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ABCD. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva (São Paulo)

Print version ISSN 0102-6720

ABCD, arq. bras. cir. dig. vol.25 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2012

http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202012000100004 

ARTIGO ORIGINAL

 

Adenocarcinoma da vesícula biliar: avaliação dos fatores prognósticos em 100 casos ressecados no Brasil

 

 

Sergio Renato Pais-CostaI, II; José Francisco de Matos FarahI, II; Ricardo Artigiani-NetoII; Maria Isete Fares FrancoI, II; Sandro José MartinsII; Alberto GoldenbergII

IHospital Francisco Morato de Oliveira - HSPE-FMO
IIUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

RACIONAL: A despeito da sua relativa raridade, o adenocarcinoma de vesícula biliar é neoplasia que apresenta comportamento biológico agressivo. O único tratamento curativo tem sido a ressecção cirúrgica radical com margem livre. Fatores prognósticos têm sido estudados por serem importantes para identificar pacientes que podem se beneficiar de ressecção cirúrgica agressiva.
OBJETIVO: Avaliar preditores prognósticos em longo prazo de pacientes com câncer da vesícula biliar.
MÉTODOS: Foram identificados e retrospectivamente revisados os prontuários médicos de todos os doentes submetidos a tratamento cirúrgico que apresentavam diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma de vesícula biliar durante período de 14 anos. Os dados foram submetidos à análise estatística uni e multivariada.
RESULTADOS: A amostra total foi de 100 doentes. A mediana de idade foi de 71 anos (34 a 93). Houve 17 mulheres e 83 homens. A distribuição das lesões de acordo com o sistema de estadiamento TNM foi: I (n=22), II (n=59), III (n=6), IV (n=4) e desconhecido (n=9). Cinquenta e dois doentes foram submetidos à ressecção radical (R0) enquanto 48 à cirurgia paliativa (R1-R2). A morbidade global foi de 14% enquanto que a mortalidade pós-operatória (até 30º dia do pós-operatório) foi de 12 %. A taxa de sobrevida em cinco anos foi de 28% enquanto a mediana de sobrevida foi de 10 meses. A análise multivariada identificou seis fatores prognósticos: estádio T, nível sérico de CA 19.9, perfuração da vesícula biliar, embolização linfática, coorte cirúrgico histórico e linfadenectomia hilar.
CONCLUSÃO: O tratamento do câncer de vesícula biliar apresenta alta morbimortalidade. Os fatores prognósticos foram: estádio T, nível sérico de CA 19.9, perfuração da vesícula biliar, embolização linfática, coorte cirúrgico histórico e linfadenectomia hilar.

Descritores: Neoplasia da vesícula biliar. Adenocarcinoma. Hepatectomia.


 

 

INTRODUÇÃO

Carcinoma da vesícula biliar (CVB) é a mais comum neoplasia maligna das vias biliares e o 7º câncer mais freqüente do aparelho digestivo20. Ressecção do tumor com margens livres permanece terapia curativa. No entanto CVB em estágio inicial pode ser curado por colecistectomia simples. Geralmente é diagnosticado em fase avançada, quando grandes ressecções, incluindo hepatectomia, devem ser necessárias para atingir margens livres4,5,8,11,12,20. Embora a segurança dos procedimentos cirúrgicos tem melhorado ao longo últimos anos - devido aos grandes avanços técnicos peri-operatórios -, a mortalidade global por CVB avançado continua elevada, quando comparada com outras operações gastrointestinais9,10,11. Geralmente, é mais comumente encontrado em pacientes idosos com várias comorbidades clínicas. Além disso, é desoladora a evolução dos pacientes com doença avançada que exige maior ressecção1,13,25. Fatores prognósticos têm sido estudados, dentre eles a epidemiologia/demografia (idade, sexo), o tratamento utilizado (procedimentos cirúrgicos radicais, terapia adjuvante) e histológico (TNM, estadiamento, embolização perineural ou linfática). Esses fatores prognósticos, ao longo do tempo, foram os mais importantes no seguimento tardio3,4,10,11,12,14,21,22,23,24,25.

O objetivo deste estudo foi identificar fatores prognósticos na sobrevivência em seguimento de longo prazo da CVB no Brasil. 

