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ABCD. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva (São Paulo)

Print version ISSN 0102-6720On-line version ISSN 2317-6326

ABCD, arq. bras. cir. dig. vol.29 no.3 São Paulo July/Sept. 2016

http://dx.doi.org/10.1590/0102-6720201600030014 

Artigo Original

BIÓPSIA HEPÁTICA PÓS-REPERFUSÃO E SUA UTILIZAÇÃO NA PREDIÇÃO DA MORTALIDADE E DA DISFUNÇÃO HEPÁTICA PÓS-TRANSPLANTE

Marcos Vinícius ZANCHET1 

Larissa Luvison Gomes da SILVA1 

Jorge Eduardo Fouto MATIAS1 

Júlio Cezar Uili COELHO1 

1Programa de Pós-Graduação em Clínica Cirúrgica, Setor de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR, Brasil.

RESUMO

Racional:

A evolução dos pacientes após transplante hepático é complexa e caracterizar o risco para complicações nem sempre é fácil. Nesse contexto, a biópsia hepática pós-reperfusão é capaz de retratar alterações de importância prognóstica.

Objetivo:

Avaliar os resultados no primeiro ano após transplante hepático, correlacionando as alterações histológicas à biópsia hepática pós-reperfusão com a sobrevida, a disfunção e o não-funcionamento primário do enxerto.

Método:

Dos 377 transplantes ocorridos de 1996 a 2008, 164 pacientes foram selecionados para estudo. Os seguintes desfechos clínicos foram registrados: mortalidade em 1, 3, 6 e 12 meses, disfunção do enxerto em graus variados e o não-funcionamento primário do enxerto. As biópsias pós-reperfusão foram examinadas por um patologista sem conhecimento dos resultados. As seguintes variáveis histológicas foram avaliadas: alterações isquêmicas, congestão, esteatose, exsudato neutrofílico, infiltrado monomorfonuclear e necrose.

Resultados:

As variáveis associadas com aumento da mortalidade foram: esteatose (p=0.02209), infiltrado monomorfonuclear (p=0.03935) e necrose (p<0.00001). O infiltrado neutrofílico reduziu a mortalidade neste estudo (p=0.00659). O não-funcionamento primário do enxerto mostrou associação significativa (p<0.05) com a necrose, a esteatose e com o infiltrado monomorfonuclear.

Conclusão:

A biópsia hepática pós-reperfusão é ferramenta útil em prever complicações após o transplante hepático.

DESCRITORES: Biópsia Hepática; Reperfusão; Transplante Hepático; Disfunção Primária do Enxerto; Complicações; Sobrevida.

INTRODUÇÃO

O transplante hepático (TH) é aceito como modalidade efetiva de tratamento de pacientes com doença hepática terminal. A evolução após TH é complexa, face às várias complicações que podem ocorrer precoce ou tardiamente. Nesse contexto, a biópsia hepática pós-reperfusão (BPR) permite avaliar alterações presentes não apenas no doador, mas também aquelas originadas no período de preservação do órgão e após sua implantação.

Este estudo teve por objetivo avaliar o impacto das alterações histológicas na BPR no primeiro ano após TH, comparando a relação delas com a sobrevida e a disfunção do enxerto.

MÉTODO

Este estudo é baseado na análise retrospectiva de pacientes submetidos a TH cadavérico ortotópico, selecionados entre todos os transplantes realizados no período de 1996 a 2008 no Serviço de Transplante Hepático do Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR, Brasil. O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Humanos da instituição, sob registro CAAE 0036.0.208.000-09, CEP 1871.038/2009-2.

Os seguintes dados foram registrados: idade; gênero; causa da cirrose; tempo de isquemia do órgão implantado; mortalidade em 1, 3, 6, 12 meses após TH; disfunção do enxerto (leve e grave) e o não-funcionamento primário do enxerto ("primary non-function" ou PNF).

Os critérios utilizados para exclusão do estudo foram: transplantes do tipo intervivos; do tipo duplo (fígado e rim) e "dominó"; com redução hepática; os de emergência e os retransplantes; e, por fim, pacientes pediátricos e aqueles cujo prontuário ou a biópsia não puderam ser avaliados.

