Adenocarcinoma da transição esofagogástrica: análise multivariada da morbimortalidade cirúrgica e terapia adjuvante

ARTIGO ORIGINAL

Adenocarcinoma da transição esofagogástrica: análise multivariada da morbimortalidade cirúrgica e terapia adjuvante

Esophagogastric junction adenocarcinoma: multivariate analyses of surgical morbi-mortality and adjuvant therapy

Valdir Tercioti-Junior; Luiz Roberto Lopes; João de Souza Coelho-Neto; José Barreto Campelo Carvalheira; Nelson Adami Andreollo

Disciplina de Moléstias do Aparelho Digestivo e Gastrocentro do Departamento de Cirurgia e Disciplina de Oncologia Clinica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Campinas, SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

RACIONAL: Nos últimos anos a literatura tem registrado aumento progressivo da prevalência do adenocarcinoma da transição esofagogástrica. Vários fatores podem interferir na morbimortalidade do tratamento cirúrgico.

OBJETIVO: Estudo retrospectivo não-randomizado dos fatores prognósticos dos pacientes operados por adenocarcinoma da transição esofagogástrica, com ou sem quimio e radioterapia pós-operatórias.

MÉTODOS: Foram revistos os prontuários dos pacientes tratados em hospital universitário no período de 1989 a 2009, para obtenção de informações referente ao pré e pós-operatório. Análises de regressão univariada e multivariada de Cox dos fatores de risco para o prognóstico destes pacientes foram realizadas com nível de significância de 5 %.

RESULTADOS: Foram incluídos 103 pacientes assim distribuídos: 1) 78 (75,7%) não submetidos ao tratamento adjuvante, e 2) 25 (24,3%) submetidos a ele. Todos os pacientes foram operados com intenção curativa (esofagectomia e/ou gastrectomia). A análise multivariada de toda a casuística mostrou a influência dos seguintes fatores na sobrevida: invasão linfonodal, pacientes com N2 tiveram risco de óbito 3,4 vezes maior que os com N0; com N3, 5,9 vezes maior; com broncopneumonia, 11,4 vezes maior; com recidiva tumoral durante o seguimento clínico 3,8 vezes maior.

CONCLUSÃO: A recidiva tumoral, metástase linfonodal e broncopneumonia no pós-operatório foram fatores de piora no prognóstico, contribuindo significativamente para elevar a morbimortalidade e diminuindo a sobrevida global.

Descritores: Junção esofagogástrica. Adenocarcinoma. Cirurgia. Quimioterapia. Radioterapia.

ABSTRACT

BACKGROUND: In recent years the literature has recorded a progressive increase in the prevalence of adenocarcinoma of the esophagogastric junction. Several factors can interfere with the morbidity and mortality of surgical treatment.

AIM: Non-randomized retrospective study of prognostic factors of operated patients by adenocarcinoma of esophagogastric junction, with or without post-operative chemotherapy and radiotherapy.

METHODS: Medical records were reviewed from patients treated at university hospital in the period of 1989 and 2009, to obtain data about pre and postoperative treatment. Cox's univariate and multivariate regression analysis of risk factors for prognostic of these patients were done with level of significance of 5 %.

RESULTS: Were reviewed 103 patients distributed as: 1) 78 (75.7%) patients without adjuvant therapy, and 2) 25 (24.3%) with it. All patients underwent surgical resection with curative intent. Cox's multivariate regression analysis of all patients showed that: lymphnode invasion N2 had greater risk of death in 5.9 times; broncopneumonia, in 11.4 times; tumoral recurrence during clinical following greater in 3.8 times.

CONCLUSION: Tumoral recurrence, lymphnode metastasis and broncopneumonia in the postoperative period were factors of bad prognosis and contributed significantly to increase morbimortality and decrease global survival.

Headings: Esophagogastric junction. Adenocarcinoma. Surgery. Chemotherapy. Radiotherapy.

INTRODUÇÃO

O câncer de esôfago é o oitavo tumor mais frequente, responsável por 481.000 novos casos em 2008 (3,8% do total de casos de câncer) e o sexto tumor mais frequente como causa de morte com 406.000 óbitos no mundo (5,4% do total) ⁶. No Brasil, as estimativas do Instituto Nacional do Câncer para 2010 seriam de 7.890 novos casos em homens e 2.740 em mulheres, totalizando 10.630 novos casos anuais e considerado o oitavo tipo de câncer mais incidente na população brasileira¹⁵.

O adenocarcinoma no terço distal do esôfago decorre da metaplasia intestinal do epitélio (esôfago de Barrett) sendo secundária ao refluxo gastro-esofágico crônico²⁶. Existe forte relação entre sua incidência em indivíduos obesos (IMC>30 kg/m²)¹⁶. Esta neoplasia se desenvolve no epitélio colunar displásico, principalmente na junção esofagogástrica (cárdia). Associa-se também com indivíduos do sexo masculino e da cor branca⁹. Variantes raras dos adenocarcinomas incluem o carcinoma mucoepidermóide e o carcinoma adenoidecístico¹⁹.

