STM, como idade, sexo, localização, profundidade, tamanho, tipo histológico, grau de malignidade histológica, necrose tumoral, invasão vascular à microscopia e aneuploidias. Alguns desses fatores são consensuais, enquanto outros não têm mostrado resultados consistentes^(3-8). Dentre esses fatores, os mais associados ao desenvolvimento de metástases são o alto grau de malignidade histológica, o tamanho inicial do tumor, a profundidade em relação à fáscia muscular e a presença de necrose e invasão vascular detectadas pela histologia^(4-7).

O objetivo deste estudo foi determinar os fatores associados ao desenvolvimento de metástases em STM localizados em extremidades.

MÉTODOS

No período entre janeiro de 2000 e novembro de 2005 foram atendidos no Serviço de Ortopedia e Traumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG) e no Biocor Instituto (BI) 42 pacientes com diagnóstico de sarcomas extra-esqueléticos localizados em extremidades. Foram excluídos do estudo 12 pacientes: três não apresentavam dados suficientes no prontuário, três perderam o seguimento clínico e seis apresentavam tumores de evolução ou tratamento diferentes, sendo eles o dermatofibrossarcoma (n = 3), rabdomiossarcoma (n = 1), tumor de Ewing extra-esquelético (n = 1) e linfoma não-Hodgkin (n = 1). A média de idade dos pacientes foi de 47,66 ± 19,1 anos, variando entre 18 e 86 anos. O tempo médio de acompanhamento foi de 36,5 ± 12,2 meses, com o mínimo de 19 meses e o máximo de 62 meses. Dezoito (60%) eram do sexo masculino e 12 (40%) do feminino. O diagnóstico histológico está listado na tabela 1. Todos os pacientes foram submetidos a exame tomográfico ou de ressonância magnética do segmento acometido, tomografia computadorizada de tórax e abdome e cintilografia óssea de corpo total. O diagnóstico foi confirmado por meio de biópsia incisional aberta para estudo histopatológico, complementado pelo perfil imuno-histoquímico quando necessário. Os pacientes foram estadiados de acordo com Enneking et al⁽⁹⁾ (tabela 2).

A cirurgia consistiu de uma ressecção em bloco da lesão incluindo o tecido normal que envolvia o tumor, o trajeto prévio da biópsia e o orifício de saída do dreno quando presente. A amputação foi indicada para tumores volumosos, agressivos, quando margem de ressecção adequada não foi possível, nos casos infectados e quando não houve cobertura adequada de partes moles. Dos 30 pacientes da amostra, 24 (80%) foram submetidos à cirurgia conservadora e seis (20%), a amputações. Nos pacientes encaminhados após biópsia ou ressecção prévia, foi realizada a ressecção do tumor residual ou a ampliação das margens, após revisão do estudo histopatológico e do estadiamento local e sistêmico.

As peças cirúrgicas foram enviadas para estudo histopatológico para definição dos seguintes parâmetros: confirmação do diagnóstico de sarcoma, margens cirúrgicas, grau de malignidade, presença de necrose e invasão vascular. O estudo foi revisto por um único patologista para padronização dos achados histológicos.

O tratamento adjuvante baseou-se em decisão multidisciplinar utilizando como parâmetros o tamanho, a agressividade, a presença de metástases e as margens operatórias, e cada tratamento era individualizado, sem um protocolo específico. A radioterapia adjuvante foi realizada em 19 (63,3%) pacientes, sempre no período pós-operatório. A quimioterapia adjuvante foi realizada em 18 (60%) pacientes.

O controle pós-operatório consistiu de exame clínico, tomografia de tórax, cintilografia óssea e ressonância magnética do segmento operado. Em caso de recidiva ou metástases, os pacientes eram submetidos ao tratamento complementar.

Foram avaliados como fatores prognósticos: a idade (< 50 anos ou > 50 anos), o sexo, a localização por segmento corporal (membros superiores, membros inferiores e pelve), a localização em compartimentos (intra ou extracompartimentais), a profundidade em relação à fáscia muscular (profundos e superficiais), o tamanho do tumor (< 10cm ou > 10cm), a manipulação prévia ao tratamento definitivo, as margens cirúrgicas (livres ou comprometidas), o grau de malignidade histológica (alto ou baixo grau), a presença de necrose e a invasão vascular detectadas pela histologia.