Todas as biópsias foram feitas por meio de incisão cuneiforme na borda hepática após o implante do enxerto e sua reperfusão e antes do fechamento abdominal. Foram acondicionadas em formol a 10%, embebidas em parafina e posteriormente fixadas em hematoxilina-eosina. As variáveis avaliadas foram: necrose, esteatose macrovesicular, infiltrado inflamatório monomorfonuclear, exsudato neutrofílico, alterações isquêmicas e congestão. A análise foi realizada de forma prospectiva por um patologista sem conhecimento dos resultados, dando ênfase às variáveis classificadas na Tabela 1.

TABELA 1 Variáveis histológicas da BPR e sua graduação 

Necrose Celular Ausente Leve Moderada Acentuada
Esteatose Macrovesicular Ausente Leve ou até 33% Moderada ou de 34% a 66% Acentuada ou acima de 66%
Infiltrado Inflamatório Monomorfonuclear Ausente Leve Moderado Acentuado
Exsudato Neutrofílico Ausente Leve Moderado Acentuado
Alterações Isquêmicas Ausentes Leves Moderadas Acentuadas
Congestão Ausente Presente

BPR = biópsia hepática pós-reperfusão.

A avaliação da função do enxerto foi baseada em critérios de classificação fundamentados em exames laboratoriais e na evolução pós-operatória. Os pacientes com diagnóstico de PNF obedeceram aos critérios propostos para adultos pela UNOS, que são: tempo de evolução ≤10 dias; AST≥5.000 UI/l e mais um dos seguintes: a) RNI≥3.0; b) acidose (pH≤7.3 ou lactato≥2X o normal). Por tratar-se de avaliação retrospectiva, a falência do enxerto esteve associada aos casos de disfunção que evoluíram com óbito ou necessidade de retransplante. Os demais casos de disfunção que não evoluíram para falência propriamente dita foram classificados como disfunção leve do enxerto e disfunção grave de acordo com os seguintes dados: 1) disfunção leve, com elevação das aminotransferases (AST ou ALT) acima de 2.000 UI/l na primeira semana; e 2) disfunção grave, com elevação das aminotransferases (AST ou ALT) acima de 2.000 UI/l e elevação do RNI≥2,5 na primeira semana.

Análise estatística

Utilizou-se o teste qui-quadrado para análise das variáveis binomiais e o de Kruskal-Wallis para análise das variáveis multinomiais. As variáveis foram equiparadas em termos de razão de frequências e adotou-se o nível de significância estatística de 5% (p≤0,05). Ainda, foi utilizado o coeficiente de Spearman para pesquisa de correlação positiva ou negativa entre os parâmetros da biópsia entre si e com os desfechos clínicos estudados. Para fins analíticos, cada um dos parâmetros foi avaliado como variável independente.

RESULTADOS

Dos 377 transplantes realizados no período, 164 foram selecionados para o estudo. Ao todo, 213 pacientes foram excluídos: 46 pediátricos; 43 transplantes intervivos; 28 pacientes transplantados de emergência ou retransplantados; seis transplantes duplos; dois transplantes com redução hepática; dois do tipo "dominó"; e 86 cujo prontuário ou biópsia não puderam ser avaliados.

A idade média foi de 46,52±12,22 anos (18-70), sendo 100 homens (61%) e 64 mulheres (39%). Dentre as principais causas, destacaram-se: hepatite C (34%); álcool (21%); hepatite B (13%); doenças colestáticas (10%); autoimune (9%); criptogênica (5%); outras (8%).

O tempo de isquemia quente do enxerto foi, em média, de 55,07±17,27min e o tempo de isquemia fria, em média, de 373,92±151,57 min.

No primeiro ano após TH, a mortalidade dos pacientes com biópsia avaliável foi de 21,95%.

Alterações isquêmicas

Não houve nenhum paciente sem alterações isquêmicas à biópsia. Alterações leves foram encontradas em 117 pacientes; moderadas em 47 e nenhum teve alterações isquêmicas acentuadas. Quando comparados estes dois grupos quanto à mortalidade, não foram verificadas diferenças significativas nos períodos considerados.