Os adenocarcinomas da transição foram descritos como tumores que têm o seu centro dentro de 5,0 cm proximal ou distal da cárdia. Do ponto de vista endoscópico, o limite superior das pregas longitudinais típicas da mucosa gástrica é definido como "cárdia endoscópico", melhor do que a linha Z. Este é um ponto de referência relevante para a classificação endoscópica²¹. Siewert et al.^20,22 descreveram três diferentes entidades tumorais dentro da transição esofagogástrica: a) adenocarcinoma esofagogástrico tipo I: o adenocarcinoma do esôfago distal, que usualmente origina-se de área de metaplasia intestinal especializada do esôfago, ou seja, do esôfago de Barrett, e pode infiltrar a transição localizada distalmente; b) adenocarcinoma esofagogástrico tipo II: o verdadeiro carcinoma da cárdia, que se origina do epitélio cárdico ou de segmentos curtos de metaplasia intestinal na transição esofagogástrica; c) adenocarcinoma esofagogástrico tipo III: o carcinoma gástrico sub-cárdico, que infiltra a transição esofagogástrica localizada proximalmente.

Acredita-se no aumento progressivo da prevalência do adenocarcinoma do esôfago nos últimos anos nos países ocidentais^3,4. O tratamento para ele baseia-se na esofagectomia¹¹. Entretanto, pacientes com diagnóstico com câncer de esôfago possuem mau prognóstico com a sobrevida em cinco anos variando entre 5% e 20% dos pacientes elegíveis para o tratamento cirúrgico²⁸. Sendo assim, outras estratégias vêm sendo estudadas nos últimos anos, tais como a realização de quimio e radioterapia adjuvantes^12,13,24,25.

O presente trabalho tem por objetivo descrever as principais características e comparar a sobrevida dos pacientes com adenocarcinoma do esôfago avaliando-se aspectos demográficas, as características dos tumores tratados, os sintomas e complicações no pós-operatório, a fim de identificar os fatores desencadeantes de piora na sobrevida deste grupo de pacientes.

MÉTODOS

Foram revisados os prontuários médicos de todos os pacientes com o diagnóstico de adenocarcinoma do esôfago operados na Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP com intenção curativa no período de 1989 a 2009, obtendo-se a idade, o sexo, a raça, a localização tumoral segundo a classificação de Siewert²⁰, o estadiamento e a sobrevida.

Os critérios de inclusão foram doentes com Siewert tipos I, II ou III^20,21,22 que foram submetidos à operação radical. Foram excluídos os com ressecção incompleta e os óbitos perioperatórios. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP.

Foram incluídos 103 doentes que realizaram ou não quimioradioterapia no pós-operatório. As técnicas cirúrgicas empregadas para a ressecção tumoral consistiram em: esofagectomia subtotal, gastrectomia total e esofagogastrectomia total, dependendo da localização tumoral. A reconstrução do trânsito alimentar consistiu em: a) esofagogastroplastia com tubo gástrico isoperistáltico, transposto via transmediastinal, com anastomose esfagogástrica cervical¹⁸; b) anastomose esofagojejunal em Y-de-Roux; e c) esofagocoloplastia.

O estadiamento tumoral foi realizado analisando-se os laudos antomopatológicos descritivos dos tumores, sendo atualizados para a última classificação TNM publicada²³.

O esquema terapêutico adjuvante utilizado foi o preconizado por MacDonald et al.¹² em 25 pacientes.

O perfil da amostra, incluindo as variáveis em estudo, foi descrita em tabelas de frequência das variáveis categóricas, em valores absolutos (n), em percentuais (%), e estatísticas descritivas (com medidas de posição e dispersão - média, desvio-padrão, valores mínimo, máximo, mediana e quartis) das variáveis contínuas².

A análise da associação entre duas variáveis categóricas foi realizada com os testes de Qui-Quadrado ou exato de Fisher (para valores esperados menores que 5). Para comparar as variáveis numéricas foram utilizados o teste de Mann-Whitney (para dois grupos) e o teste de Kruskal-Wallis (para três ou mais grupos), devido à ausência de distribuição Normal das variáveis^8,17

Na avaliação dos principais fatores relacionados com a sobrevida utilizou-se a análise de regressão de Cox, modelos univariado e múltiplo com critério Stepwise de seleção de variáveis. Para comparar o tempo de sobrevida foram usados o método de Kaplan-Meier e o teste log-rank^10,27. As análises multivariadas de Cox foram realizadas no grupo total analisado (103 doentes), no grupo sem adjuvância (78 doentes) e com adjuvância (25 doentes). O nível de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5% (p<0.05). Foi utilizado o programa SAS for Windows (StatisticalAnalysis System), versão 9.1.3.

