O PAPEL DA CIRURGIA METABÓLICA PARA TRATAMENTO DE PACIENTES COM OBESIDADE GRAU I E DIABETE TIPO 2 NÃO CONTROLADOS CLINICAMENTE

RESUMO

Introdução:

Mesmo considerando o avanço do tratamento clínico ocorrido nos últimos 20 anos, com novos e mais eficientes medicamentos, os dados ainda são desanimadores quanto ao controle da obesidade e da diabete melito tipo 2 (DMT2),com grande parcela de doentes em tratamento clínico ficando fora da meta desejada de controle.

Objetivo:

Apresentar proposta de Escore de Risco Metabólico para melhor orientar a indicação cirúrgica do diabete em pacientes com índice de massa corpórea (IMC) mais baixo nos quais o uso de procedimento cirúrgico para obesidade ainda é controverso.

Método:

Foi realizada pesquisa nas bases de dados Pubmed, Medline, Pubmed Central, Scielo e Lilacs entre 2003-2015 correlacionando os descritores:cirurgia metabólica, obesidade e diabete melito tipo 2. Adicionalmente, representantes das sociedades envolvidas emitiram opiniões em pontos nos quais não existia na literatura trabalhos com graus de evidência elevados.

Resultados:

Foram encontrados 45 artigos relacionados que foram analisados pelos critérios da medicina baseada em evidências. As opiniões agrupadas procuraram responder as seguintes questões: Porque cirurgia metabólica e não bariátrica?; Mecanismos envolvidos no controle glicêmico; IMC como critério isolado de indicação cirúrgica para o DMT2 não controlado; Resultados de estudos de cirurgia metabólica em IMC<35 kg/m²; Segurança da cirurgia metabólica em pacientes com IMC<35 kg/m²; Efeitos em longo prazo da cirurgia em pacientes com IMC inicial <35 kg/m²; Proposta de Escore de Risco Metabólico.

Conclusão:

A cirurgia metabólica tem mecanismos de ação bem definidos tanto em estudos experimentais quanto em seres humanos. As intervenções gastrointestinais em diabéticos com IMC≤35 kg/m² possuem segurança e eficácia semelhantes aos grupos com IMCs maiores, levando a melhora do diabete de forma superior aos tratamentos clínicos e mudanças de estilo de vida, em parte através de mecanismos independentes da perda ponderal. Não há correlação entre o IMC inicial e perda ponderal em longo prazo com os índices de sucesso do tratamento cirúrgico. O tratamento cirúrgico é opção para os pacientes portadores de DMT2 sem adequado controle clínico, com IMC entre 30 e 35, após minuciosa avaliação seguindo os parâmetros dispostos no Escore de Risco Metabólico aqui proposto. DGYR é a técnica indicada para os pacientes selecionados no Escore, existindo a possibilidade de indicação da gastrectomia vertical para os casos em que exista contraindicação para ela. O paciente deve ser avaliado por equipe multiprofissional envolvida na indicação, preparo e acompanhamento após as operações e acompanhados com monitorização de complicações micro e macrovasculares.

DESCRITORES:
Cirurgia metabólica; Obesidade; Diabete melito tipo 2

ABSTRACT

Introduction

Even considering the advance of the medical treatment in the last 20 years with new and more effective drugs, the outcomes are still disappointing as the control of obesity and type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) with a large number of patients under the medical treatment still not reaching the desired outcomes.

Objective:

To present a Metabolic Risk Score to better guide the surgical indication for T2DM patients with body mass index (BMI) where surgery for obesity is still controversial.

Method:

Research was conducted in Pubmed, Medline, Pubmed Central, Scielo and Lilacs between 2003-2015 correlating headings: metabolic surgery, obesity and type 2 diabetes mellitus. In addition, representatives of the societies involved, as an expert panel, issued opinions.

Results:

Forty-five related articles were analyzed by evidence-based medicine criteria. Grouped opinions sought to answer the following questions: Why metabolic and not bariatric surgery?; Mechanisms involved in glycemic control; BMI as a single criterion for surgical indication for uncontrolled T2DM; Results of metabolic surgery studies in BMI<35 kg/m²; Safety of metabolic surgery in patients with BMI<35 kg/m²; Long-term effects of surgery in patients with baseline BMI<35 kg/m² and Proposal for a Metabolic Risk Score.