O estudo estatístico foi realizado por meio da análise univariada de associação entre a variável resposta (metástase) e cada uma das variáveis independentes utilizando tabelas tipo 2 x 2 ou 3 x 2 e aplicando-se o teste do qui-quadrado (c²) ou o teste exato de Fisher quando uma das freqüências era menor do que 5. Foram considerados significativos valores de p < 0,05 (5%). Após a análise univariada, os fatores relevantes (p < 0,250) e as variáveis dependentes foram incluídos em análise multivariada por regressão logística múltipla. A proporção da variabilidade foi determinada pelo coeficiente de Nagelkerke e o método utilizado na regressão foi o stepwise backward. Curvas de sobrevida foram construídas para a sobrevida global e sobrevida livre de metástases, utilizando-se o método produto-limite de Kaplan-Meier. A análise foi realizada com o auxílio do software SPSS for Windows^® (versão 12.0, Chicago, EUA).

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HC-UFMG e do BI, com aprovação final pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (parecer nº ETIC 002/07).

RESULTADOS

Dos 30 pacientes incluídos no estudo, 12 (40%) apresentaram metástase a distância (gráfico 1). A localização mais freqüente de disseminação metastática foi para o pulmão, observada em 11 (36,7%) casos, seguida para os linfonodos, presente em três pacientes (10%) em associação com metástases pulmonares; em dois (6,6%) pacientes detectamos metástase óssea, sendo uma isolada e outra associada à metástase pulmonar.

Os resultados da análise univariada estão expressos na tabela 3. Dos pacientes com idade inferior a 50 anos, sete (41,2%) apresentaram metástase e naqueles com idade igual ou superior a 50 anos ela foi observada em cinco (38,5%) casos, não havendo diferença significativa entre os grupos (p = 1,000). Em relação ao sexo, oito (44,4%) pacientes do sexo masculino e quatro (33,3%) do grupo feminino apresentaram metástases (p = 0,709). Quando avaliada a correlação entre metástases e a localização dos tumores, foi observado que nove (45%) pacientes com tumores localizados nos MMII e três (42%) pacientes com tumores em MMSS desenvolveram metástases, não havendo significância estatística (p = 0,298). A profundidade também não foi significativa, apesar de os 12 (44,4%) casos de metástases ocorrerem em lesões profundas (p = 0,224). Quanto à localização em compartimentos anatômicos, a metástase ocorreu em dois (12,5%) pacientes com tumores intracompartimentais e em 10 (71,4%) pacientes com tumores extracompartimentais, sendo a diferença significante (p = 0,002). Em relação ao tamanho do tumor, foram vistas metástases em um paciente (8,3%) com tumor menor ou igual a 10cm e em 11 pacientes (61,1%) com tumores maiores do que 10cm, sendo a diferença estatisticamente significativa (p = 0,007). Nos pacientes com margens cirúrgicas comprometidas, houve dois casos (25%) de metástases, enquanto nos com margens livres a ocorrência de metástases foi observada em 10 (45,5%), não sendo a diferença significativa (p = 0,419). No grupo de pacientes submetidos à manipulação prévia do tumor, sete (38,9%) evoluíram com metástases a distância e nos encaminhados para tratamento antes de qualquer procedimento operatório prévio, cinco (41,7%) evoluíram com metástases (p = 1,000).

Quando avaliados os parâmetros histológicos, 11 pacientes (61,1%) com tumores de alto grau de malignidade apresentaram metástases, enquanto apenas um paciente (8,3%) com tumor de baixo grau evoluiu com metástase, sendo a diferença significativa (p = 0,007). A presença de necrose tecidual observada na histologia apresentou correlação positiva com a ocorrência de metástases; nove pacientes (75%) com necrose evoluíram com metástases em comparação com apenas três (16,7%) dos que não apresentavam necrose (p = 0,002). Nos pacientes com invasão vascular intratumoral, seis de um total de oito (75%) desenvolveram metástases, mesmo número de pacientes (27,3%) observado no grupo sem invasão vascular, sendo a diferença estatisticamente significativa (p = 0,034).

Na análise multivariada, o modelo selecionado apresentou 66% de coeficiente de Nagelkerke, p = 0,953 na qualidade do ajuste, 94,4% de predição negativa e 75% de predição positiva. Nesse modelo, os fatores que foram considerados significativos foram a presença de invasão vascular à histologia (p = 0,073; RR = 26,39), o tamanho do tumor maior de 10cm (p = 0,018; RR = 32,7) e a localização extracompartimental (p = 0,008; RR = 31,1).

