EXISTE DIFERENÇA ENTRE O CÂNCER DO CÓLON DIREITO VERSUS O ESQUERDO? A LOCALIZAÇÃO FAZ ALGUMA DIFERENÇA NO SEGUIMENTO EM LONGO PRAZO?

RESUMO

Racional:

Desde 1990, foi proposto que a localização distal e proximal do câncer de cólon pode seguir diferentes aspectos biológicos, epidemiológicos, patológicos e prognósticos. Essas diferenças podem ter consequências para o tratamento de pacientes com câncer colorretal.

Objetivo:

Comparar as características entre pacientes com câncer de cólon direito e esquerdo, com gravidade e características tumorais que influenciam na sobrevida desses pacientes.

Método:

Avaliação dos resultados do tratamento cirúrgico dos pacientes com câncer de cólon em longo prazo com dados coletados retrospectivamente.

Resultados:

O lado do tumor não influenciou o tempo de sobrevida (p=0,112) no modelo de regressão. Apenas o estágio da doença influencia no tempo de sobrevida. Os pacientes com câncer de cólon direito apresentam estadiamento mais avançado (III ou IV) e apresentam risco de morte 3,23 vezes maior.

Conclusão:

O prognóstico do câncer de cólon localizado no lado esquerdo é melhor comparado ao direito. Os pacientes com câncer de cólon direito têm estágio e idade mais avançados e tumor mucinoso.

DESCRITORES:
Neoplasias intestinais; Cirurgia colorretal; Laparoscopia

ABSTRACT

Background:

Since 1990 it was proposed that distal and proximal location of colon cancer might follow different biological, epidemiology, pathology and prognosis, probably due to embryologic different development of the two segments of the colon, which may represent two separate disease entities. These differences might have consequences for the treatment of patients with colorectal cancer.

Aim:

To compare the characteristics between patients with right and left colon cancer, with severity and tumor characteristic that influence in the survival of these patients.

Method:

Were evaluated the outcomes of surgical treatment of patients with colon cancer with data collected retrospectively from prospectively collected database.

Results:

The tumor’s side did not influence survival time of patients with colon cancer (p=0.112) in the regression model. Only the diseases stage leads to influence on survival time; patients with right colon cancer have more advanced staging (III or IV) and present a risk of death greater in 3.23 times.

Conclusion:

This analysis provides evidence that the prognosis of localized left-sided colon cancer is better compared to right-sided colon cancer. Also, the patients with right colon cancer have more advanced stage, mucinous tumor and are older.

HEADINGS:
Colonic neoplasms; Colorectal surgery; Laparoscopy

INTRODUÇÃO

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comum nos EUA e a segunda causa de mortes por câncer, embora programas intensos de rastreamento tenham diminuído a taxa de incidência.

Desde 1990, foi proposto que a sua localização distal e proximal possa seguir diferentes aspectos biológicos, epidemiológicos, patológicos e prognósticos^2,5,9. Isso pode muito bem ser para o desenvolvimento embrionário diferente dos dois segmentos do cólon, o que pode representar duas entidades distintas da doença³. Essas diferenças podem ter consequências para o tratamento dos pacientes³³.

Diferenças foram observadas nas seguintes características: câncer de cólon direito tem maior probabilidade de ser exofítico, diplóide, histologia mucinosa e alta instabilidade de microssatélites, enquanto os do cólon esquerdo são frequentemente lesões infiltrativas, com sintomas obstrutivos e mais frequentemente aneuploides^5,15,23,35.

O objetivo deste estudo foi comparar as características entre pacientes com câncer de cólon direito e esquerdo, com gravidade e características tumorais que influenciem na sobrevida em longo prazo de seguimento clínico.

MÉTODOS

Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional e numerado como 090819.

