Prevalência e fisiopatologia da litíase biliar em pacientes submetidos a transplante de órgãos

Prevalence and physiopathology of gallstone in transplant patients

ARTIGO REVISÃO

Prevalência e fisiopatologia da litíase biliar em pacientes submetidos a transplante de órgãos

Prevalence and physiopathology of gallstone in transplant patients

Júlio Cesar Uili Coelho^I; Fabiana Loss de Contieri^II; Jorge Eduardo Fouto Matias^I; Mônica Beatriz Parolin^I; Jose Luiz de Godoy^I

^IServiço de Transplante Hepático do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR, Brasil

^IIServiço de Transplante Renal do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba/Faculdade Evangélica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: O objetivo do presente estudo é apresentar revisão da prevalência e dos principais mecanismos fisiopatológicos que levam a formação da litíase biliar em pacientes submetidos a transplante de órgãos.

MÉTODOS: Revisão da literatura abrangendo 29 publicações obtidas das bases Medline/Pubmed, Scielo e Lilacs com cruzamento dos unitermos "transplante, transplante renal, transplante hepático, cálculo biliar, colecistite.". Vários estudos que utilizaram a ultrassonografia demonstraram aumento na prevalência da litíase biliar em pacientes submetidos a transplante de órgãos. A taxa de formação de cálculos novos após o transplante variou de 10 a 55% e a total (cálculos formados antes e após o transplante) de 17 a 68%. Tanto o ganho como a perda de peso rápida, que podem ocorrer após o transplante, predispõem à formação de cálculos biliares. O uso do imunossupressor ciclosporina é considerado como o principal fator que aumenta a incidência de litíase biliar após o transplante.

CONCLUSÃO: A prevalência de litíase biliar é maior nos pacientes submetidos a transplante de órgãos do que na população geral. As principais alterações que ocorrem no paciente transplantado que predispõem a formação dos cálculos são as alterações do peso corporal, uso de imunossupressores, diabete melito e hiperlipidemia.

Descritores: Transplante. Transplante renal. Transplante hepático. Cálculo biliar. Colecistite.

ABSTRACT

INTRODUCTION: The objective of the present study is to review the prevalence and the main physiopathologic mechanisms that result in gallstone formation in transplant patients.

METHODS: Literature review with 29 papers included in Medline/Pubmed, Scielo and Lilacs database, crossing key-words "transplantation; kidney transplantation; liver transplantation; gallstone; cholecystitis". Several ultrasonographic studies have demonstrated an increase in gallstone prevalence in transplant patients. The formation rate of new stones after transplantation varied from 10 to 55% and the rate of total stones (stone formed before and after transplantation) varied from 17 to 68%. Both weight gain and rapid weight loss that may occur after transplantation predispose to gallstone formation. Cyclosporine is considered the most important factor in the development of gallstone after transplantation.

CONCLUSION: The prevalence of gallstones is higher in transplant patients. The main risk factors are change in body weight, use of immunosuppressors, diabetes mellitus, and hiperlipidemia.

Headings: Transplantation. Kidney transplantation. Liver transplantation. Gallstone. Cholecystitis.

INTRODUÇÃO

A formação da litíase da vesícula biliar resulta da interação de fatores genéticos e ambientais⁵. A sua prevalência depende de vários fatores e é variável conforme a população. Vários estudos sugerem que ela é maior em pacientes submetidos a transplante de órgãos e tecidos^1,11,12,13.

O objetivo no presente estudo é apresentar revisão da prevalência e dos principais mecanismos fisiopatológicos que levam à formação da litíase biliar em pacientes submetidos a transplante de órgãos.

MÉTODOS

Revisão da literatura abrangendo 29 publicações obtidas das bases Medline/Pubmed, Scielo e Lilacs com cruzamento dos unitermos "transplante, transplante renal, transplante hepático, cálculo biliar, colecistite.".