 

MÉTODOS 

Foi realizada análise retrospectiva dos fatores prognósticos em 100 pacientes tratados em São Paulo no Hospital Francisco Morato de Oliveira - HSPE-FMO com diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma da vesícula biliar. O estudo decorreu entre Janeiro de 1995 e janeiro de 2009 e foi aprovado pelos comitês de ética de ambas instituições - HSPE-FMO e Universidade Federal de São Paulo. Todos os pacientes foram identificados a partir tanto do registro de câncer do HSPE-FMO como no departamento de patologia das instituições.

Foram incluídos somente adenocarcinomas histologicamente comprovados  e em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, tanto com operação radical (R0) como paliativa (R1-R2). Foram excluídos os pacientes com doença metastática reconhecida pré-operatoriamente. As informações extraídas para encontrar possíveis fatores prognóstico de longo prazo foram: 1) dados demográficos (idade, sexo, etnia, IMC, ASA, diagnóstico pré-operatório, diagnóstico incidental, coorte histórica cirúrgica); 2) análises laboratoriais (níveis séricos de bilirrubinas, marcadores de albumina e tumorais); 3) tratamento cirúrgico utilizado (tipo da operação, operação prévia, tempo cirúrgico, perda de sangue, transfusões, morbidade); 4) histologia (localização, margens cirúrgicas, estádio TNM, tipo macroscópico, grau de embolização linfática ou vascular, invasão perineural, processo inflamatório, perfuração ou necrose da vesícula biliar); 5) tratamento adjuvante.

Foi utilizada para estadiamento a sexta edição do manual AJCC/ TNM. As opeações foram colecistectomia simples ou hepatectomia parcial (bissegmentectomia IV-V ou hepatectomia direita). Quando indicada linfadenectomia foram realizadas ressecção da porta hepatis e linfonodos supraduodenais (N1). Se ocorresse suspeita de comprometimento de linfonodos N2 eles eram ressecados em linfadenectomia adicional. Ressecção do ducto biliar foi realizada somente quando houvesse invasão dele ou o comprometimento da margem cirúrgica o envolvia. Nestes casos realizava-se reconstrução em Roux-en-Y derivação biliar entérica a 70 cm. A completude da ressecção foi classificada como R0, R1 ou R2 sempre dependendo do estado da margem cirúrgica e impressão intra-operatória da equipe e que foram confirmadas na análise histológica do espécime. R0 foi definida como a não existência de doença residual; R1 quando a margem cirúrgica estava microscopicamente positiva e, finalmente, R2 quando existia doença macroscopicamente residual. Todos as hepatectomias foram realizadas pela equipe cirúrgica sênior.

A sobrevivência global foi medida a partir do dia da operação até a morte - incluindo morte por câncer e por outras causas -, ou o último dia de seguimento no retorno médico.

As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste log-rank.  A análise de regressão de Cox foi realizada para determinar quais fatores foram determinantes como de melhor prognóstico. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS 17,0 (SPSS-EUA). 

 

RESULTADOS

Cento e dezesseis pacientes com CVB foram identificados. No entanto, 16 foram excluídos devido a registros incompletos (n=14) e não adenocarcinoma (n=2) na histologia. Consequentemente, 100 pacientes submetidos à ressecção cirúrgica foram o objeto do presente estudo.

Foram incluídas 83 mulheres (83%) e 17 homens (17%). A idade média foi 71 anos (34 a 93), enquanto que a mediana foi de 69 anos. Noventa e cinco eram brancos e cinco não.  Cinquenta e quatro apresentavam doenças associadas: hipertensão arterial sistêmica (n=47), diabetes (n=12), insuficiência coronariana (n=3), insuficiência cardíaca congestiva (n=3), demência (n=2), insuficiência renal crônica (n=1) e esclerodermia (n=1). O IMC foi de 27,8 variando de 18 a 43. A classificação ASA mostrou 46 pacientes em ASA I, 30 em ASA II e 21 em ASA III. Os achados clínicos foram: icterícia em 42 pacientes, colecistite aguda em 36, perda de peso em 21, colangite aguda em seis e pancreatite aguda em um paciente. O modo de apresentação foi: achado incidental em 63 pacientes e massa localizada (lesão avançada) em 37. Os achados laboratoriais foram: bilirrubinas 0,7 ng/dl (0,2-28), albumina 3,5 ng/dl (1,3-4,7), ACE 4,5 ng/dl (0,2-535) e CA 19,9 35,6 ng/dl (1,2-24150).