Conclusion:

Metabolic surgery has well-defined mechanisms of action both in experimental and human studies. Gastrointestinal interventions in T2DM patients with IMC≤35 kg/m² has similar safety and efficacy when compared to groups with greater BMIs, leading to the improvement of diabetes in a superior manner than clinical treatment and lifestyle changes, in part through weight loss independent mechanisms . There is no correlation between baseline BMI and weight loss in the long term with the success rate after any surgical treatment. Gastrointestinal surgery treatment may be an option for patients with T2DM without adequate clinical control, with a BMI between 30 and 35, after thorough evaluation following the parameters detailed in Metabolic Risk Score defined by the surgical societies. Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), because of its well known safety and efficacy and longer follow-up studies, is the main surgical technique indicated for patients eligible for surgery through the Metabolic Risk Score. The vertical sleeve gastrectomy may be considered if there is an absolute contraindication for the RYGB. T2DM patients should be evaluated by the multiprofessional team that will assess surgical eligibility, preoperative work up, follow up and long term monitoring for micro and macrovascular complications.

HEADINGS
Metabolic surgery; Obesity; Type 2 Diabetes Mellitus; Bariatric surgery

INTRODUÇÃO

O diabete melito tipo 2 (DMT2) é caracterizado por defeitos na secreção e sensibilidade da insulina. A resistência à sua ação é o fenômeno inicial da doença, declinando a função das células beta gradualmente até surgir a hiperglicemia². Dados divulgados em 2015 pelo International Diabetes Federation estimam que haja cerca de 415 milhões de diabéticos no mundo, com perspectiva de crescimento para 642 milhões até o ano de 2040. O diabeteesteve associado a 5 milhões de mortes em 2015, superando os dados de mortes por HIV, tuberculose e malária juntos para o mesmo ano. O Brasil ocupa a quarta posição mundial em número de diabéticos, com 14,3 milhões contabilizados em 2015²¹.

Muitos estudos clínicos já demonstraram a importância do controle do DMT2na prevenção da ocorrência de complicações da doença, além de melhorar a qualidade de vida e reduzir mortalidade^25,27. No entanto, as metas deste controle na prática clínica geralmente não são atingidas, e apenas 27% dos diabéticos tipo 2 atingem o objetivo do tratamento de hemoglobina glicosada(HbA1c) abaixo de 7%⁴². Em recente publicação nos Estados Unidos da América, considerando-se os três principais objetivos do controle clínico (HbA1c<7%, colesterol LDL<100 mg/dl e pressão arterial menor que 130x80 mmHg), somente 18,8% conseguiram atingir os valores recomendados ⁴³.

Mesmo considerando o avanço do tratamento clínico ocorrido nos últimos 20 anos, com novos e mais eficientes medicamentos, os dados ainda são desanimadores com grande parcela de doentes fora da meta de controle desejada. Além disso, as mudanças de estilo de vida com adequação do padrão alimentar, atividade física regular e perda de peso - imprescindíveis para atingir as metas do controle da doença -, são de difícil manutenção no longo prazo⁷.Neste cenário, a cirurgia metabólica surge como maneira efetiva e duradoura para atingir o controle de fatores de risco metabólico e promover adequada perda de peso, colaborando para melhora dos resultados na obesidade grau I e DMT2¹. Vale ressaltar que para pacientes com DMT2 e obesidade graus II e III sem controle adequado com medicação, todas as sociedades médicas envolvidas com tratamento do diabete e obesidade já reconheciam a cirurgia bariátrica como a melhor alternativa para controle.

MÉTODOS

Foi realizada pesquisa nas bases de dados Pubmed, Medline, Pubmed Central, Scielo e Lilacs entre 2003 e 2015 correlacionando os descritores: cirurgia metabólica, obesidade e diabete melito tipo 2. Adicionalmente, representantes das sociedades envolvidas emitiram opiniões em pontos nos quais não existia na literatura trabalhos com graus de evidência elevados.

RESULTADOS

Foram encontrados 45 artigos relacionados que foram analisados pelos critérios da medicina baseada em evidências

Por que cirurgia metabólica e não bariátrica?