Prevalência da litíase biliar

População geral

A litíase biliar é uma das condições mais comuns e sua prevalência varia com o país e certos grupos populacionais estudados. Na maioria dos países Europeus, Estados Unidos e Canadá, ela é de cerca de 10% da população^5,8,9. É menor na Ásia e África e maior no Chile⁵. No Brasil, os autores deste trabalho já tinham determinado, através de avaliação ultrassonográfica da população de Curitiba, que a prevalência de colelitíase é de 9,3% em indivíduos com mais de 20 anos de idade⁶. Considerando que a população brasileira é de cerca de 190 milhões de habitantes e que, desses, 105 milhões têm idade igual ou acima de 20 anos, estima-se que 10 milhões de brasileiros com mais de 20 anos de idade apresentam litíase biliar.

Exemplos de variações extremas na prevalência em certos grupos populacionais são os índios pima do estado do Arizona, nos Estados Unidos e os índios masai do leste da África. Com a idade, a maioria dos índios pima apresenta litíase biliar e cerca de 70% dessas mulheres com idade acima de 25 anos também⁸. Ao contrário, a prevalência de litíase biliar nos índios masai é próxima de zero².

Pacientes submetidos a transplante de órgãos

Apesar da prevalência de litíase biliar em candidatos a transplante de órgãos (TO) ser similar ao da população geral, ela aumenta substancialmente após o transplante^{14,16,19,20,23}. Entretanto, devido à falta de estudos com grande série de pacientes com controle, que foram submetidos à ultrassonografia no pré e pós-transplante, a verdadeira incidência de cálculos formados após o transplante é difícil de determinar¹⁶. Além do mais, os poucos estudos disponíveis não comparam a formação de novos cálculos no período pós-transplante com relação à população geral com idade, sexo e índice de massa corpórea similares. Outro fator limitante dos estudos disponíveis é o período de seguimento curto dos pacientes após o transplante^23,25.

A Tabela 1 mostra os resultados dos estudos que realizaram a ultrassonografia em todos ou quase todos pacientes para determinar a prevalência de litíase biliar em pacientes submetidos a TO. Estes estudos sugerem que existe aumento na prevalência de litíase biliar em pacientes submetidos a ele. Nesta tabela é evidenciada tanto a prevalência de novos cálculos (cálculos formados após o TO) como a prevalência total (cálculos formados antes e após o TO). A taxa de formação de cálculos novos após TO variou de 10 a 55% e a total de cálculos de 17 a 68%^{18,23,24,26,27,28}. Esta ampla diferença se deve, provavelmente, ao período de seguimento variável dos estudos e ao pequeno número de pacientes avaliados. Estudos dos pacientes submetidos a transplante hepático não são disponíveis devido à realização de rotina de colecistectomia durante a retirada do fígado do doador.

Fisiopatologia da litíase biliar

População geral

Os principais fatores que participam na formação da litíase biliar são a alteração na composição da bile, a redução na motilidade da vesícula biliar (estase biliar) e a presença de muco e de cálcio na vesícula⁵. A formação de cristais devido à bile litogênica e o aprisionamento deles no muco vesicular, associado à estase na vesícula biliar (hipomoitilidade), levam à formação de cálculos⁵.

A alteração primária que causa a formação de todos os tipos de cálculos biliares é a secreção de bile litogênica pelo fígado⁵. A supersaturada ou litogênica caracteriza-se pelo aumento de colesterol (cálculos de colesterol) ou de bilirrubinato de cálcio (cálculos pigmentares) acima da sua solubilidade.

Cálculo de colesterol

Colesterol, fosfolipídeos (lecitina) e bilirrubina não conjugada são insolúveis em água. Para serem solúveis é necessário a formação de micelas, que são agregados polimoleculares de sais biliares, fosfolipídios e colestero^l5. Além de solúveis em água, os sais biliares são detergentes, ou seja, são capazes de solubilizar moléculas insolúveis em água, como o colesterol, lecitina e bilirrubina não conjugada.