Foram realizadas 52 hepatectomias (21 com ressecção biliar em bloco e reconstrução biliar) e 48 colecistectomias simples. Quarenta e sete operações foram bissegmentectomia IV + V, enquanto cinco foram hepatectomias direitas. Houve 73 oprações eletivas, enquanto 27 pacientes foram operados em situação de emergência devido a complicações de sua doença calculosa biliar. Sete pacientes foram submetidos a algum tipo de linfadenectomia hilar. Realizaram-se 52 ressecções R0 e 48 R1-R2. A morbidade geral foi de 46%, em que 14 tiveram complicações maiores (14%) necessitando reoperação durante a internação. Mortalidade no pós-operatório de 30 dias foi de 12%. Mortalidade nas operações eletivas foi de 5%. Todos os pacientes submetidos à procedimento cirúrgico de emergência para tratar colangite aguda (n=6) morreram por complicações infecciosas. A mortalidade geral do primeiro período (coorte antes de 2002) foi de 25%, enquanto que no segundo período (coorte posterior a 2002) foi de 3,3%.

As técnicas utilizadas no tratamento cirúrgico foram: colecistectomia simples em 48 pacientes, ressecção dos segmentos IV + V em 47, hepatectomia direita em cinco, ressecção do ducto biliar + desvio biliar em 21, linfadenectomia hilar em 70, ressecção multivisceral em quatro e desvio biliar em seis pacientes.

Os dados cirúrgicos foram: tempo cirúrgico médio (min): 185 (58-510), sangramento operatório médio (ml): 400 (0-4000); internação média (dias): 18 (1-75); morbidade maior: 14 (14%); reoperação: 14 (14%) e mortalidade global: 12 (12%).

Dezessete pacientes (17%) foram submetidos a tratamento adjuvante (radioterapia e/ou quimioterapia).

As características histológicas são mostrados na Tabela 1.

 

 

Cinquenta e seis pacientes apresentaram recidiva tumoral documentada e assim distribuída: múltipla (dois sítios no mínimo)=29, peritônio=14, fígado=10, linfonodos=2 sistema biliar=1. Dezenove pacientes não apresentaram recidiva em 40 meses do período de seguimento médio (5 a 120 meses). O tempo médio de sobrevida foi de 10 meses, enquanto que a sobrevivência de cinco anos foi de 28%. A curva de Kaplan-Meier é mostrado na Figura 1A.

 


 

Análise dos fatores prognósticos

Vinte e nove variáveis foram analisadas relacionado possíveis fatores prognósticos. Foram fatores estatisticamente significantes para a sobrevivência na análise univariada: o estadiamento T, a não ressecção biliar, radicalidade (R1), transfusões de sangue, CA 19,9>40 ng/dl, bilirrubinas>4 ng/dl, perfuração da vesícula biliar, grau do tumor, embolização linfática, coorte cirúrgico <2002, obesidade, classificação TNM, sem localização fúndica, linfonodo positivo e reoperação por complicação pós-operatória (Tabela 2).

 

 

A análise multivariada pelo modelo de Cox de riscos proporcionais foi realizada e os resultados são mostrados na Tabela 3.

 

 

Na análise multivariada foram identificados como fatores prognósticos significantes independentes: tempo de sobrevida e estádio T (Figura 1A e 1B), CA 19,9> 40,0 ng/dl e perfuração da vesícula biliar (Figura 2A e 2B), embolização linfática e coorte cirúrgica<2002 (Figura 3A e 3B) e, finalmente, sem linfadenectomia (Kaplan-Meier de acordo linfadenectomia hilar: positivo=28% em cinco anos (mediana do tempo de sobrevivência=12,0 meses) versus negativo=26% em cinco anos (mediana do tempo de sobrevivência=7,0 meses).

 


 

 


 

DISCUSSÃO

Poucos estudos têm sido relatados sobre os fatores prognósticos em CVB, talvez porque é tumor relativamente raramente encontrado em países ocidentais (exceto em algumas áreas como Chile, Bolívia, México e leste europeu).

O conhecimento e uso dos fatores prognósticos poderia colaborar na tomada de decisão terapêutica eventualmente evitando-se elevar custos. Ele poderia evitar que pacientes se submetessem a procedimento cirúrgico de grande porte de maneira desnecessária. Por exemplo, em países orientais como Japão, todos os esforços têm sido feitos para executar operações ultra-radicais (estendidas) para o tratamento de CVB avançado. Mesmo lá as operações são realizadas com alta morbidade, altas taxas de mortalidade e resultados pobres. A ressecção radical parece ser limitada em pacientes com CVB avançado. Assim, com seleção adequada, centros referenciais podem tratar a doença avançada com a operação radical após a identificação dos fatores prognósticos, selecionando com eles os pacientes1,3,5,7,10,11,14,19,20,21,22,23,24,25 .

