Plantas medicinais e seus constituintes bioativos: uma revisão da bioatividade e potenciais benefícios nos distúrbios da ansiedade em modelos animais

Medicinal plants and their bioactive constituents: a scientific review of bioactivity and potential benefits in the anxiety disorders in animal models

REVISÃO

Plantas medicinais e seus constituintes bioativos: uma revisão da bioatividade e potenciais benefícios nos distúrbios da ansiedade em modelos animais

Medicinal plants and their bioactive constituents: a scientific review of bioactivity and potential benefits in the anxiety disorders in animal models

Francisca C. F. Sousa^I,*; Carla T. V. Melo^I; Maria C. O. Citó^I; Francisca Helvira Cavalcante Félix^I; Silvânia M. M. Vasconcelos^I; Marta M. F. Fonteles^I,II; José Maria Barbosa Filho^III; Glauce S. B. Viana^I

^IDepartamento de Fisiologia e Farmacologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Rua Cel. Nunes de Melo 1127, 60430-270 Fortaleza-CE, Brasil

^IIDepartamento de Farmácia, Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Rua Capitão Francisco Pedro 1210, 60431.327 Fortaleza-CE, Brasil

^IIIUniversidade Federal da Paraíba, Laboratório de Tecnologia Farmacêutica, Caixa Postal 5009, 58051-970 João Pessoa-PB, Brasil

RESUMO

A procura de novos agentes terapêuticos provenientes de plantas medicinais para doenças psiquiátricas tem progredido significativamente na última década. Isso reflete num grande número de preparações herbárias para as quais o potencial psicoterapêutico tem sido avaliado em diversos modelos animais. O intuito desta revisão é fornecer uma ampla visão das plantas medicinais que apresentam efeitos terapêuticos significantes em modelos animais de doenças psiquiátricas, especificamente os distúrbios da ansiedade. Um considerável número de constituintes herbários cujos efeitos comportamentais e ações farmacológicas têm sido bem caracterizados podem ser bons candidatos para futuras investigações que podem resultar em uso clínico, merecendo, portanto, uma maior atenção em estudos posteriores.

Unitermos: Plantas medicinais, distúrbios da ansiedade, modelos animais de ansiedade.

ABSTRACT

A search for novel pharmacotherapy from medicinal plants for psychiatric illnesses has progressed significantly in the past decade. This is reflected in the large number of herbal preparations for which psychotherapeutic potential has been evaluated in a variety of animal models. The aim of this review is to provide an overview of medicinal plants that have significant therapeutic effects in animal models of psychiatric illnesses, specifically anxiety disorders. A considerable number of herbal constituents whose behavioral effects and pharmacological actions have been well characterized may be good candidates for future investigations that may result in clinical use, thus deserving increased attention in future studies.

Keywords: Medicinal plants, anxiety disorders, animal models of anxiety.

INTRODUÇÃO

O uso dos produtos naturais iniciou-se há milhares de anos por populações de vários países com o intuito de tratar diversas patologias. Eram utilizados pela população como forma alternativa ou complementar aos medicamentos sintéticos. As plantas medicinais têm um importante papel na saúde mundial. Apesar dos grandes avanços observados na medicina moderna, nas últimas décadas, elas continuam sendo utilizadas e, estima-se que, cerca de 25% a 30% de todas as drogas avaliadas como agentes terapêuticos são derivados de produtos naturais (Calixto, 2005; Veiga-Junior & Mello, 2008).

No Brasil, o uso das plantas medicinais foi disseminado principalmente pela cultura indígena. É um país rico em diversidade cujo território possui cinco principais biomas sendo designados como fl oresta amazônica, cerrado, mata atlântica, pantanal e caatinga. Portanto, é uma rica fonte de produtos terapêuticos. No entanto, este potencial para a descoberta de plantas como fonte de novas drogas é pobremente explorado ou regulamentado, contrastando com o que ocorre em países como Alemanha, Estados Unidos e Canadá (Calixto, 2000; Rates, 2001; Veiga-Junior, 2008).

No final do século passado, mais especifi camente nos anos 60, ocorreu nos países desenvolvidos iniciando pela Alemanha, França e Reino Unido, e posteriormente difundindo-se para outros países da Europa e América do Norte, um interesse maior pela fi toterapia e, ao invés de utilizar a infusão, cozimento ou tintura dos fármacos vegetais, passam a usar formas farmacêuticas mais elaboradas, como os comprimidos, cápsulas e geléias (Cunha et al., 2003). Este interesse surgiu principalmente devido às populações acreditarem que os fitoterápicos são isentos ou possuem poucos efeitos colaterais, e que são aparentemente eficazes nos casos onde a medicina tradicional não alcançou resultados esperados, o que nem sempre é confirmado pelas pesquisas científicas que avaliam a eficácia e a segurança assim também como a garantia de qualidade na produção (Calixto, 2000; Carvalho et al., 2008).