A cirurgia bariátrica é indicada para o tratamento de obesos com índice de massa corporal(IMC) superior a 40 kg/m² ou para os com IMC acima de 35 kg/m²,que apresentem comorbidades de difícil controle como DMT2, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, apneia do sono, artroses e hérnia de disco, entre outras. A cirurgia metabólica pode ser definida como a realização de qualquer procedimento cirúrgico em que há modificação anatômica do trato gastrointestinal resultando em melhor controle metabólico de comorbidades agravadas pelo excesso de peso, como o DMT2.

Um grande número de publicações com séries expressivas de casos e estudos randomizados controlados com acompanhamento por vários anos evidenciaram os bons resultados na remissão do diabete, inclusive em pacientes com IMC menor que 35 kg/m²¹. A taxa de remissão do DMT2 varia de acordo com o procedimento cirúrgico, sendo os melhores resultados observados nas operações com associação entre redução gástrica e derivação intestinal, quando comparadas com as técnicas puramente restritivas³⁵. Desta forma, grande número desses procedimentos vem sendo realizado a cada ano no mundo e aos poucos incorporados como parte dos algoritmos de tratamento do diabete, ao lado de mudanças no estilo de vida e da farmacoterapia. Utilizar o nome "cirurgia metabólica" não é unicamente questão semântica; porém,tem o objetivo principal de deixar claro que a indicação cirúrgica não está relacionada somente ao IMC, mas principalmente na normalização das enfermidades metabólicas com melhora da qualidade de vida. Os principais objetivos da cirurgia metabólica, além da perda de peso, são o controle metabólico, com consequente redução do risco cardiovascular.

Mecanismos envolvidos no controle glicêmico

Vários estudos demonstraram que a sensibilidade insulínica em pacientes obesos mórbidos, diabéticos ou não, melhora juntamente com a perda de peso após a operação^3,28. Inicialmente, a hipótese mais aceita para explicar os efeitos metabólicos era relacionada somente à perda de peso. Porém, ao longo do tempo foi comprovado que poderia haver melhora do controle glicêmico no pós-operatório imediato, mesmo antes de perda de peso significativa, o que demonstrava de modo claro o envolvimento de outros mecanismos além do emagrecimento^7,34,39. Além disso, quando se compara uma técnica cirúrgica puramente restritiva (banda gástrica ajustável) com a derivação gastrojejunal em Y-de-Roux (DGYR), mesmo após perda de peso similar, a porcentagem de remissão do diabete é significativamente maior com a segunda técnica (17% contra 72%, p< 0,001)^3,22. Quando se faz a comparação entre obesos que obtiveram a mesma perda de peso, após DGYR ou dieta de baixa caloria, observa-se que o controle do diabete é maior no grupo cirúrgico, com menor necessidade de medicações antidiabéticas e menores níveis de glicemia pós-prandial^3,22.

Os estudos demonstram que mais do que apenas restrição calórica e perda de peso, o rearranjo intestinal em algumas técnicas cirúrgicas, como DGYR e derivação bileopancreática, estão envolvidos na rápida melhora do diabete. Duas hipóteses surgiram para explicar estes resultados:a do "intestino distal" e a do "intestino proximal". A primeira, sugere que a chegada de nutrientes menos digeridos mais rapidamente ao intestino distal estimularia a produção de hormônios que levam ao controle glicêmico³⁶. Os mediadores mais aceitos neste caso são os hormônios incretínicos, com ação de estimular a secreção insulínica e reduzir a ingestão alimentar^17,24. Na segunda hipótese, a própria exclusão duodenal e do jejuno proximal do trânsito alimentar previne a secreção de um suposto sinal que promoveria resistência insulínica e DMT2. Recentemente, um estudo com ratos demonstrou que proteínas jejunais dificultam a sinalização da insulina nos músculos, piorando a resistência insulínica³⁷.

A grelina é hormônio produzido no estômago e duodeno e estimula a secreção de outros hormônios contra-reguladores da insulina, o que é alterado pela DGYR. Apesar da diminuição da produção deste hormônio parecer explicação plausível para a melhora do diabete no pós-operatório, os estudos são controversos e muitos deles não evidenciaram esta redução^15,44.