A solubilidade de colesterol na bile depende da concentração relativa de colesterol, sais biliares e fosfolipídio (lecitina). Quando a sua quantidade aumenta ou as de sais biliares ou lecitina diminuem, a bile torna-se hiper-saturada em colesterol e é denominada bile litogênica⁵.

A secreção dessa bile pelo fígado não é a única condição necessária para formar cálculos, já que mais de 50% dos indivíduos normais secretam bile super-saturada em colesterol (bile litogênica) após uma noite de jejum⁵. Outras alterações, como estase e secreção de muco, parecem ser importantes na formação dos cálculos biliares^5,22. Excesso de muco na vesícula biliar pode servir como núcleo para formação de cálculo biliar e a estase na vesícula biliar pode levar à cristalização. Os cristais são fixados e aglutinados na mucina. O cálcio parece também desempenhar um papel importante na formação dos cálculos, já que sais inorgânicos e orgânicos de cálcio são encontrados nos dois tipos de cálculos⁵. O cálcio parece reduzir a solubilidade de colesterol e bilirrubina não conjugada. Os sais de cálcio podem também iniciar a formação de um cálculo, agindo como um núcleo para precipitação de outros componentes da bile.

Cálculo pigmentar

A bilirrubina excretada na bile é quase totalmente do tipo conjugada (solúvel). Na presença de hemólise, a quantidade dela pode aumentar até 10 vezes. A não conjugada (insolúvel) representa apenas 1-2% da quantidade total de bilirrubina da bile hepática ou da vesícula biliar normal⁵. A maior parte desta bilirrubina é solubilizada em micelas.

Nos pacientes com cálculos pigmentares existe aumento na quantidade de bilirrubina não conjugada na bile devido à transformação de bilirrubina direta (solúvel) em bilirrubina indireta (insolúvel) pela ação de beta-glucuronidase⁵.

Pacientes submetidos a transplante de órgãos

Além dos mecanismos observados na população geral, os pacientes submetidos a TO apresentam alterações relacionadas ao transplante, que predispõem à formação de cálculos biliares. As principais alterações relacionadas ao transplante são modificações do peso corporal, diabete melito, imunossupressores e hiperlipidemia^3,16,25.

Alterações significativas do peso corporal são comuns após TO. Ganho de peso é frequentemente associado ao uso de corticóide e a melhora do apetite devido à correção da insuficiência grave do órgão transplantado. Entretanto, não é incomum a perda de peso secundária à complicações pós-operatórias, clínicas ou cirúrgicas. Complicações clínicas como processos infecciosos e diarréia associadas a imunossupressores geralmente causam perda de peso. Complicações cirúrgicas como infecções e fístulas geralmente são associadas a jejum prolongado, aumento do metabolismo e consequentemente perda de peso rápido e intenso^11,12. Tanto a obesidade como a perda de peso rápida predispõem a formação de cálculos biliares. A incidência de colelitíase aumenta 2 a 4 vezes em pacientes com índice de massa corpórea superior a 40, quando comparado a indivíduos não obesos²⁹. A perda de peso rápida, como a observada no pós-operatório de procedimentos cirúrgicos bariátricos, aumenta acentuadamente a formação de cálculos biliares¹⁰. Miller et al.²¹ relataram o aparecimento de colelitíase em 30% dos pacientes com obesidade mórbida submetidos ao tratamento cirúrgico em período de seguimento de 24 meses.O principal mecanismo de formação de cálculos biliares em pacientes com ganho de peso ou perda de peso rápida é o aumento da excreção de colesterol na bile, tornando-a supersaturada em colesterol (bile litogênica)⁵. Além disso, essa perda, associada ao jejum prolongado, também predispõe à formação de cálculos biliares por redução da motilidade da vesícula biliar⁵.