A busca da população por estas plantas incentivou os pesquisadores e a indústria farmacêutica a investirem mais nas pesquisas de novos fármacos. Com o objetivo de minimizar a carência de informações sobre plantas medicinais, pessoas de vários campos de conhecimento se agruparam formando equipes multidisciplinares de pesquisadores e, com o apoio da Organização Mundial da Saúde (OMS) que realiza diversas reuniões internacionais, investigam melhores condições para manter a qualidade, a eficácia e a segurança desses medicamentos (Cunha et al., 2003; Soares et al., 2006). As principais ciências envolvidas são a botânica, a química e a farmacologia e, as que estão relacionadas aos costumes, cultura e utilização das plantas são a antropologia, a agronomia e a biotecnologia (Rates, 2001; Cunha et al., 2003).

A seleção de uma planta para estudo farmacológico é um passo muito importante. A escolha pode ser feita de várias maneiras através do uso tradicional, dos componentes químicos, da seleção randomizada ou da combinação de mais de um critério. A estratégia mais comum é o uso das fontes naturais na medicina popular, que é conhecida como etnofarmacologia (Rates, 2001; Carlini, 2003; Albuquerque & Hanazaki, 2006). Atualmente, muitas plantas que estão sendo estudadas são capazes de atuar no comportamento, humor, pensamento e sensações e, o entendimento de seus mecanismos de ação, segurança e eficácia, é um desafio para os pesquisadores (Carlini, 2003; Carlini et al., 2006).

Os distúrbios da ansiedade como, a ansiedade generalizada, os distúrbios do pânico, o transtorno obsessivo-compulsivo, as fobias ou o estresse póstraumático, são os tipos mais comuns de doença mental no mundo e, se tornou uma área de pesquisa de grande interesse na psicofarmacologia. Os benzodiazepínicos estão entre os primeiros na linha de drogas que têm sido extensivamente utilizadas nos últimos 45 anos para tratar as diversas formas de ansiedade (Rabbani et al., 2007). Apesar dos benzodiazepínicos apresentarem benefícios bem descritos e caracterizados, os seus efeitos colaterais são predominantes, incluindo sedação, relaxamento muscular, amnésia anterógrada e dependênciafísica (Kaplan & Sadock, 2005). É devido a esses efeitos adversos que cerca de 43% dos pacientes que apresentam transtornos da ansiedade usam alguma forma complementar de terapia (Ernst, 2006) e, por isso, muitas companhias farmacêuticas estão conduzindo estudos para encontrar alternativas medicinais que apresentem efeitos ansiolíticos mais específicos, como por exemplo, o tratamento com plantas medicinais.

Atualmente existe um grande número de plantas medicinais cujo potencial terapêutico tem sido estudado em uma variedade de modelos animais, e cujos mecanismos de ação tem sido investigados através de ensaios neuroquímicos. Estes estudos têm providenciado informações úteis para o desenvolvimento de novas farmacoterapias a partir dessas plantas para o tratamento dos distúrbios da ansiedade. Dessa forma, o objetivo desta revisão é reunir as plantas medicinais, seus extratos ou seus constituintes, que tem apresentado efeitos terapêuticos em modelos animais de ansiedade, e, seus prováveis mecanismos de ação.

COLETA DE DADOS

Os dados do presente trabalho foram coletados usando a literatura do portal eletrônico PubMed. Os trabalhos incluídos nesta revisão foram publicados em revistas indexadas, reconhecidas internacionalmente. As principais revistas foram Journal of Ethnopharmacology, Phytoterapy Research, Pharmacology Biochemistry and Behavior, Planta Medica, Biological and Pharmaceutical Bulletin, Phytomedicine, entre outras (Figura 1A). Os trabalhos incluídos nesta revisão foram publicados no período entre 1987 e 2008 (Figura 1B) e as estruturas químicas das substâncias citadas neste trabalho estão na Figura 2.

A identidade de cada planta foi cuidadosamente verificada baseada na descrição dada nos trabalhos. Apenas aquelas plantas cujos extratos e/ou constituintes apresentaram claros efeitos comportamentais em modelos animais foram incluídos nesta revisão. Trinta e cinco plantas foram selecionadas através do seu efeito ansiolítico em cerca de 71 trabalhos publicados.

