Revisão bibliográfica sobre espécies do genero Podophyllum

Bibliographic review on the species of the Podophyllum genus

NOTA PRÉVIA

Revisão bibliográfica sobre espécies do genero Podophyllum

Bibliographic review on the species of the Podophyllum genus

Paulo Ivo Homem de Bittencourt Júnior

Graduando em Farmácia e Bioquímica, Modalidade Fármaco-Medicamento — Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, SP

RESUMO

As espécies Podophyllum peltatu. L. (ou Podo­phyllum callicarpu. Rafin), nativa da America do Norte, Podophyllum emod. Wall. (ou Podophyllum hexan­dru. Royle), nativa de alguns pontos da Ásia e Podophyllum emod. Wall. var. Chinensi. Sprague,do Extremo Oriente, da família das Berberidacea. tem sido exaustivamente estudadas por causa dos múltiplas propriedades e ações farmacológicas importantes e intensas de raízes e rizomas das mesmas. Esses co­nhecimentos levaram ao uso antineoplásico, anti-reumático, imunossupressor e sobre disfunções do aparelho digestivo principalmente. A podofilina, resina extraída de tais drogas, vem sendo utilizada sob a forma de extratos fluidos, balsamos, pomadas compostas com outros fármacos e soluções aquosas de alguns glicosideos podofiloderivados. Os principais componentes ativos da podofilina detectados até então foram a podofilotoxona (encontrada em maiores proporções é responsável por grande parte dos efeitos das dro­gas do gênero), α- e β-peltatinas, podofilotoxona, isopicropodofilona, desox-ipodofilotoxina, desidropofilina, 4'-desmetilpodofilotoxina, 4'desmetilpodofi Zotoxona, 4'-desmetildesoxipodofilotoxina, 4'-desmetilisopicropodofilona e os respectivos a-D-glicosi­deos. Além disso, foi constatada a presença de alca­lóides, compostos nitrogenados, flavonóides, Mg, Mb, Mn, Se e Zn.

O levantamento bibliográfico enfoca os estudos relacionando as pesquisas com novos possíveis usos terapêuticos.

ABSTRACT

The Berberidaceae Podophyllum peltatum L. (or Podophyllum callicarhexandrum Royle), native of some parts of Asia and Podophyllum emodi wall. var. Chinensis Sprague, of the Far East, species have been studied exhaustively because the multiple properties and pharmacological actions of its roots and rhizomes. These characteristics are important and besides they are intensively shown is such plants. These acknowledges led mainly to antineoplasic, antirheumatic, imunesuppresor uses and also to certain dysfunctions of the digestive system.

Podophyllin, an extracted resin from such plants, is being used under fluid extracts and balsamic forms. Combined with other pharmaceuticals ointments and aqueous solutions of some derivated podophyllum glucosides were med.

The main active components detected in podophyllum, till today, were podophyllotoxin (with is found in major amounts and it is responsible for the majority of the effects of this plants genus), alfa and beta peltatin, podophylotoxone, isopicropodophyllone, desoxipodophyllotoxin, dehydropodophyllin, 4'-demethylpodophyllotoxin, 4'-demethylpodophyllotoxone, 4'-demethyldesoxipodophyllotoxin, 4'-demethylisopicropodophyllone, and its respective beta-D-glucosides. Furthermore, were found alkaloids, nitrogenated compounds, flavonoids, Mg, Mo, Mn, Se, and Zn.

The bibliographic survey pin point the studies through the relationship between researches and new possible therapeutic uses.

Tópico 1 – Introdução

Devido à grande diversidade de suas propriedades farmacológicas, a podofilina tem sido amplamente estudada e utilizada. Já em 1932, sua ação sobre o peristaltismo intestinal havia sido verificada. Em 1933, a podofilina começou a ser usada como catártica e, em 1939, foram observadas suas ações colagoga, colerética e de proteção contra úlceras gástricas. Suas propriedades antimitóticas foram inicialmente exploradas contra Condyloma acuminata em 1949 e ganharam extraordinário impulso em 1950, quando se iniciaram os estudos de combate ao câncer com a resina.