RESULTADOS

As Tabelas 1 e 2 mostram a distribuição por cor, sexo, procedência e faixa etária.

Quanto aos sintomas, foi observado a prevalência de disfagia, dor retroesternal seguido de azia. O tabagismo e o consumo de álcool foram observados em 70,87% e 43,69%, respectivamente (Tabela 3).

A localização tumoral segundo a classificação de Siewert (7-9) foi do tipo I em 18,45% (n=19), tipo II em 34,95% (n=36) e tipo III 46,60% (n=48).

As técnicas empregadas de ressecção cirúrgica foram esofagectomia transmediastinal em 62,14% (n=64), esofagectomia transtorácica em 1,94% (n=2), gastrectomia total em 32,04% (n=33) e esofagogastrectomia total em 3,88% (n=4).

As técnicas para a reconstrução do trânsito alimentar foram esofagogastroplastia em 63,11% (n=65), anastomose esofagojejunal em Y-de-Roux em 32,04% (n=33) e esofagocoloplastia em 4,85% (n=5).

O número de linfonodos encontrados nas peças cirúrgicas ressecadas foram em média de 19,41 (desvio-padrão de 14,65), mínimo de zero, máximo de 81 e mediana de 15.

Durante o período de seguimento clínico ambulatorial, foi registrada recidiva tumoral em 47,57% (n=49) dos pacientes.

A ocorrência das complicações no pós-operatório e o número de óbitos tardios durante o seguimento ambulatorial estão detalhados na Tabela 4.

A sobrevida dos doentes foi em média de 31,98 meses (desvio-padrão de 37,52) com mínima de um mês, máxima de 149 meses e mediana de 16 meses.

As Tabelas 5 e 6 apresentam os resultados da análise dos modelos de regressão de Cox, relacionando os fatores de risco e a sobrevida dos pacientes. Após a análise univariada, realizou-se a multivariada com critério Stepwise de seleção de variáveis.

A análise dos resultados demonstra que os fatores que influenciaram diretamente na sobrevida foram: a) T3 e N3; b) estadio III; c) grau moderadamente diferenciado do tumor; d) a presença de recidiva tumoral; e) a presença de broncopneumonia no pós-operatório; f) a realização de esofagectomia por toracotomia ou a esofagogastrectomia total.

Entretanto, após a análise multivariada da regressão de Cox demonstrou-se que os fatores mais importantes que influenciam a sobrevida foram: a) N2 e N3; b) broncopneumonia no pós-operatório; e c) a presença de recidiva tumoral durante o seguimento clínico (Tabela 6).

Portanto, a análise multivariada final mostra a influência dos seguintes fatores na sobrevida dos pacientes: N (N2 têm risco de óbito 3,4 vezes maior que N0, e N3 tem risco de óbito 5,9 vezes maior), a broncopneumonia pós-operatória (risco 11,4 vezes maior) e a recidiva tumoral durante o seguimento clínico (risco 3,8 vezes maior).

Comparando-se os grupos sem adjuvância (78 pacientes) e com adjuvância (25 pacientes) os fatores mais importantes relacionados com a piora da sobrevida no grupo não submetido à terapia adjuvante foram: invasão linfonodal (N1 p=0,007, N2 p=0,006, N3<0,001), broncopneumonia (p<0,001) e hemorragia digestiva (p=0,030). Nos pacientes submetidos à terapia adjuvante foi a recidiva tumoral (p=0,008).

DISCUSSÃO

Há alguns anos a literatura registra o progressivo aumento na frequência do adenocarcinoma de esôfago nos países do Ocidente^2,8,17 e também em alguns países do Oriente^10,27. Devessa et al.⁴ referem aumento de 8-10 % por ano na incidência de adenocarcinoma esofágico e da cárdia entre os homens norteamericanos desde 1976, taxa de crescimento mais alta que outros tipos de tumores. Outro trabalho de Blot et al.² confirma os dados anteriores e acrescenta que, em contraposição ao aumento do adenocarcinoma do esôfago e da cárdia, há tendência de estabilidade na incidência do carcinoma epidermóide no mesmo período e tendência de leve declínio na incidência do adenocarcinoma do estômago distal. Mas o aumento da incidência deste tipo de tumor não foi acompanhado por melhora significativa do seu prognóstico, sendo o câncer de esôfago considerado doença com mau prognóstico²⁸.

Pera et al.¹⁷, nos Estados Unidos, concluíram que houve aumento de cinco a seis vezes na incidência de adenocarcinoma esofágico entre um primeiro período de 1935-1971 e um segundo de 1974-1981.