PLANTAS ANSIOLÍTICAS

Esta revisão lida com plantas medicinais que apresentaram efeitos sobre desordens no sistema nervoso central, especificamente os distúrbios da ansiedade. Contudo, devido a grande quantidade de plantas que pertence a essa categoria, nós decidimos selecionar algumas plantas e focar a nossa atenção sobre elas, levando em consideração a importância de tornar público os trabalhos de estrema relevância sobre algumas espécies que não são tão conhecidas e podem tornar-se, através de mais estudos, potenciais alvos na terapia da ansiedade. As plantas que têm sido extremamente estudadas quanto ao seu potencial ansiolítico e que foram objetos de muitos artigos publicados serão apenas citadas, com suas referências, para possível interesse dos leitores.

Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae)

Camundongos tratados oralmente com o extrato hidro-etanólico, obtido das partes aéreas da planta, não alteraram a atividade locomotora ou a coordenação motora. Contudo, o extrato apresentou um aumento na percentagem de entrada e tempo gasto nos braços abertos no teste do plus maze. Além disso, os estudos de binding GABAérgico, específico para os receptores benzodiazepínicos, utilizando o radioligante [³H]flunitrazepam, não foram afetados pelos componentes semi-purificados de A. polystachya. Esses resultados juntos levaram a conclusão de que esta planta apresenta efeito ansiolítico, desprovido de efeito sedativo, sendo o efeito ansiolítico mediado por outro mecanismo que não a modulação dos receptores GABA_A (Hellión-Ibarrola et al., 2006).

Além disso, um estudo com o extrato hidroalcoólico apresentou, em ratos, um efeito ansiolítico no teste do plus maze, mas em altas doses apresentou efeito sedativo no teste do campo aberto (Mora et al., 2005a).

Aniba riparia (Nees) Mez (Lauraceae)

Conhecida popularmente como "louro", esta planta tem o centro da sua diversidade na Amazônia e nas Guianas, podendo estender-se para os Andes, as montanhas do norte da Venezuela e leste e sul do Brasil (Castelo-Branco et al., 2000). Do fruto verde desta planta foram isoladas alguns alcalóides, do tipo alcamidas, que foram chamadas de riparina I (éter metílico de N-benzoil tiramina) (1), riparina II (éter metílico de N-2-hidroxibenzoil tiramina) (2) e riparina III (éter metílico de N-2,6dihidroxi-benzoil tiramina) (3) em homenagem a planta (Barbosa-Filho et al., 1987; 1990; Thomas et al., 1994).

As riparinas I, II e III, quando tratadas por via oral e intraperitoneal em camundongos, aumentaram o número e o tempo de permanência dos braços abertos no teste do plus maze e aumentaram o número de head dips no teste do hole board sem, contudo, alterar a atividade locomotora no teste do campo aberto ou o número de quedas no teste do rota rod (Sousa et al., 2004; 2005; 2007; Melo et al., 2006). Estes resultados reunidos mostraram que as três substâncias isoladas da planta A. riparia apresentaram resultados semelhantes concluindo que as três apresentaram efeito ansiolítico, desprovidas de efeitos sedativo ou relaxante muscular, portanto, com menos efeitos colaterais que os benzodiazepínicos clássicos.

Annona diversifolia Saff. e A. cherimolia Miller (Annonaceae)

O constituinte da planta A. diversifolia, palmitona (4), no teste do plus maze aumentou em cerca de 50 a 199% o tempo gasto nos braços abertos em todas as doses estudadas, mas diminuiu o número de head dips no teste do hole board e rearing no campo aberto. Contudo, não alterou a atividade ou a coordenação motora dos animais permitindo a conclusão do efeito ansiolítico, de forma diferente dos benzodiazepínicos clássicos (González-Trujano et al., 2006).

O extrato hexânico das folhas de A. cherimolia apresentou efeito ansiolítico nos testes comportamentais de esconder esferas e de evasão exploratória, mas não apresentou sedação no teste do campo aberto. Além disso, o extrato teve seu efeito ansiolítico revertido pela picrotoxina, um bloqueador do canal de cloreto ligado ao GABA e teve seu efeito ansiolítico facilitado quando houve uma associação de subdose do extrato e muscimol, um agonista seletivo do receptor GABA_A. Esses resultados mostraram que o efeito ansiolítico do extrato pode estar envolvido com os receptores GABA_A (López-Rubalcava et al., 2006). Uma separação cromatográfica mostrou que os principais constituintes do extrato hexânico são palmitone e beta-sitosterol e o estudo com algumas frações mostrou a presença de beta-cariofileno, beta-selineno, alfa-cubebeno e linalol, que são alguns componentes que podem explicar os efeitos desse extrato (López-Rubalcava et al., 2006).