O uso contra diversos tipos de cânceres, sozinho, justificaria o trabalho. Porém, recentes estudos químico-ecológicos e novas técnicas de cultivo e aclimatações merecem ser revistos, já que, a possibilidade de aumento da produção de resina e sua utilização em pró-fármacos, menos tóxicos e mais eficientes, parece evidente. Ademais, princípios ativos da podofilina tem sido extraídos de outras drogas como Callitrus drumondi (Parlat) F. Muell, Juniperus virginiana L. e Euphorbia amygdaloides L. além de seus componentes mostrarem nítidas relações de estrutura química e atividade biológica como os de Colchicum autumnale L. e outras Liliaceae. Isto reforça a importância de tais considerações a serem feitas.

Finalmente, é importante observarem-se os cuidados com o uso da resina, já que, por sua toxicidade e veiculação em bálsamos de aroma agradáveis, têm sido registrados acidentes muitas vezes fatais por sua ingestão.

A presente revisão visa agrupar os estudos segundo seus usos e aplicações terapêuticas, no sentido de dar uma visão ampla, para pesquisas isoladas, que venham sendo realizadas atualmente. Essa, a razão da divisão dos itens como se apresentam.

2 - LEVANTAMENTO BIBLIOGRÁFICO^*

2.1 - Drogas: Cultivo- Aclimatações.

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2.4 - Princípios Ativos

2.4.1 - Histórico das descobertas

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2.4.2 - Fórmula.

(q.v. THE MERCK index - item 2.1.)

2.4.3 - Identificação.

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(q.v. tambem CASSADY, J.M. & DOUROS, J.D. — item 2.2.)

Cromatografia

(q.v. tambem WAGNER, H. et. al e JORGENSEN, C. & KOF00, H.--itens 2.2. e 2.4.1.)

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Análises elementares

(q.v. WAHID, M.A. & SAMIULLAH; YOUNGKEN, H.W. - item 2.1^-.; MARTINDALE - item 2.2.; UMNEY, J.C.; TUNMANN, 0. & EWING, C.O.; WESTKL.E. & ROWAT, R.M.; DOTT, D.B. e EWE, G.E. - item 2.4.1.)

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2.4.4 - Extração

(q.v. THE MERCK index; YOUNGKEN, H.W. - item 2.1.; MARTINDALE; PHARMACOPEIA of the United States of America; BRITISH pharmacopoeia; FARMACOPEIA Portuguesa - item 2.2. e MARY, N.Y. - item 2.4.3.)

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2.4.5 - Obtenção dos princípios ativos isolado.

(q.v. THE MERCK index - item 2.1.; EWE, G.E.; HARTWELL, J.L.;HART: WELL, J.L. 8 DEITY, W.E.; NADKARNI, M.V. et al.; KOFOD, H. & JOR­GENSEN, C.; STOLL, A. et al.; WARTBURG, A.v. 8 KUHN, M.;SCHILLING, E.E. CALIE, P.J.; MIYAKADO, M. et al. - item 2.4.1. e DOBRECKY, J. - item 2.4.3.)

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2.4.6 - Síntese dos princípios ativos e análogos obtidos artificialment.

(q.v. CASSADY, J.M. 8 DOUROS, J.D. - item 2.2.)

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2.4.7 - Presença de princrpios ativos de Podofilo em outras planta.

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2.4.8 - Biossíntese dos princípios ativos

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2.5 - Efeitos biológicos dos princípios ativos de Podofilo — Justificativ. para suas atividades farmacológicas e usos terapêutico.

2.5.1 - Ação biológica com relação à estrutura quimic.

(q.v. CASSADY, J.M. & DOUROS, J.D. (item 2.2.); pare efeito de comparação entre as estruturas da podofilotoxina, colchicina, colchicerna e demecolcina, q.v. THE MERCK index. 10.ed. 1983. ref. 2437 2438, 2857 e 7415.)

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2.5.2 – Ação antimitótica

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2. 5.4 - Ações em tecidos hematopoieticos

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2.5.5 - Ações em microorganismo.

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2.5.6 - Sinergismo dos principios ativos com radiações ionizantes e seus efeitos em organismos vivo.