Discussões recentes envolvem também a microbiota intestinal como reguladora de mecanismos metabólicos e do eixo imunoinflamatório, conectando fisiologicamente intestino, fígado, músculos e cérebro³⁰. Estudos realizados em ratos e em humanos demonstraram diferenças na microbiota intestinal de obesos e não obesos e também entre obesos no pré e pós-operatório de DGYR. Os estudos sugerem que mudanças na microbiota intestinal desempenham papel na fisiopatologia da obesidade e nos resultados metabólicos da cirurgia bariátrica^19,45. No entanto, são necessários mais estudos para elucidar o assunto.

IMC como critério isolado de indicação cirúrgica para o DMT2 não controlado

As indicações para cirurgia bariátrica no Brasil são baseadas na Resolução do Conselho Federal de Medicina 2.131/15, publicada recentemente, que ampliou o rol de comorbidades aceitas para indicação de operação¹³. Através dela, indica-se cirurgia bariátrica para pessoas com IMC acima de 40 kg/m² ou acima de 35 kg/m² com comorbidades relacionadas à obesidade. No entanto, estas normas não enfatizam especificamente o tratamento do DMT2.

O IMC não é boa ferramenta para a escolha do melhor tratamento para o paciente diabético, já que não reflete a distribuição do tecido adiposo e não discrimina as diferenças em relação à raça, gênero, idade e composição corporal³². Devido aos mecanismos antidiabéticos não dependentes da perda ponderal ou IMC de base, a realização de tratamento cirúrgicoem diabéticos grau 2 está sendo considerada por várias sociedades de endocrinologia e cirurgia metabólica, principalmente porque mais de 50% dos pacientes diabéticos possuem IMC abaixo de 35 kg/m^25,6,9. A persistência de altos índices de morbidade e mortalidade em diabéticos é sinal de que a resposta aos tratamentos atuais não tem sido efetiva. Frente a esta realidade, a opção da cirurgia metabólica deve ser considerada em indivíduos apropriadamente selecionados. O estudo Swedish Obesity Subjects demonstrou que a cirurgia metabólica tem efeito preventivo na incidência do DMT2, particularmente em pacientes com glicemia de jejum alterada, e o IMC inicial não influenciou este efeito preventivo¹⁰.

Dados antropométricos isolados não parecem ser o melhor fator para a indicação de cirurgia metabólica em pacientes diabéticos, já que o melhor candidato seria o indivíduo com aumento da resistência insulínica, aumento da gordura visceral e hepática e alto risco cardiovascular, associado ao IMC. Por este motivo, há movimento mundial entre especialistas da área para mudar as diretrizes de indicação cirúrgica.

Em 2011, a Federação Internacional de Diabetes pela primeira vez introduziu a cirurgia metabólica nos algoritmos de tratamento do DMT2. Também foi introduzida como alternativa para os pacientes com IMC entre 30 e 35 kg/m² com diabete não controlado apesar detratamento medicamentoso otimizado, principalmente na presença de outros fatores de risco maiores para doença cardiovascular¹⁶. Em 2014, a entidade reguladora da prática médica no Reino Unido - National Institute for Health and Care Excellence - publicou suas diretrizes de conduta para o tratamento do DMT2, e considerou a cirurgia metabólica como parte do algoritmo de tratamento daqueles pacientes não compensados e com IMC>30 kg/m²²⁹.

Resultados de estudos de cirurgia metabólica em IMC<35 kg/m ²

Müller-Stich et al.²⁶ publicaram revisão sistemática a partir de estudos comparando diretamente intervenções cirúrgicas vs clínicas para DMT2 abrangendo 818 participantes. Cada um dos estudos concluiu que diversas intervenções cirúrgicas foram superiores a uma variedade de intervenções não-cirúrgicas na remissão do diabete. O risco relativo geral da superioridade das operações sobre a remissão do diabete foi de 14,1 entre todos os estudos, e 22 entre aqueles que examinaram exclusivamente pacientes com IMC pré-operatório <35 kg/m². A HbA1cmédia global (%) caiu em 1,5 pontos a mais no pós-operatório em comparação com o tratamento clínico, e os pacientes do primeiro grupo usaram menos medicamentos para o diabete em comparação ao grupo clínico.