A incidência de diabete é maior em pacientes transplantados devido ao uso de imunossupressores. Nos diabéticos a prevalência de litíase é maior devido à redução na motilidade (contratilidade) da vesícula biliar e aumento na excreção de colesterol na bile (bile litogênica)⁵. Lowell et al.¹⁸ observaram que a incidência de litíase biliar era maior em pacientes submetidos a transplante renal com diabete melito (27,3%) do que em não diabéticos (12,2%). Na experiência desses autores, a incidência de litíase biliar era também elevada (30,4%) em pacientes diabéticos submetidos a transplante pancreático.

Alguns trabalhos publicados na década de 80 relataram que o uso de ciclosporina em pacientes submetidos a transplante renal e cardíaco causava aumento de enzimas hepáticas (colestase hepática) e de cálculos biliares e que estas alterações eram dose-dependentes¹⁷. Muitos autores consideram o uso do imunossupressor ciclosporina como o principal fator que aumenta a incidência de litíase biliar pós-TO¹³. Lorber et al.¹⁷ relataram a incidência de litíase biliar elevada em pacientes transplantados que receberam ciclosporina. Ao contrário, estes autores observaram que nenhum transplantado que recebeu somente azatioprina e corticóide, desenvolveu litíase biliar. Em estudo em ratos, Chan e Shaffer⁴ observaram que a ciclosporina possivelmente aumenta a incidência de formação de cálculo biliar de colesterol tanto pela redução do fluxo de bile como pela redução da produção e consequentemente da secreção de sais biliares. A bile torna-se litogênica (aumento relativo do colesterol na bile), devido à redução na excreção de sais biliares, sem alteração na secreção biliar de colesterol. O desenvolvimento de litíase biliar correlaciona-se tanto com a dosagem, como com a duração da administração de ciclosporina1. Alberú et al.¹ observaram que a taxa de litíase biliar após transplante renal em pacientes que não receberam ciclosporina foi de 8%. Nos que a receberam por menos 2 anos foi de 16%, e nos por mais de 2 anos de 22%. Ao contrário da ciclosporina, o tacrolimo (FK 506) causa aumento na proporção de ácido quenodeoxicólico e redução na proporção de ácido cólico e assim tem efeito hepatóxico mínimo3. Schiemann et al.²⁷observaram que a prevalência de litíase biliar era menor em pacientes transplantados de pâncreas e rim que receberam tacrolimo do que ciclosporina como agente imunossupressor de primeira linha.

Hiperlipidemia (aumento de colesterol total e triglicerídeos) é um efeito colateral comum de vários imunossupressores, como corticosteróide, ciclosporina, tacrolimo e rapamicina¹³. A azatioprina e o micofenolato mofetil não têm efeito sobre o metabolismo das lipoproteínas. Outras causas de hiperlipidemia em transplantados de órgãos incluem ganho de peso no pós-transplante, diabete melito e uso de medicamentos como de diuréticos e beta-bloqueadores. Alguns autores sugerem que a hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia secundárias ao uso de imunosupressores possam desempenhar papel importante na formação de litíase biliar em pacientes transplantados de órgãos¹³.

CONCLUSÕES

Os dados obtidos da revisão da literatura sugerem que a prevalência de litíase biliar é maior nos pacientes submetidos a TO do que na população geral. As principais alterações que ocorrem e que predispõem a formação de cálculos biliares são as alterações do peso corporal, uso de imunossupressores, diabete melito e hiperlipidemia.

Fonte de financiamento: não há

Conflito de interesse: não há

Recebido para publicação: 05/02/2009

Aceito para publicação: 22/03/2009

Trabalho realizado no Serviço de Transplante Hepático do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná e Serviço de Transplante Renal do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba/Faculdade Evangélica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Ago 2010
• Data do Fascículo
  Jun 2009

Histórico

• Aceito
  22 Mar 2009
• Recebido
  05 Fev 2009