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2.5.7 - Sinergismo com outras substâncias

(q.v. CABALLERO, H.J.S. - item 2.5.3)

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2.5.8 - Ações diversas

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2.5.9 - Outros componentes ativos e análogos

(q.v. TIAN, X. et al. - item 2.4.1)

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2.6 - Atividades Farmacológica.

2.6.1 - Atividades em tecidos epiteliai.

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2.6.2 - Atividades antineoplásicas gerai.

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2.6.3 - Efeitos em tecidos e órgãos animais isolado.

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2.6.4 - Efeitos sobre tecidos vegetai.

(q.v. NAVAS, L.J. - item 2.6.2)

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2.6.5 - Atividades sobre o aparelho digestivo

Atividade catártica

(q.v. VALETTE, G. et al. - item 2.6.3)

ALLMAN, J.D. Análises de P. peltatum L. e P. emodi Wall, adotadas pela Farmacopeia Britânica e a ação das drogas em constipação intestinal. Pharm. J., 129:194, 1932.

GRUBER, C.M. et al. Ação da podofilina sobre o peristaltismo intestinal de ações. J. Pharmacol., 45:77-84, 1932.

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VIEHOEVER, A. & MACK, H. Bioqurmica das rarzes de May-Apple e suas proprie dades tóxicas e laxativas. J. Am. Pharm. Assoc., 27:632-43, 1938.(Obs.: May-Apple e como P. peltatum L. e conhecida na America do Norte,vulgarmente).

Atividade sobre as secreções biliares

PETROVISKIV, Y.A. & PAVLENKO, D.S. Efeito de certas drogas sobre as secrecões biliares. Bull. biol. med. exptl., URSS, 7:49-51, 1939.

TWISS, J.R. et al. Efeitos colagogo e coleretico de certos laxantes quando introduzidos pelo tubo digestivo. Am. J. Digest. Diseases, 20:194-200, 1953.

Atividade em úlceras gástricas

(q.v. WALBACH, G. - item 2.6.1)-

2.6.6 - Ação antiinflamatória

LENFELD, J. et al. Itos e os efeitos da podofilooxi. Arch. inter. pharmacodynamie, 125:137-52, 1960.

2.6.7 - Atividade imunossupressora

(q.v. TROWELL, 0.A. - item 2.5.2)

GREILING, H. Estudos bioquimicos de imunossupressores. In: Ankylosierende Sondlitis, Rheumadokumentation, Neue Rheumaheilmittel; Vortr. Kon r. Ges. Rheumatol., 1968. p.370-7, (pub1.1969).

LAZARY, S. & STAEHELIN, H. Atividade imunossupressora de compostos podofilinicos. Int. Congr. Chemother. Proc., 5th, 3:317-22, 1967.

PADAWER, J. Efeito da podofilina na morfolooia de mastócitos em fluido peritonial de ratos. Am. J. Phisiol., 200:1340-4, 1961.

2.7 – Toxicidade

(q.v. TYLER, V.E. et al - item 2.2. e VIEHOEVER, A. & MACK, H. — item 2.6.5)

ROBERT, J. et al. Hepatotoxicidade de drogas citostáticas avaliada por teste de função hepática e ictericia. Diestion, 1(3):229-32, 1968.

SAMPI, K. Etopósido derivado da podofilotoxina e sue atividade antineoplásica, ciclo celular e toxicidade. Saishin Igaku, 41(3):490-6, 1986. — (Uma revisão com 54 referencias).

SULLIVAN, M. et al. Toxocologia da podofilina. Proc. Soc. Ex tl. Biol. Med., 77:269-72, 1951.

2.8 - Absorção e metabolização

(q.v. SAMPI, K. - item 2.7.)

GEORGATSOS, J.G. et al. Distribuição da etilidrazida do ácido podofilico em frações subcelulares de tumores mamários de camundongos. Biochem. Pharmacol., 17(8):1485-8, 1968.

KOCSIS, J.J. et al. Disposição da podofilotoxina marcada com carbono- 14 em animais portadores de tumores. Arch. inter. pharmacod namie, 111:134-44, 1957.