Congestão hepática

Houve 155 pacientes sem e nove com congestão. A mortalidade foi semelhante entre os grupos.

Esteatose

Oitenta e seis pacientes não apresentaram indícios de esteatose à biópsia. Em 71 ela foi leve; em sete moderada; e em nenhum foi acentuada. A mortalidade relacionada à esta variável foi significativamente maior nos pacientes do grupo da esteatose moderada em relação aos casos leves e aos sem esteatose, os quais apresentaram mortalidade semelhante. Este achado ocorreu somente no primeiro mês após TH (p=0,02209). Nos demais períodos, a mortalidade não apresentou diferenças significativas entre os grupos.

Exsudato neutrofílico

Somente um paciente não teve exsudato à biópsia. Ao todo, 127 apresentaram alterações exsudativas leves e 35 alterações exsudativas moderadas. Apenas um teve alterações acentuadas. Para fins de análise, foram considerados somente dois grupos de pacientes. O grupo com exsudato neutrofílico ausente (n=1) foi incorporado ao grupo com exsudato neutrofílico em grau leve, e o grupo com exsudato neutrofílico grau acentuado (n=1) foi incorporado ao grupo com exsudato neutrofílico em grau moderado. Após este fator de correção, foi possível comparar as mortalidades dos dois grupos finais, um com 128 e outro com 36 pacientes. Verificou-se que esta variável apresentou relação inversa com a mortalidade. Nos quatro períodos considerados, a mortalidade foi maior nos pacientes com infiltrado neutrofílico leve e menor nos com infiltrado moderado. O maior grau de exsudato neutrofílico à biópsia conferiu diminuição na mortalidade dos pacientes avaliados.

Infiltrado monomorfonuclear

Houve 128 pacientes sem alterações detectáveis; 33 com infiltrado leve; e três com infiltrado moderado. Nenhum apresentou infiltrado acentuado. Para fins de análise estatística, os pacientes foram reorganizados de acordo com a presença ou ausência de infiltrado à biópsia, havendo a formação de dois novos grupos com 36 e 128 pacientes, respectivamente. A mortalidade verificada foi significativamente maior no grupo com infiltrado à biópsia no primeiro mês (p=0,03935) e no sexto mês (p=0,04312) após TH.

Necrose celular

Cento e três pacientes não apresentaram alterações; 48 tiveram necrose em grau leve; 13 em grau moderado; e nenhum em grau acentuado. A mortalidade foi significativamente maior nos pacientes com necrose em grau moderado em todos os períodos avaliados, mas foi semelhante entre os pacientes sem necrose e os com necrose em grau leve (Tabela 2).

TABELA 2 Variáveis histológicas da BPR e suas relações estatísticas com a mortalidade durante o primeiro ano após TH 

Análise feita com auxílio do programa R, versão 2.11.1, Copyright (C) 2010 The R Foundation for Statistical Computing ISBN 3-900051-07-0. BPR=biópsia hepática pós-reperfusão; TH=transplante hepático.

Dos 164 pacientes avaliados pela biópsia, o índice de PNF foi de 8,28% (n=13). Houve 76 casos de disfunção leve do enxerto (46,34%) e 40 de disfunção grave (26,21%). Nos pacientes sem disfunção, a chance de evoluir para PNF foi nula. Nos com disfunção leve e grave, essa chance foi de 17,10% e 32,50% respectivamente.

Todos os pacientes com PNF apresentaram ambas as alterações bioquímicas (elevação das aminotransferases e alargamento do TAP). Nestes, o PNF foi o passo seguinte na caminhada da disfunção hepática, evoluindo de leve à grave e de grave à falência do enxerto. Assim, considerou-se inicialmente a disfunção do enxerto como variável multinomial, cujos valores possíveis são representados em graduação crescente de gravidade, como segue: 1) ausência de disfunção; 2) disfunção leve; 3) disfunção grave; 4) PNF. A Tabela 3 enfatiza as variáveis que demonstraram correlação significativa com a disfunção do enxerto (p<0,05).