Embora a colecistectomia simples parece ser suficiente para tratar CVB restrito a mucosa (T1a), a operação radical com ressecção hepática e linfadenectomia hilar tem sido considerada o padrão-ouro na escolha terapêutica em fases mais avançadas (T1b-T3 e poucos T4). Apesar da possibilidade de grandes complicações cirúrgicas, estes procedimentos ampliados são a única opção para a cura.

Embora a mortalidade global tenha sido reduzida em estudos recentes, a morbidade parece alta1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 . De acordo com Chan et al.4, a mortalidade global no pós-operatório com a operação radical para câncer de vesícula biliar variou de 1% a 8,3%. A mortalidade global do presente estudo (para a operação eletiva) de 5,7% é semelhante à encontrada na literatura. Mais recentemente Pais-Costa et al 16, 17 mostrou 0% de Brasil em duas pequenas séries de pacientes selecionados com CVB T2 e T3 submetidos à hepatectomia. No entanto, a alta morbidade parece ainda estável, que tem variado entre 12% e 33% em diferentes séries1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25 . Concomitantemente, ela nos procedimentos estendidos melhorou em relatórios nos últimos anos4,19,20. Konstantinidis et al.12, por exemplo, observou melhora significativa em hepatectomia visando tratamento CVB em anos recentes.  Antes de 2002 apenas 17 hepatectomias foram realizadas contra 37 a partir de 2002. Portanto, com melhoria da experiência na ressecção alargada associada à diminuição da mortalidade geral, foi observada maior liberdade para indicar ressecções mais frequentemente no Brasil16,17.

O tempo médio de sobrevida nesta série foi baixo (10 meses), talvez devido à alta mortalidade das operações na emergência; resultados semelhantes tiveram Duffy et al.8 e Liang et al.21. Sobrevida global de cinco anos foi de 28% e comparável com estudos recentes (26% e 35%12,13,14,23).

Estudos anteriores identificaram muitos fatores prognósticos. Foram: idade, sexo, icterícia, profundidade de invasão, invasão hepática, invasão do ducto biliar, invasão do ligamento hepatoduodenal, metástase linfonodal, metástases à distância, doença residual, tipo de operação (R0, R1 e R2), tipo de diagnóstico (incidental ou não), linfadenectomia, invasão perineural, invasão vascular, invasão linfática e grau de diferenciação4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 ,

Como outros autores, os autores deste trabalho preferiram excluir pacientes com metástases à distância, considerando que nenhuma opração terapêutica deve ser feita nessas situações8. Estadiamento T tem sido descrito com um forte preditor de sobrevida a longo prazo para muitos tumores. Basicamente, a invasão da camada profunda da vesícula biliar é o indicador mais importante de ambos disseminação loco-regional e sistêmica. Esta observação foi evidente neste estudo, onde o tempo de sobrevida foi significativamente reduzido com o aumento do T. O tempo de sobrevida de 5 anos foi de 75% para o T1 vs 51% e 18% respectivamente para os T2 e T3. Apenas 25% dos pacientes T4 sobreviveram um ano (média de três meses).Recentemente, na China, Liang et al.13 observaram que o estadiamento T foi o mais forte preditor de sobrevida. Estes autores mostraram que para os tumores T1 a sobrevida em cinco anos foi de 100% contra 78% para T2 e apenas 17% para o T3 (p<0,000).  Kayahara et al 11 em estudo multicêntrico grande com 4770 pacientes no Japão observou que estadiamento TNM foi o mais forte preditor de longo prazo na análise multivariada (p<0,0001). O aumento do T também aumenta a probabilidade de doença linfonodal. Este estudol observou que os gânglios linfáticos estavam comprometidos em 0% em T1, 33% de T2 e 57% em T3, de forma semelhante já apontada por outros autores4,7,9.