METER-RULE, W. et al. Distribuicao da etilidrazida do acido podofilico, antimitoticamente ativa, em animals e tumores no homem. Kkin. Wochschr. 42(20):1024-8, 1964.

2.9 - Usos Terapêuticos e Vias de Administração

SULLIVAN, M. Avaliação farmacológica dos componentes da resina de Podofilo. Arch. Dermatol. and Syphilol., 60:1-13, 1949.

TOURAINE, A. Usos terapeuticos da podofilina. Therapie, 5:178-91, 1951 (Uma revisão com 80 referencias).

2.9.1 - Uso anticancer

(q.v. referencias anteriores)

2.9.2 - Condilomas, verrugas e dermatoses em gera.

(q.v. von KROUGH, G. & MAIBACH, H.I. - item 2.6.1.)

KING, L.S. & SULLIVAN, M. Similaridade entre o efeito da podofilina e colchicina no tratamento de Conadloma acuminata. Science, 104:244-1946.

KING, L.S. & SULLIVAN, M. Efeito da podofilina e colchicina em peles normais, Verruca vulgaris e Condylcma acuminata. Arch. Path., 43:374-86, 1947.

SHROOT, B. et al. Derivados antraquinenicos como agentes citostáticos e antiinflamatórios em tumores, verrugas, calos, condilomas, etc. Ger. Offen. DE: Pat. 3.524.801, 12 Jul. 1984. Fr. Appl. 84/11075, 16 Jo 1986. 19p.

2.9.3 - Catártico, colagogo, coleretico e em úlceras gástrica.

(q.v. item 2.6.5.)

2.9.4 - Antiinflamatóri.

(q.v. item 2.6.6.)

2.9.5 - Antiartrite e anti-remátic.

(q.v. SHROOT, B. et al - item 2.6.2.)

SZANTO, L. et al. Prevenção de artrite experimental atraves, da citosucidade da etilidrazida do ácido podofrlico. Arzeimittel-Forsch, 18(7): 886-9, 1968.

2.9.6 - Imunossupresso.

Os derivados da podofilina são imunossupressores e tem sido usados como tais. Algumas especialidades farmaceuticas foram preparadas;q.v. item 2.16.

INAMORI, Y. et al. Mecanismo de ação inseticida da desoxipodofilotoxina. Chem. Pharm. Bull., 34(5):2247-50, 1986.

KONECKY, M. & MITLIN, N. Substânclas nocivas ao desenvolvimento de pupas e larvas de moscas domésticas. J. Econ. Entomol., 48:219-20, 1955.

WILSON, L. & FRIEDKIN, M. Estudos da colchicina in vitro a in vivo com cigarras. Biochemistry, 6(10):3126-35, 1967.

2.10 - Doses Terapêutica.

(q.v. MARTINDALE - item 2.2.)

MATHIAS, M. et al. Estudos comparativos de doses clinicamente equivalentes de citostáticos in vivo em culturas de tecido de carcinomas asciticos de Ehrlich em camundongos e carcinossarcomas -256 de Walker em ratos. Arc. Geschwulstforsch., 36(3):240-6, 1970.

STAEHELIN, H. Metodo quantitativo simples de teste para agentes citostáticos usando-se celulas nao aderentes in vitro. Med. Exptl., 7:92-102, 1962.

2.10.1 - Doses quanto a idad.

LEMMEL, E.M. et al. Testes de podofilina em ratos. Arzeimittel-Forsch, 17 (Ratos mais novos são mais sensíveis a resina que ratos adultos).

2.10.2 - Doses quanto ao tempo

KAPP-SCHWOERER, H. Os efeitos dos componentes ativos da podofilina como funcao da concentração e do tempo. Arzeim. Forsch, 16(9):1143-6, 1966.

WATROUS, R.M. Prejuizos a saúde na indústria farmaceutica. Brit. J. Ind Med., 4:111-25, 1947.

2.11 - Efeitos Colaterais

(q.v. KAMINETZKY, H.A. - item 2.6.1.)