DISCUSSÃO

Os resultados do tratamento dos pacientes com STM têm mostrado pouco avanço nos últimos anos e a indicação do uso da quimioterapia adjuvante é controversa^(3-5). Estudos iniciais mostraram melhora na sobrevida global e na sobrevida livre de doença, mas trabalhos subseqüentes não conseguiram comprovar o benefício da quimioterapia^(10-11). Somente pacientes com alto risco para desenvolver metástases devem ser submetidos ao tratamento adjuvante⁽¹²⁾. A inclusão de pacientes de baixo risco em regimes quimioterápicos tem a desvantagem de submetê-los a uma série de efeitos colaterais e de mascarar o real benefício do tratamento. Neste estudo, procurou-se analisar um grupo de pacientes submetidos a tratamento cirúrgico pela mesma equipe médica, na tentativa de validar os fatores prognósticos mais influentes no desenvolvimento de metástases, sendo as características da casuística como sexo, idade, subtipos e localização representativas dos pacientes com STM em geral. O tempo de seguimento foi também suficiente para detectar a ocorrência de metástases, já que a maioria destas ocorre nos dois primeiros anos de seguimento^(13-14).

A disseminação metastática foi observada em 40% dos casos, compatível com a literatura, que mostra incidência de metástases variando de 26,1% a 56,1%^(2-5,13,15). Os fatores determinantes foram o tamanho maior do que 10cm, a localização extracompartimental, o alto grau de malignidade histológica e a presença de necrose e invasão vascular detectadas pela histologia.

O tamanho do tumor é um importante fator prognóstico nos STM, tanto para disseminação metastática quanto para recorrência local^(3-5,10-15). Trovik et al observaram aumento no risco relativo de metástases de 1,5% para cada aumento de 5cm no tamanho do tumor⁽¹⁶⁾. Entretanto, não há consenso no ponto de corte que deve ser utilizado para separar o grupo de alto risco^(3-5). Os ensaios clínicos utilizam como ponto de corte o valor de 5cm, 8cm ou 10cm^(2-5). Utilizamos o valor de corte de 10cm para separar os pacientes em dois grupos por ser o que mais se aproxima do tamanho médio dos tumores de nossa casuística e por ser o mais usado na literatura.

A localização extracompartimental foi importante para a ocorrência de metástases. Os tumores extracompartimentais usualmente apresentam tratamento cirúrgico mais difícil e margens mais exíguas, já que se encontram em íntima correlação com estruturas neurovasculares. A maioria dos estudos não utiliza a localização em compartimentos como fator prognóstico isolado^(3,17-19). Rööser et al⁽²⁰⁾, avaliando o sistema de classificação de Enneking et al⁽⁹⁾, observaram que, embora os tumores considerados extracompartimentais apresentassem menor sobrevida, a localização não foi uma variável independente para a ocorrência de metástases.

Os três fatores histológicos estudados mostraram influência no desenvolvimento de metástases. O grau de malignidade é baseado na combinação da celularidade, atividade mitótica, pleomorfismo, anaplasia e necrose tumoral. A maioria dos estudos mostra que o alto grau de malignidade tem forte influência no desenvolvimento de metástases, sendo um dos mais importantes fatores independentes relacionados com a agressividade dos STM^(2-5,7-8,10). Entretanto, a falta de uma classificação uniforme, a incerteza para a classificação da importância de cada componente histológico, a subjetividade do examinador e o seu valor diferente nos diversos subtipos histológicos reduzem sua conformidade e sua reprodutibilidade⁽³⁾. Já a presença de necrose tumoral e invasão vascular detectadas pela histologia parecem ser fatores independentes para disseminação metastática; alguns sistemas já incluem esses achados como fatores para estadiamento^(5,7,12).

CONCLUSÃO

Os fatores associados à maior ocorrência de metástases nos STM são a localização extracompartimental do tumor, o seu tamanho, o grau de malignidade histológica, a presença de necrose e invasão vascular.

Recebido em 10/4/08

Aprovado para publicação em 13/5/08.

* Trabalho realizado no Serviço de Ortopedia e Traumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil e no Biocor Instituto UFMG Belo Horizonte (MG), Brasil. Parte da dissertação apresentada ao Curso de Pós-graduação em Cirurgia pela Universidade Federal de Minas Gerais para obtenção do título de Mestre.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jun 2008
• Data do Fascículo
  Maio 2008

Histórico

• Aceito
  13 Maio 2008
• Recebido
  10 Abr 2008