No entanto, metástase linfonodal foi considerada preditor de prognóstico sombrio para os pacientes com CVB avançado7,14,21 . Neste estudo não foi encontrada essa associação. Talvez, quando a análise multivariada foi feita a invasão linfática poderia ser variável confusa na regressão logística. Como recentemente descrito por Shibata et al.24 foi observado que a embolização linfática foi um fator prognóstico independente na análise multivariada. Controvérsias permanecem sobre o papel da linfadenectomia no tratamento da CVB. Poucos trabalhos ocidentais relatam linfonodos positivos em sobreviventes de longo prazo e que tinham sido submetidos à linfadenectomia hilar. Por exemplo, Benoist et al.2 defendeu que a ressecção radical só deve ser realizada se não houver nenhum envolvimento linfonodal loco-regional. Ao contrário a escola mostrou melhora do prognóstico em pacientes que foram submetidos à dissecção de linfonodos, quando metástases linfonodais estavam limitadas nos gânglios linfáticos dentro do ligamento hepatoduodenal14, 21. Como outros cânceres gastrointestinais, controvérsias sobre o objetivo do linfadenectomia parece difícil de resolver. Da mesma forma que estudos japoneses, foi aqui observada melhora do prognóstico em pacientes em que a linfadenectomia hilar foi feita mesmo com linfonodos comprometidos. Talvez, este achado poderia favorecer o uso terapêutico da linfadenectomia de forma sistemática. A linfadenectomia hilar tem sido considerada importante como prognóstico no tratamento adjuvante. No presente estudo, como em Sakata et al.21, a linfadenectomia hilar foi encontrada como fator prognóstico independente para sobrevida a longo prazo. Este fato poderia também explicar que não houve significância de linfonodos positivos como fator prognóstico independente. Portanto, os autores deste estudo pensam que ela poderia apresentar potencial papel terapêutico, na medida que a linfadenectomia hilar foi considerada variável prognóstica independente na análise multivariada.

Embora o CA19,9 tenha sido associado como fator prognóstico em outros canceres gastrointestinais - colorretal principalmente -, o valor prognóstico real dos seus níveis séricos para o CVB permanece obscuro. Poucos estudos associam níveis séricos do CA 19.9 com o prognóstico do CVB ressecável.  Hatazaras et al. 9 observaram que o valor de 19,9 CA>35 ng-dl foi o único fator de longo prazo significativo no prognóstico para os tumores biliares. Eles relataram baixa sobrevivência a longo prazo nos pacientes submetidos à operação radical, mas os níveis pré-operatórios de CA 19.9 foram maiores que 35 ng/dl (15,1 meses X 67,4 meses). Neste trabalho foi observado prognóstico a longo prazo pobre em pacientes que no pré-operatório tinham elevados níveis séricos do CA 19.9 (>40 ng-dl). Quando era superior a 40 ng/dl foi encontrado prognóstico sombrio.

Em linhas gerais, a perfuração do tumor pode levar à disseminação peritoneal, piorando prognóstico global a longo prazo. Esta questão tem sido discutida principalmente no câncer colorretal18. No presente estudo, a perfuração da vesícula biliar apresentou pior prognóstico, com sete meses de mediana de tempo de sobrevida. Mais recentemente, a escola ocidental tem tratado CVB por mais agressivos procedimentos cirúrgicos8,12,19,20. Inicialmente, as instituições ocidentais pensavam que a ressecção radical do CVB com operações alargadas não era eficaz, porque o prognóstico sombrio independentemente dessas ressecções e seus riscos interferiam no tratamento desta neoplasia15,20. No entanto, neste estudo nem a hepatectomia e nem operação R0 foram fatores prognósticos independentes, embora a coorte da segunda fase (após 2002) tenha apresentado melhor prognóstico do que a primeira (antes de 2002). Maior número de hepatectomias foi realizado em segundo período (3:1). Possivelmente, a melhor sobrevida a longo prazo foi obtida com os procedimentos cirúrgicos mais radicais, como estudos publicados anteriormente concordam10,25. Kostatinidis et al.13 observaram em quatro momentos históricos que houve melhora da sobrevida global com operação mais radical realizada em períodos mais recentes. Este artigo observa proporcionalidade em operação radical com hepatectomia e linfadenectomia hilar após 2002. Além disso, a segunda coorte histórica (depois de 2002) foi um fator prognóstico independente para sobrevida a longo prazo na análise multivariada. Este fato foi também confirmado em estudos mais recentes ocidentais8,12,19,20.

 

CONCLUSÃO 

O tratamento do câncer de vesícula biliar apresenta alta morbimortalidade. Os fatores prognósticos foram: estadiamento T, nível sérico de CA 19.9, perfuração da vesícula biliar, embolização linfática, coorte cirúrgica histórica e linfadenectomia hilar.

 

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Correspondência:
Sergio Renato Pais-Costa,
e-mail: srenatopaiscosta@hotmail.com

Fonte de financiamento: não há
Conflito de interesses: não há

 

 

Trabalho realizado no Hospital Francisco Morato de Oliveira - HSPE-FMO e Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brasil.