No Japão, Kusano et al.¹⁰ revisaram total de 6.953 pacientes operados com adenocarcinoma gástrico avançado no Hospital do Centro Nacional de Câncer em Tokyo no período de 1962 a 2005, sendo que 520 eram portadores de adenocarcinoma da junção esofagogástrica. Estes autores observaram incidência de 2,3% do adenocarcinoma da junção no período de 1962-1965 e aumento na incidência para 10,0% no período de 2001-2005. Outro dado registrado pelos autores foi o aumento da proporção dos tumores Siewert tipo II de 28,5% (1962-1965) para 57,3% (2001-2005), enquanto os tumores Siewert tipo I permaneceram com incidência próxima a 1,0%.

Mas o aumento da incidência deste tipo de tumor não foi acompanhado por melhora significativa do prognóstico destes doentes, ficando o câncer de esôfago como doença com mau prognóstico²⁸.

As complicações pós-operatórias imediatas relatadas na revisão de 300 gastrectomias totais realizadas no mesmo serviço universitário¹ foram: infecção de ferida operatória (7,3%), fistula da anastomose esofagojejunal (6%), abscesso abdominal (3%), fistula pancreática (2,6%) e fistula duodenal (2,3%). Dentre este total, 40 gastrectomias totais (13,3%) foram realizadas devido ao adenocarcinoma da cárdia. Grotenhuis et al.⁷, em 2010, revisando vários estudos com doentes submetidos à esofagectomia, destacaram como fatores de risco no pré-operatório a idade, as condições cardiopulmonares e o estado nutricional. Gagliardi et al.⁵, em 2004, avaliaram as variáveis que podem influenciar as complicações pós-operatórias imediatas e a mortalidade hospitalar dos pacientes portadores de câncer do esôfago submetidos a tratamento cirúrgico radical e paliativo e analisaram dados retrospectivos de 60 pacientes, a maioria com tipo histológico de carcinoma epidermoide. Verificaram que, em relação às variáveis resultantes, as complicações pleuropulmonares, sepse, deiscência de anastomose cervical, mediastinite e óbito, correlacionaram-se significativamente com as variáveis operação paliativa, mediastinite, tumor localizado no segmento torácico superior e sepse. A interdependência destas variáveis permite afirmar que, nos portadores de câncer do esôfago submetidos à operação paliativa e que desenvolveram as complicações pleuropulmonares foram 13,8 vezes mais frequentes.

Morita et al.¹⁴, em 2011, revisaram os fatores associados com a mortalidade hospitalar de 1.106 pacientes submetidos à esofagectomia por câncer esofágico no período de 1969 a 2009. A análise multivariada revelou que tanto a esofagectomia antes de 1979 como também a idade do pacientes (oddsratio 1,070 para cada aumento de um ano na idade) e a ressecção incompleta (odds ratio 2,265) foram fatores independentes associados com mortalidade intra-hospitalar. As causas mais comuns nos óbitos hospitalares no início da experiência foram as complicações pulmonares; entretanto, recentemente a recidiva tumoral tornou-se a causa mais comum.

Na análise univariada com a regressão de Cox realizada nesta casuística, notam-se alguns fatores associados com a piora significativa da sobrevida. Dentre estes fatores, destacam-se dados inerentes ao tumor tais como o T3 patológico, o N3 patológico, o estadiamento III, o grau moderadamente diferenciado que confirmam a expectativa de que os tumores maiores, mais avançados e menos diferenciados apresentam piores prognósticos.

Além disso, duas condições clínicas foram fatores de pior prognóstico, tanto na análise univariada como na multivariada, respectivamente: a presença de broncopneumonia no pós-operatório e a recidiva tumoral. A ocorrência de broncopneumonia pode estar associada ao pior estado geral e nutricional destes pacientes, em comparação aos que não apresentaram este tipo de complicação.

A esofagectomia transtorácica e a esofagogastrectomia total foram fatores de pior prognóstico na análise univariada que não se confirmaram na análise multivariada. Essas operações são de grande porte e apresentam expectativa de maior morbidade e mortalidade cirúrgicas.

CONCLUSÃO

A recidiva tumoral e a presença de invasão linfonodal (N2 e N3 patológicos) foram considerados fatores de piora na sobrevida. Por outro lado, a extensão da doença neoplásica no momento do diagnóstico foi fator intrínseco importante, refletindo doença disseminada em que o tratamento cirúrgico encontra seu limite terapêutico.

Recebido para publicação: 24/04/2012

Aceito para publicação: 18/07/2012

Fonte de financiamento: não há

Conflito de interesses: não há

Trabalho realizado na Disciplina de Moléstias do Aparelho Digestivo e Gastrocentro do Departamento de Cirurgia e Disciplina de Oncologia Clinica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Campinas, SP, Brasil

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Fev 2013
• Data do Fascículo
  Dez 2012

Histórico

• Recebido
  24 Abr 2012
• Aceito
  18 Jul 2012