Para a elaboração foram avaliados os resultados do tratamento cirúrgico de pacientes com câncer de cólon tratados no Serviço de Cirurgia Colônica e Retal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP, Brasil, de 2002 a 2012. Os dados foram coletadas retrospectivamente a partir do banco de dados coletado prospectivamente. Dos 1219 pacientes tratados, um total de 566 pacientes tiveram câncer de cólon. Destes, 187 foram submetidos à hemicolectomia direita e 173 à esquerda com intenção curativa, perfazendo o total incluídos neste estudo. Pacientes com dados incompletos, câncer sincrônico ou com doença benigna foram previamente excluídos da análise.

Os seguintes fatores foram estudados e comparados entre o câncer de cólon direito e esquerdo: gênero, idade, localização do tumor, número de linfonodos removidos no espécime, status linfonodal, estágio T e presença de metástases à distância. Também estes fatores foram avaliados quanto à possibilidade de impacto prognóstico em sobrevida em cinco anos.

As características clinicopatológicas e tumorais foram estudadas com o uso de medidas de resumo (média, desvio-padrão, mediana, mínimo e máximo) para variáveis ​​quantitativas e frequências absolutas e relativas para variáveis qualitativas.

Análise estatística

Para a sobrevida global, os tempos médios de sobrevida foram estimados de acordo com as características de interesse, utilizando a função de Kaplan-Meier. Não foi possível estimar a mediana do tempo porque o número de óbitos ocorridos foi inferior a 50% e comparou as sobreposições entre categorias por meio de testes de log-rank. A razão de risco (hazard ratio, HR) foi estimada com os respectivos intervalos de confiança de 95%, utilizando a regressão de Cox bivariada. Para as variáveis que influenciaram bivariada na sobrevida global, verificou-se a influência conjunta das mesmas na sobrevida com o uso da regressão múltipla de Cox. Dois modelos foram criados, um com estadiamento separado em T, N e M e um com estadiamento final do paciente. As características de acordo com a localização do tumor de cólon (direito e esquerdo) foram comparadas utilizando os testes t de Student ou Mann-Whitney para as variáveis quantitativas e testes de qui-quadrado para verificar a existência de associação com as variáveis qualitativas. Um modelo múltiplo de regressão de Cox foi criado com todos os pacientes, controlando as características que apresentaram significância na sobrevida dos pacientes de cada grupo e com as variáveis que diferiram entre os grupos para verificar se o lado do tumor influencia a sobrevida. Os testes foram realizados com nível de significância de 5%.

RESULTADOS

Dos 370 pacientes com câncer de cólon, 187 eram à direita e 171 à esquerda. Foram comparados os resultados dos dois grupos (Tabela 1).

TABELA 1
Descrição das características dos pacientes e do lado tumoral do câncer de cólon e testes estatísticos

Variável	Câncer de colón		p
	Direito (n=187)	Esquerdo (n=173)
Idade (anos) Media (SD) Mediana (min ; max)	65,05 (12,11) 66 (31;88)	60,82 (13,22) 63 (22 ; 87)	0,002*
Internação (dias) Media (SD) Mediana (min.; max.)	16,64 (9,83) 14 (5; 60)	16,91 (9,01) 14 (5; 60)	0,294**
Gênero, n (%) Feminino Masculino	105 (56,1) 82 (43,9)	85 (49,1) 88 (50,9)	0,183
Estádio T, n (%) T1 T2 T3 T4	9 (4,8) 14 (7,5) 140 (74,9) 24 (12,8)	15 (8,7) 19 (11,0) 111 (64,2) 28 (16,2)	0,467**
Estádio N, n (%) N0 N1	101 (54) 86 (46)	101 (58,4) 72 (41,6)	0,404
Estádio M, n (%) Negativo Positivo	180 (96,3) 7 (3,7)	167 (96,5) 6 (3,5)	0,889
Estadio final, n (%) I II III IV	9 (4,8) 79 (42,2) 92 (49,2) 7 (3,7)	25 (14,5) 78 (45,1) 64 (37,0) 6 (3,5)	0,004**
Linfonodos, n (%) Menos de 12 12 ou mais	24 (12,8) 163 (87,2)	32 (18,5) 141 (81,5)	0,139
Tipo Histológico, n (%) Não mucinoso Mucinoso	158 (84,5) 29 (15,5)	163 (94,2) 10 (5,8)	0,003
Diferenciação do tumor, n (%) Bom Ruim	166 (88,8) 21 (11,2)	163 (94,2) 10 (5,8)	0,066