AMERICAN Medical Association. Agentes antineoplásicos. In: Drug Evaluations. 5.ed., 1983, cap.68, p.1481-561.

AKRAVORTY, R.C. Quimioterapia e efeitos colaterais com podofilina. Brit. CH J. Cancer, 21(1)33-9, 1967.

KAMINETZKY, H.A. et al. Displasia epitelial experimental com podofilina em colo de úitero de camundongos. Obstet. Gynecol. Survey., 14:1-10, 1959.

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SCHWARTZ, M.K. |Zinco como agente potencialmente carcinogênico| Cancer Research, 35:3481-7, 1975. Apud Nutrition Reviews, (Note-se que o Zn esti presente em razzes e rizomas de Podofilo e também é considerado como provável adjuvante contra o cancer).

2.12 - Estudos Clínicos

KOIKE, T. Estudos clinicos e experimentais sobre a etilidrazida do ácido podofilico como agente antitumoral. Nippon Kagaku Ryoho akukai Zasshi 18(2):189-205, 1970.

LETTRE, H. & WITTE, S. Experimentalle und klinische erfanrungen mit podophyllinderivaten in der tumortherapie. Stuttgart, 1967 p. 208 (Experimentos e estudos clrnicos com podofiloderivadores - Edited by LETTRE & WITTE).

SAKAMOTO, T. Experimentos clínicos com o carcinolitico etilidrazida do ácido podofílico em tecidos e fluidos. Nichidai I aku Zasshi, 26(7):705‑49, 1967.

JONEJA, M.G. & Le LIEVER, W.C. Efeitos da podofilina e da vimblastina em fetos de camundongos. Toxicol. Appl. Pharmacol., 27(2):408-14, 1974.

THIERSCH, J.B. A alta toxicidade da podofilotoxina. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 113(1):124-7, 1963. (Foi testada atraves da administração intraperitonial da mesma em fetos de ratos e foi comprovada).

THIERSCH, J.B. Quimioterapia e danos ao feto. Intern. Congr. Chemotherapy, Proc. 3rd. Stuttgart, 1963., 2:1741-4, 1964.

WIESNER, B.P. et al. Efeitos antimitóticos em gravidez de camundongos. Proc. Soc. Study Fertility, 9:129-36, 1957.

2.13 - Contra-indicações

(q.v. AMER, S.M. - item 2.5.9 e AMA - item 2.11)

JONEJA, M.G. & Le LIEVER, W.C. Efeitos da podofilina e da vimblastina en celulas fetais de camundongo em divislo.Cancer J. Genet. C tol., 15 (3):491-5, 1973.

2.14 — Ingestão acidenta.

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CLARK, A.N.G. & PARSONAGE, M.J. Quadro de envenenamento por Podofilo. Brit. Med. J., 2:115-7. 1957.Apud Clin. Toxicol., 18(8):973-7, 1981.

DUDLEY, W.H. Envenenamento por Podofilo. Med. Rec., 37:409, 1980. Apud Clin. Toxicol., 18(8):973-7, 1981.

McFARLAND, M.F., III McFARLAND, J. Ingestão acidental de Podofilo. Clin. Toxicol., 18(8):973-7, 1981.

MONTALDI, D.H. et al. Envenenamento por Podofilo. Am.J. Obstet. Gynecol., 119:1130-1, 1974. Apud Clin. Toxicol., 18(8):973-7, 1981.

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2.15 — Obtenção de alguns fitoterápico.

(o.v. THE MERCK index - item 2.1.; CLAUS, E.P.; MARTINDALE; PHARM. of the U.S.A. e BP - item 2.2.)

SCHLEGEL, H. Uma breve nota sobre preparação de podofilina. Z. Hant-u. Geschlechtskrankh. Grenzaebiete, 6:544-5, 1949.

SCHLEGEL, H. Uma breve nota sobre preparação de podofilina. Chem. Zentr., 1950, I, p.2001.

THE UNITED States Dispensatory. 25.ed. 1960. p. 1077-9.

THE UNITED States Dispensatory. 27.ed. 1973. p. 384; 930.

2.16 — Especialidades Farmacêuticas

(q.v. AMA - item 2.11.)