Apocynum venetum L. (Apocynaceae)

O extrato etanólico das folhas desta planta foi administrado oralmente em camundongos e seu efeito foi observado no testes comportamentais de campo aberto e plus maze. Os resultados mostraram que, no teste do plus maze, o extrato aumentou o número de entradas e a percentagem de tempo gasto nos braços abertos, mas não alterou a atividade locomotora no teste do campo aberto. O efeito ansiolítico do extrato foi revertido pelo flumazenil, um antagonista dos receptores benzodiazepínicos, mas não foi pelo WAY-100635, um antagonista dos receptors 5-HT_1A serotonérgicos. Portanto, esses dados permitiram a conclusão de que o efeito ansiolítico do extrato se deve, principalmente, pela transmissão gabaérgica, como o diazepam, e não pela transmissão serotonérgica, como a buspirona (Grundmann et al., 2007).

Casimiroa edulis La Llave (Rutaceae)

O extrato aquoso das folhas de C. edulis aumentou a exploração dos ratos nos braços abertos do plus maze e diminuiu a locomoção no campo aberto, apresentando, portanto efeito ansiolítico e sedativo, de modo semelhante ao diazepam, necessitando de mais estudos para investigação do mecanismo de ação (Molina-Hernandez et al., 2004). Além disso, o extrato hidroalcoólico das folhas de C. edulis, em ratos causou uma considerável redução na locomoção e nas atividades exploratórias, mas aumentou a exploração dos braços abertos do plus maze, de modo semelhante ao diazepam e ao extrato aquoso. Em camundongos, o extrato hidroalcoólico também aumentou a exploração nos braços abertos do plus maze, mas não apresentou efeito nos testes do hole board e no teste de esconder esferas (Mora et al., 2005b) o que sugere um efeito semelhante ao diazepam, sendo portanto ansiolítica e sedativa.

Cinnamomum cassia Blume (Lauraceae)

A espécie C. cassia é empregada na medicina popular no tratamento de dispepsia gástrica, problemas circulatórios e como antiinflamatório em países do ocidente e oriente (Yu et al., 2007.). Estudos farmacológicos anteriores mostraram que o extrato etanólico possui propriedades hipoglicemiante (Barbosa-Filho et al., 2005), inibidor da enzima acetilcolinesterase (Barbosa-Filho et al., 2006a) e inibidor da enzima conversora de angiotensina (Barbosa-Filho et al., 2006b). A importância dessa planta levou sua inclusão na primeira edição da Farmacopéia Brasileira em 1929 (Brandão et al., 2006).

O extrato etanólico de C. cassia foi administrado de forma aguda, por via oral, em camundongos e apresentou aumento no número de entradas e no tempo gasto nos braços abertos do plus maze, mas não alterou a atividade locomotora no campo aberto. O tratamento repetido com o extrato por 5 dias também apresentou um aumento no tempo gasto nos braços abertos, apresentando assim, efeito ansiolítico nos dois casos. Além disso, o efeito ansiolítico do extrato foi bloqueado por WAY 100635, antagonista 5-HT_1A, bicuculina, bloqueador dos canais de cloreto ligados ao GABA e flumazenil, antagonista dos receptores benzodiazepínicos. A reunião desses dados permite a conclusão de que o extrato etanólico apresenta efeito ansiolítico que pode ser regulado pelos sistemas gabaérgico e serotonérgico e, além disso, o extrato não apresenta efeito sedativo nem relaxante muscular (Yu et al., 2007).