A Tabela 2 mostra que o lado do tumor não influenciou o tempo de sobrevida (p=0,112) no modelo de regressão. Apenas o estágio levou a influenciar nesse tempo; os pacientes com câncer de cólon direito apresentaram estadiamento mais avançado (III ou IV) e risco de morte 3,23 vezes maior.

TABELA 2
Regressão logística de Cox

Variável	HR	95% CI
		Baixo	Alta	p
Idade (anos)	1,01	0,99	1,02	0,581
Gênero (masculino)	1,02	0,66	1,55	0,944
Estadio (III ou IV)	3,23	2,01	5,17	<0,001
Câncer de cólon esquerdo	0,70	0,45	1,09	0,112

A Tabela 1 mostra que os com câncer de cólon direito eram significativamente mais velhos (p=0,002), com estágio final mais avançado (p=0,004) e com mais casos de tipo histológico mucinoso (p=0,003) quando comparado ao esquerdo. Outros fatores como gênero, tempo intra-hospitalar, linfonodos e diferenciação tumoral não tiveram diferença significativa. A sobrevida em cinco anos foi de 78% para os pacientes com câncer de cólon direito e 70,9% para o direito.

DISCUSSÃO

Este estudo mostra que o câncer do cólon direito teve diferença significativa na idade do diagnóstico, estágio mais avançado no momento da operação e mais pacientes com tipo de tumor mucinoso. Na análise multivariada, apenas o estágio avançado foi mais comum nesses pacientes.

Atualmente, os dados sobre o prognóstico do câncer de cólon direito vs. esquerdo são conflitantes; no entanto, a maioria dos estudos revela pior sobrevida na localização do lado direito do tumor primário

Saltzstein et al.³⁰ concluíram que o aumento da idade estava associado ao deslocamento do sítio anatômico de origem do CCR da esquerda para a direita do cólon. Isto está de acordo com os resultados do presente trabalho, onde a mediana de idade no diagnóstico foi de 65 anos à direita contra 60 à esquerda (Tabela 1).

No presente estudo, incluiram-se apenas pacientes com operação eletiva. Já foi demonstrado anteriormente que a ressecção de emergência está associada ao aumento da morbidade e mortalidade pós-operatória em comparação com a ressecção eletiva¹⁸.

Encontrou-e diferença significativa no estágio avançado de pacientes com câncer de cólon direito, sem discrepâncias no estágio de tumor, linfonodo e metástases isoladas. De acordo com Hemminki et al.¹³, pacientes com tumores à direita apresentaram estágios mais avançados no diagnóstico do que os da esquerda, e Snaebjornsson et al.³⁴ revelaram que os estágios mais avançados da direita se deviam aos estágios tumorais (T) e linfonodais (N), mas não a metástases.

Os tumores à direita foram associados ao maior número de linfonodos colhidos e maior quantidade de linfonodos positivos^2,8,21,40,41. O número de linfonodos ressecados e positivos é parâmetro de qualidade, pois as metástases linfonodais têm importância imperativa para o prognóstico e tratamento^28,29. A média de linfonodos em nossos pacientes foi 23 sem nenhuma diferença quando comparados o câncer de cólon esquerdo e direito.