Metanálise também publicada recentemente por Rao et al .³³ examinou os efeitos da DGYR sobre o DMT2 em nove publicações, com um total de 343 participantes (IMC entre 19-35 kg/m², 1-7 anos de seguimento). Não houve mortalidade e as taxas de complicações cirúrgicas foram 6-20%, número semelhante ao reportado em pacientes com IMC≥35 kg/m². Todas as nove publicações relataram reduções de HbA1c significativas após a operação, com média de redução de 2,8 pontos. Em geral, o procedimento reduziu os índices de glicemia de jejum cerca de 60 mg/dl a mais do que as diversas intervenções não-cirúrgicas. A taxa de remissão do diabete variou de 65-93%, que é pelo menos tão elevado como o relatado historicamente entre os pacientes com o IMC≥35 kg/m².

Em revisão sistemática avaliando preditores de remissão do diabete após a cirurgia metabólica foi visto que a taxa global de remissão foi equivalente entre os 60 estudos com média pré-operatória de IMC≥35 kg/m² em comparação com os 34 estudos com média pré-operatória de IMC<35 kg/m² (71% vs 72%, respectivamente). As taxas de remissão do diabete também foram semelhantes dentro de cada operação entre os pacientes com IMC acima vsabaixo de 35 kg/m² (remissão total de 89% para derivação bileopancreática, 77% para DGYR, 62% para banda gástrica ajustável, e 60% para gastrectomia vertical). Surpreendentemente, entre muitas características de base dos pacientes examinados, o único preditor significativo da magnitude da queda pós-operatória da HbA1c foi menor circunferência abdominal no pré-operatório³¹.

Em setembro de 2015 foi realizado o Diabetes Surgery Summit II, que reuniu diversos especialistas para definir novas diretrizes para indicação da cirurgia metabólica independente do IMC de base, porém a partir de 30 kg/m². Assim, metanálise foi realizada no evento a partir dos 11 ensaios clínicos randomizados publicados, comparando diretamente abordagens não-cirúrgicas vs cirúrgicas para o tratamento do diabete, incluindo pacientes com IMC<35 kg/m². Todos os 11 estudos relataram resultados superiores da cirurgia em comparação com os tratamentos clínicos para remissão do diabete e/ou o controle da glicemia, com superioridade cirúrgica em cerca de dez deles. Isto constitui evidência de Nível 1A unânime, demonstrando que a cirurgia leva à melhora o diabete mais significativa do que intervenções medicamentosas e de estilo de vida¹⁸.

Tal como acontece com os desfechos de remissão do diabete e controle glicêmico, areduçãopós-operatória dos níveis de HbA1c em comparação às intervenções clínicas é semelhante entre os estudos em que os grupos possuíam IMC inicial maior ou menor que 35 kg/m². Esta conclusão é claramente visível em dados do STAMPEDE, sem dúvida o melhor ensaio clínico randomizado publicado até esta data. Em todos os momentos ao longo de três anos, os pacientes cirúrgicos exibiram maior redução da HbA1c em comparação com pacientes clínicos. Esse achado foi equivalente entre os participantes cuja linha de base média de IMC era inferior ou acima de 35 kg/m^238,40.

Segurança da cirurgia metabólica em pacientes com IMC<35 kg/m ²

A segurança neste grupo foi examinada em grande revisão sistemática publicada pela Agência de Investigação de Saúde e Qualidade dos EUA. A cirurgia ocasionou maiores reduções de IMC, HbA1c, hipertensão arterial, LDL e triglicerídeos do que as intervenções clínicas. Eventos cirúrgicos adversos foram relativamente baixos; a mortalidade cirúrgica foi de 0,0-0,3%, semelhante a dados históricos para pacientes com IMC ≥35 kg/m²; e a maioria das complicações cirúrgicas não foram graves, sem exigir grandes intervenções. Também foi visto que não ocorreu excessiva perda de peso nestes pacientes, quando utilizadas técnicas regulamentadas³⁹.

Efeitos em longo prazo da cirurgia em pacientes com IMC inicial <35 kg/m2

A eficácia e a segurança da DGYR foram estudadas prospectivamente em 66 pacientes com DMT2 e IMC de 30-35 kg/m², seguidos ao longo de seis anos. Esta coorte tinha duração média de diabete de 13 anos, média de HbA1c de 9,7%, com 40% de uso de insulina. No entanto, observou-se rápida diminuição da HbA1c média nos primeiros meses para níveis não-diabéticos, com posterior manutenção desse grau de melhoria da glicemia ao longo de seis anos. No final do estudo, 88% dos participantes permaneciam com diabete em remissão (definido como HbA1c<6,5% sem medicação), 11% claramente alcançaram melhora no diabete, e apenas um caso permaneceu inalterado. Não houve relação em qualquer ponto de tempo (de um mês a seis anos) entre a magnitude da perda de peso e o grau de melhoria de controle glicêmico. A pressão arterial diminuiu ao longo do estudo, assim como o colesterol total, colesterol LDL e triglicérides, enquanto o colesterol HDL aumentou progressivamente durante seis anos. Essas mudanças levaram à melhoria significativa na estimativa de riscos de eventos cardiovasculares¹¹.