TABELA 3 Ocorrência de disfunção do enxerto de acordo com os achados à BPR 

Variáveis Significância estatística
Kruskal-Wallis p
Alterações isquêmicas 0,004 0,94590
Congestão hepática 0,091 0,76205
Esteatose hepática 5,527 0,06306
Exsudato neutrofílico 2,769 0,42859
Infiltradomonomorfonuclear 5,204 0,07411
Necrosecelular 9,369 0,00923

Análise feita com auxílio do programa R, versão 2.11.1, Copyright (C) 2010 The R Foundation for Statistical Computing ISBN 3-900051-07-0. BPR=biópsia hepática pós-reperfusão.

Como exposto, a única variável com correlação significativa com a disfunção foi necrose hepática. A esteatose - reconhecido fator de risco para a disfunção - apresentou tendência de aumento, porém sem significância estatística. O mesmo foi válido para o infiltrado monomorfonuclear. A Tabela 4 demonstra os efeitos da necrose sobre a função do enxerto, com valores variando de 1 (normal) a 4 (falência).

TABELA 4 Ocorrência de PNF de acordo com as variáveis histológicas da BPR 

Grupos Pacientes Falência do enxerto
Alterações isquêmicas leves 111 9,01%
Alterações isquêmicas moderadas 46 6,52%
Valor de p 0,42905
Congestão ausente 149 8,72%
Congestão presente 8 0
Valor de p 0,00021
Esteatoseausente 84 7,14%
Esteatose grau leve 67 7,46%
Esteatose grau moderado 6 33,33%
Valor de p <0,00001
Exsudato grau leve 122 9,01%
Exsudato grau moderado 35 5,71%
Valor de p 0,28102
Infiltrado ausente 122 5,73%
Infiltrado presente 35 17,14%
Valor de p 0,00281
Necrose ausente 99 8,08%
Necrose grau leve 45 6,66%
Necrose grau moderado 13 15,38%
Valor de p 0,00123

Análise feita com auxílio do programa R, versão 2.11.1, Copyright (C) 2010 The R Foundation for Statistical Computing ISBN 3-900051-07-0. BPR=biópsia hepática pós-reperfusão; PNF=não-funcionamento primário do enxerto

Todavia, a considerar o PNF como variável binomial (presente ou ausente), os resultados foram distintos. Quando estratificados os pacientes de acordo com as alterações isquêmicas, congestão hepática ou exsudato neutrofílico, não houve diferenças significativas nos índices de PNF. Quando estratificados pelo grau de esteatose, verificou-se aumento no grupo com esteatose moderada, porém índices semelhantes no grupo com esteatose leve e sem esteatose. Com respeito ao infiltrado monomorfonuclear, verificou-se aumento dos índices de PNF no grupo em que o infiltrado esteve presente. Quanto ao grau de necrose celular, houve aumento nos índices de PNF no grupo com necrose em grau moderado. No grupo com necrose em grau leve, a ocorrência foi menor e semelhante à do grupo sem necrose (Tabela 4).

DISCUSSÃO

A caracterização da disfunção do enxerto e da falência primária é tarefa complexa. A definição teórica varia entre autores e centros de transplante no mundo2. No serviço de transplante onde se realizou o estudo, PNF é tido como "falência do enxerto que ocorre nos primeiros 90 dias após o transplante e que não pode ser claramente associada a fatores técnicos ou evidência histológica de rejeição." As definições na literatura seguem com terminologia e classificação próprias e nem sempre enfatizam e distinção entre as formas leves e severas. A Tabela 5 ilustra algumas das definições diagnósticas para a disfunção do enxerto.

TABELA 5 Definições diagnósticas para disfunção do enxerto 

A classificação permite diferenciar dois grupos de pacientes. O primeiro, com disfunção leve do enxerto, tem como alteração principal a elevação das aminotransferases, uma espécie de "hepatite de reperfusão". O segundo, com alterações mais persistentes e disfunção mais severa do enxerto, apresenta problemas na função de biossíntese hepática, culminando com menor produção de fatores de coagulação e elevação do RNI.