Em publicações anteriores, estudamos a divisão do câncer de cólon direito e esquerdo^24,25. Em um artigo mais recente, Benedix et al.³ relataram a necessidade de subdivisão adicional tumoral à direita ou à esquerda. O estudo indicou que a idade e a diferenciação tumoral suportam a diferenciação em localização direita e esquerda; mas em relação ao gênero, estágio UICC, metástases, estado T e N e invasão linfática, é necessária subdivisão em ceco, ascendente, transversal, descendente e sigmóide. Cânceres de ceco e flexura esplênica revelaram-se mais avançados (estágio III/IV na classificação UICC) e mais frequentemente tinham mais invasão linfática do que os do ascendente e descendente. Ainda assim, a revisão da literatura mostra tumores à direita mais avançados do que os da esquerda. A razão para isso poderia ser devido aos sintomas mais brandos em pacientes com carcinoma à direita do que à esquerda. Os da diretia são frequentemente associados a sangramento despercebido, enquanto à esquerda apresentam-se mais com alterações nos hábitos intestinais, problemas de trânsito e obstrução^6,40. Isso pode fazer com que os pacientes com tumores à direita procurem assistência médica mais tarde do que os da esquerda. Outro fator que pode retardar o diagnóstico à direita está ligado à colonoscopia e à taxa de sucesso inferior documentada na detecção dessa área⁴. Isso se deve a exames incompletos em 3-13% e acredita-se que seja responsável por metade de todos os cânceres perdidos²⁰. O problema é mais grave em idosos e especialmente em mulheres³², o que pode explicar parte do aumento da prevalência de cânceres pouco diferenciados em estágios avançados à direita entre mulheres mais velhas.

Análises multivariadas indicaram que outros fatores além da localização do tumor contribuem para a maior mortalidade no câncer à direita^2,10,36,40. Elas incluem idade, gênero e co-morbidade influenciando o prognóstico. Benedix et al.³ por sua vez encontraram apenas pequeno impacto com respeito à localização². Isso foi corroborado por Weiss et al.⁴⁰, que não encontraram diferença no prognóstico entre direita e esquerda após ajuste para idade, gênero, co-morbidade e tratamento quimioterápico adjuvante pós-operatório. Suttie et al.³⁶ encontraram idade, intenção operatória, modo de apresentação e estágio serem as únicas variáveis com impacto significativo na sobrevida na análise multivariada.

Limitação importante neste artigo foi a falta de informação molecular neste grupo⁷. No entanto, a investigação biológica molecular mostrou diferenças entre o câncer à direita e esquerda com mais mutações do proto-oncogene C-K-RAS na direita, e por sua vez, foi associado a prognóstico significativamente pior, indicando impacto da própria localização⁹. Um estudo biológico molecular mais recente descobriu que os genes defeituosos de reparo de incompatibilidade de DNA (dMMR) também eram predominantemente vistos em partes do cólon localizadas oralmente à flexura esplênica, que, como mencionado anteriormente, é parte do intestino médio embriologicamente derivado (mais precisamente da transição entre os dois terços orais e um terço do cólon transverso), enquanto os genes dMRM eram raros no cólon descendente, sigmóide e no reto¹⁵, sendo derivados do intestino posterior. No entanto, pacientes com dMMR tiveram redução na taxa de recorrência⁴. A instabilidade de microssatélites (MSI) também tem sido observada com maior frequência em pacientes com carcinoma à direita e à esquerda¹⁶, e está similarmente relacionada à melhor sobrevida global^21,28, apesar do efeito da quimioterapia adjuvante, especialmente 5-fluouracil, é reduzida em pacientes com MSI³⁸ Além disso, Weiss et al.⁴⁰ verificaram que porcentagem menor de pacientes com carcinoma à direita concluíram a quimioterapia adjuvante, provavelmente por causa de sua idade mais avançada, o que poderia contribuir para a menor taxa de sobrevida no carcinoma à direita.

CONCLUSÃO

Esta análise em pacientes com câncer de cólon fornece evidências de que o prognóstico do tumor localizado no cólon esquerdo é melhor comparado ao da direita. Além disso, os pacientes com câncer de cólon direito têm estágio mais avançado, tumor mucinoso e são mais velhos.

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• Fonte de financiamento:

  não há

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Dez 2019
• Data do Fascículo
  2019

Histórico

• Recebido
  24 Out 2018
• Aceito
  09 Abr 2019