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BOFORS, A. Composição antiverrugas. Neth. Appl. Pat. 6.607.248, Nov 1966.

Di GIAMBERARDINO, T. Princípios ativos da podofilina, use purgata ação citotóxica. Corriere Farm., 21(17:422-3, 1966.

EGON, S. /Sandoz Ltda. Droga combinada para tratamento intraarteri tumores malignos. Ger. Offen. Pat. 1.803.492, 26 Jun. 1969. (Swiss 20 aut. 1967, 28 Fev. 1968, 17 p. )

JACOBSEN, M.K. & MALMSTEDT, M. Preparados de podofilina contra vel genitals. Eur. Appl. EP Pat. 119.852, 26 Set. 1964;(USA Appl. 46 17 Fev. 1983, 21p. )

MUSTAKALLIO, K.K. et al. Pomada de parafina e microcera anti-oxidan e pa­rs verculo de princrpios ativos de tratamento de pele. PCT Int. WO Pat. 8.300.084, 20 Jan. 1984. (FI Appl. 81/2177, 10 Jul. 1981, 14 p. )

PUBLICAÇÕES MÉDICAS. Dicionário de especialidades farmacepticas. 1980/1. IMUNOBIL drágeas, de Harvard.

RENZ, J. et al. /Sandoz Ltda. Preparaçãoo de citostáticos a partir de rizomas de Podophyllum. Belg. Pat. 632.688, 22 Nov. 1963.(Swiss Appl. 24 Mai. 1962, 9p. )

RENZ, J. et al. / Sandoz Ltda. Composição de extrato citostático de filo. US Pat. 3.502.770, 24 Mar. 1970. (Appl. 23 Mai. 1963, 2 1966, 2p. )

ROSENSTEIN, E. Dicionário de especialidades farmacêuticas. 26.ed. de do Mexico, PLM, 1980. p.230. (CONDIL, da Produtos Terapeuticos canos, pare terapia de condilomas); 753 (PODOFILIA N2, da Bustil ra tratamento de condilomas).

RUTSCHMANN, J. & SCHREIER, E. / Sandoz Ltda. Derivados da podofilotoxina. Fr. Pat. 1.396.618, 23 Abr. 1965. (Swiss Appl. 11 Abr. 1963, 39p. )

WILSON, C.O. & JONES, T.E. American drug index. Philadelphia, J.B.Lippincott, 1977. p.512. (BILSTAN, da Standex e OXACHOL, da Philips Roxane, I base de Pcdophyllwn; PODOBEM, de Maurry, a base de resina de Podofilo).

2.17 — Referências Adicionais

As referencias seguintes foram selecionadas, entre muitas outras, no intuito de auxiliar em sínteses e outros trabalhos experimentais.

(Obs.: CA = Chemical Abstracts, Columbus; publicação da American Chemical Society).

AUTERHOFF, H. & MAY, O. Existência de dois ácidos podofílicos. Arch. Pharm., 291:161-2, 1958. Apud CA, 52:16309e.

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BARTEK, J. & VANTAVY, F. ConstituicIo da α- e β-peltatinas. Chem. Listy, 48:917-9, 1954. Apud CA, 49:9589f.

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Agradecimentos

Ao Prof. Dr. Otto Richard Gottlieb, do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (USP), pela gentileza no preparo de algumas das referências sobre a biossíntese de podofiloderivados, ao Prof. Dr. Fernando de Oliveira, do Departamento de Farmácia da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, pelas discussões no sentido do preparo deste e de trabalhos futuros, à Profª Elfried Marianne Bacchi e ao Prof. Paulo Chanel D. de Freitas do Departamento de Farmácia da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, pelas opiniões concedidas e, muito particular­mente, ao colega Silvio Fernandes Lapashinske,da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, por todo o inestimável apoio e incentivo durance a preparação deste trabalho.

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O levantamento bibliográfico está colocado em ordem alfabética, seguin­do-se itens e suas subdivisões. As bibliografias aqui citadas, não seguem as normas padronizadas de referências.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Mar 2010
• Data do Fascículo
  Dez 1986