Estudo recente de Hsu et al.²⁰ demonstrou resultados semelhantes entre os pacientes da região da Ásia-Pacífico com DMT2 e IMC<35 kg/m². Com seguimento maior do que cinco anos, eles examinaram os efeitos antidiabéticos de ambas DGYR e gastrectomia vertical em comparação com o tratamento clínico entre os 351 pacientes. Apesar de esforço para obter populações semelhantes, o grupo cirúrgico teve HbA1c média basal maior (9,1% vs. 8,1%) e maior duração do diabete, o que introduz vieses conservadores contra a superioridade cirúrgica sobre a glicemia. No entanto, HbA1c e IMC foram ambos reduzidos a grau muito maior no grupo cirúrgico, e essas mudanças foram em grande parte estáveis desde os seis meses até cinco anos.

A manutenção da HbA1c<6,5% sem os medicamentos para o diabete no final do estudo foi alcançada em 64% dos pacientes cirúrgicos em comparação com 3% dos com tratamento conservador. Aos cinco anos, o grupo cirúrgico também exibiu maior redução na circunferência abdominal, adiposidade central, colesterol LDL, triglicerídeos, pressão arterial. A mortalidade foi estatisticamente equivalente (1,9% após a operação, de 3,0% com tratamento clínico)²⁰. Estes achados entre os pacientes de menor IMC são comparáveis com estudos em longo prazo da cirurgia metabólica para indivíduos com DMT2 e IMC≥35 kg/m^28,4,23,41.

Proposta

Baseado no acúmulo de evidências científicas com resultados semelhantes àqueles obtidos em obesos graus II e III, com baixos índices de morbidade e mortalidade, com nível de evidência 1 e 1A, a curto e longo prazo, as sociedades aqui representadas propõem a indicação de tratamento cirúrgico para DMT2 não controlado através do Escore de Risco Metabólico (Figura 1).

FIGURA 1
Escore de risco metabólico estabelecido pela diretriz intersocietária elaborada em conjunto pela Sociedade Brasileira de Cirurgia Bariátrica e Metabólica (SBCBM), Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC) e Colégio Brasileiro de Cirurgia Digestiva (CBCD)

CONCLUSÕES

1) O DMT2 é enfermidade crônica e progressiva e em algumas situações tem difícil controle com o melhor tratamento clínico e modificações comportamentais.

2) A cirurgia metabólica tem mecanismos de ação bem definidos tanto em estudos experimentais quanto em seres humanos. As intervenções gastrointestinais em diabéticos com IMC≤35 kg/m² possui segurança e eficácia semelhantes aos grupos com IMCs maiores, levando a melhora do diabete de forma superior aos tratamentos clínicos e mudanças de estilo de vida, em parte através de mecanismos independentes da perda ponderal. Não há correlação entre o IMC inicial e perda ponderal em longo prazo com os índices de sucesso do tratamento cirúrgico.

3) O tratamento cirúrgico é opção para os pacientes portadores de DMT2 sem adequado controle clínico, com IMC entre 30 e 35, após minuciosa avaliação seguindo os parâmetros dispostos no Escore de Risco Metabólico aqui proposto.

4) A DGYR é a técnica indicada para os pacientes selecionados no Escore de Risco Metabólico, existindo a possibilidade de indicação da gastrectomia vertical para os casos em que exista contraindicação paraela.

5) O paciente deve ser avaliado por equipe multiprofissional composta por cirurgiões, clínicos, nutricionistas e profissionais da saúde mental, se forem necessários, que participarão da indicação, preparo, acompanhamento pós-operatório com monitorização de complicações micro e macrovasculares.

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• Fonte de financiamento: não há

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Jul 2016
• Data do Fascículo
  2016

Histórico

• Recebido
  28 Jan 2016
• Aceito
  19 Abr 2016