A análise da biópsia é complexa e depende da experiência de um patologista dedicado. Uma das dificuldades encontradas diz respeito à caracterização do infiltrado polimorfonuclear, descrito aqui como exsudato neutrofílico. Foi proposta uma avaliação mais panorâmica e global do espécime e não somente das áreas mais profundas, como na biópsia por agulha. Três estudos7,12,13 reportaram associação significativa do infiltrado com a disfunção do enxerto e uma má evolução após o transplante. Kakizoe et al.12 não demonstraram maior risco de disfunção e mortalidade de acordo com qualquer das variáveis pesquisadas à biópsia por punção com agulha fina, mas identificaram que pacientes com infiltrado severo associado à necrose zonal estão sujeitos à má evolução. Gaffey et al.7, avaliando biópsias por agulha, descreveram aumento da injúria de preservação de acordo com o aumento do grau histológico de inflamação. Koçbıyık et al.13, enfatizam que a avaliação do infiltrado neutrofílico deve englobar áreas mais profundas do parênquima, que se estendem além do espaço subcapsular. Salientaram que a presença deste junto à cápsula está relacionada ao trauma mecânico do fígado durante a operação e não apresenta correlação com a função e a sobrevida do enxerto. Contradizendo os estudos citados, o maior grau de exsudato neutrofílico à biópsia conferiu diminuição da mortalidade no presente estudo e não implicou aumento na disfunção e no PNF. Contudo, não foram avaliadas as áreas mais profundas do parênquima e sim as porções subcapsulares.

Outras variáveis da biópsia hepática que apresentaram impacto sobre a mortalidade e a disfunção do enxerto foram: esteatose macrovesicular, infiltrado monomorfonuclear e a necrose celular.

Quando se categorizou a disfunção do enxerto como variável multinomial, somente a necrose hepática apresentou correlação estatisticamente significativa.

Contudo, considerando-se o binômio de possíveis desfechos como falência ou não do enxerto, os resultados foram diferentes. Três variáveis destacaram-se: necrose, esteatose e infiltrado monomorfonuclear. A presença de necrose leve não acrescentou aumento da falência do enxerto quando comparada à ausência de necrose; porém, houve impacto significativo nos casos de necrose moderada (15,38% vs 6,66%, p=0,001). O mesmo é valido para a esteatose, com impacto somente nos casos moderados (33% vs 7,46%, p<0,00001). No que diz respeito ao infiltrado, a sua ocorrência praticamente triplicou a incidência de PNF (17,14% vs 5,73%, p=0,00281).

A esteatose leve não implicou aumento significativo na mortalidade em relação aos pacientes sem esteatose (17,4% vs 15,5%). Somente os com esteatose moderada apresentaram maior mortalidade (28,5%) e isso apenas no primeiro mês pós-transplante (p=0,02). Vários outros autores9,18,19,20,24 apoiam estes resultados. Igualmente, quando se avaliou a ocorrência de PNF, houve aumento significativo nos pacientes com esteatose moderada, mas não nos com a leve (33,33% vs 7,46%, p<0,00001). Foi proposto que a esteatose significativa leva à disfunção do enxerto por alterações na permeabilidade da membrana e na microcirculação6,18,20.

A presença de infiltrado monomorfonuclear implicou aumento da mortalidade; porém, obteve-se significância estatística somente no primeiro e sexto meses após o transplante. Igualmente, houve maior incidência de PNF (17,14% vs 5,73%, p=0,00281). A maior mortalidade registrada no primeiro mês após TH se deve em muito à maior ocorrência de PNF.

A lesão que segue o processo de isquemia-reperfusão, conhecida no transplante como injúria de preservação, leva à falência da microcirculação hepática, caracterizada por hemoconcentração nos sinusóides, estase leucocitária sinusoidal, estreitamento sinusoidal, redução da pressão de perfusão e lesão hipóxica das células endoteliais17,22.

Yu et al.25 enfatizaram que ela pode ser causada por qualquer injúria provocada ao fígado durante a sua captação, preservação e implante. Destacaram ainda que ela é a principal causa de PNF. De forma interessante, os autores relataram que não houve critérios de avaliação histológica consistentes para esta alteração.

Análises in vivo da microcirculação hepática após isquemia revelaram a indução de interação de leucócitos com o endotélio dentro dos sinusóides hepáticos e vênulas pós-sinusoidais, com déficit perfusional e hipóxia tecidual22. O mecanismo parece estar relacionado ao aumento da resistência ao fluxo tecidual imposto pelo acúmulo de leucócitos na microcirculação5,23. Ferguson et al.5 estudaram a relação espacial entre o acúmulo de leucócitos e a injúria microvascular durante a reperfusão hepática pós-isquemia. Através de trabalhos com ratos in vivo, utilizando videomicroscopia epifluorescente, demonstraram que o nível de acúmulo de leucócitos em todo o fígado correlacionava-se bem com a injúria microvascular.

Outros estudos analisaram os efeitos da reperfusão pós-isquemia e da infiltração leucocitária sobre a microcirculação hepática17,22,23. Foi demonstrado que, durante a reperfusão, há aumento da estase leucocitária, o que levaria ao aumento da resistência ao fluxo capilar. No fígado submetido à isquemia e reperfusão, 27% dos sinusóides em média não são capazes de retomar o fluxo sanguíneo ("no-reflow") quando comparados aos sinusóides sem estase leucocitária.

Não foi objetivo caracterizar a leucoestase sinusoidal, mas somente a presença de leucócitos polimorfonucleares e monomorfonucleres no parênquima hepático como um todo. De forma diferente aos estudos citados, foi categorizado o tipo de leucócito encontrado e este foi avaliado como variável independente. A presença de leucócitos monomorfonucleares - mas não polimorfonucleares - esteve associada ao risco maior de PNF e maior mortalidade. Com relação à microcirculação hepática, Puhl et al.17 e Vollmar et al.22 salientaram que um dos mecanismos compensatórios para o déficit perfusional que ocorre na injúria isquêmica é a hiperemia reativa. Essa resposta foi observada em modelos animais21, no ser humano 22 e também no fígado transplantado17. É por meio da hiperemia reativa que ocorre retorno do equilíbrio perfusional nos sinusóides hepáticos do fígado transplantado, culminando em menor elevação dos níveis de aminotransferases e bilirrubina17.

Foi postulado que tempo prolongado de isquemia fria esteve mais associado aos danos dos sinusóides hepáticos11,14, enquanto que a isquemia quente mais às células endoteliais11. Tão logo o fígado é removido do doador, ele experimenta isquemia, a qual induz alterações intracelulares e extracelulares, tais como: alterações de membrana, edema, sobrecarga de cálcio, acidose, oxidação, liberação de citocinas, apoptose e distúrbios na microcirculação4.

No presente estudo, não se identificou correlação estatisticamente significativa entre as alterações isquêmicas e a mortalidade, e também com a disfunção e o PNF. Não foi objetivo avaliar a resposta de hiperemia reativa frente às alterações isquêmicas. O que se verificou é que elas são parte de um fenômeno reversível, universal, que ocorre em graus variados e nem sempre provoca disfunção do enxerto. Entretanto, é digno de nota que nenhum paciente se apresentou com alterações isquêmicas severas à biópsia, o que poderia alterar os resultados.

A necrose celular hepática - consagrado fator de mau prognóstico - foi um dos fatores que mais significativamente se associou à mortalidade e à disfunção do enxerto. Os pacientes com necrose em grau moderado apresentaram maiores índices de mortalidade pós-transplante quando comparados aos com necrose em grau leve e sem necrose, que apresentaram índices semelhantes. Em um modelo animal10, a viabilidade hepática seguindo a reperfusão pós-isquemia esteve relacionada inversamente com a necrose celular hepática. Outros autores relataram achados semelhantes em humanos7,12,13.

CONCLUSÕES

A mortalidade teve relação significativa com a esteatose, o infiltrado monomorfonclear e a necrose celular, com aumento dos índices de acordo com a piora histológica. Porém, o exsutado neutrofílico, quando moderado, conferiu redução da mortalidade. A única variável que apresentou correlação significativa com a disfunção do enxerto foi a necrose hepática. Assim, a biópsia pós-reperfusão é ferramenta útil para prever complicações após o TH.

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Fonte de financiamento: não há

Recebido: 01 de Fevereiro de 2016; Aceito: 20 de Maio de 2016

Correspondência: Marcos Vinícius Zanchet, E-mail: mvzanchet1979@gmail.com

Conflito de interesses:

não há

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