Erythrina velutina Willd. e E. mulungu Mart. ex Benth. (Fabaceae)

A planta E. velutina, conhecida popularmente como mulungu, é encontrada nas regiões semi-áridas do nordeste brasileiro, enquanto a E. mulungu é nativa do sudeste brasileiro. Essas plantas são utilizadas nas comunidades brasileiras para acalmar agitação, insônia e outras desordens do sistema nervoso central (Agra et al., 2007; Agra et al., 2008). Trabalhos anteriores com E. velutina mostraram a presença dos flavonóides, homohesperetina (5), 4'-O-metil-sigmoidina (6), erivelutinona (7), faseolidina (8) e os alcalóides erithravina (9) e 11-hidroxi-erithravina (10) nas folhas e cascas do caule (Cunha et al., 1996; Rabelo et al., 2001). Um estudo mostrou que o extrato hidroalcoólico deE. velutina, quando tratado cronicamente, aumentou as entradas nos braços abertos no teste do plus maze, mas causou impedimento na habituação na câmara ativa em doses baixas, mostrando que apresenta efeito ansiolítico e amnésico (Raupp et al., 2008). Além disso, quando avaliado no teste do T-maze, houve um impedimento na latência de evasão, sem alterar o escape, de modo semelhante ao diazepam, supondo que o extrato apresenta efeito semelhante ao comportamento de defesa associado com o tratamento da ansiedade generalizada (Ribeiro et al., 2006). Além disso, o extrato aquoso de E. velutina apresentou efeito sedativo e ações bloqueadoras musculares em altas doses (Dantas et al., 2004; Vasconcelos et al., 2004).

Alcalóides isolados das flores de E. mulungu apresentaram efeito ansiolítico ao aumentar o tempo no lado claro no teste do claro/escuro (Flausino et al., 2007a,b). Além disso, tanto no tratamento agudo (Onusic et al., 2002), quanto no tratamento crônico (Onusic et al., 2003), o extrato hidroalcoólico da inflorescência de E. mulungu, impediu a latência de evasão sem alterar o escape do teste do T-maze, alterou a transição entre os compartimentos claro e escuro do teste claro/escuro e o tempo de permanência no lado claro, e ainda, não teve influência no teste do odor do gato do mesmo modo que o benzodiazepínico clássico, diazepam. Esses resultados juntos mostram o efeito ansiolítico do extrato, relacionado com um comportamento defensivo, associado ao tratamento da ansiedade generalizada.

Galphimia glauca Cav. (Malpighiaceae)

O extrato metanólico padronizado das partes aéreas de G. glauca, que tem como constituintes galphimina A (11) e B (12), entre outros, apresentou efeito ansiolítico ao aumentar o número de entradas e o tempo de permanência nos braços abertos no teste do plus maze e também ao aumentar o tempo de permanência no lado claro do teste claro/escuro (Herrera-Ruiz et al., 2006a,b), mas apresentou efeito sedativo no teste de tempo de sono induzido por pentobarbital, por potencializar o tempo de sono induzido pelo pentobarbital (Tortoriello & Lozoya, 1992).

Gastrodia elata Blume (Orchidaceae)

O extrato aquoso do rizoma de G. elata e os seus constituintes fenólicos, álcool 4-hidroxibenzílico (13) e 4-hidroxibenzaldeído (14), apresentou efeito ansiolítico ao aumentar a percentagem do tempo gasto e o número de entradas nos braços abertos no teste do plus maze, mas não apresentou efeito sedativo nem efeito relaxante muscular, pois, não alterou a atividade locomotora. O efeito ansiolítico do extrato foi revertido pelo antagonista serotonérgico 5-HT_1A, WAY 100635, e pelo antagonista dos receptores de benzodiazepínicos, flumazenil. O efeito ansiolítico do constituinte fenólico 13 foi revertido pelo WAY 100635 e o efeito do constituinte 14 foi revertido pelo flumazenil, o que leva a conclusão de que o efeito ansiolítico do extrato mediado pelo sistema serotonérgico é devido ao constituinte 13 e o efeito mediado pelo sistema gabaérgico é devido ao constituinte 14 (Jung et al., 2006a).

Hippeastrum vittatum Herb. (Amaryllidaceae)

O gênero Hippeastrum é uma importante fonte de alcalóides com amplo perfil terapêutico. H. vittatum é uma planta ornamental encontrada em todo o mundo. Desta planta foi isolado um alcalóide isoquinolona, montanina (15), que aumentou, no teste do plus maze, o de número de entradas e tempo gasto nos braços abertos, e, diminuiu o tempo de sono induzido por pentobarbital, sugerindo que o alcalóide isolado desta planta apresenta efeito ansiolítico, mas não sedativo (Silva et al., 2006a).

Magnolia obovata Thunb. (Magnoliaceae)

Das folhas de M. obavata, foi isolado o componente obovatol (16), que apresentou efeito ansiolítico por aumentar o número de entradas e o tempo gasto nos braços abertos no teste do plus maze e também por aumentar o número de head dips no teste do hole board. Além disso, apresentou efeito sedativo por diminuir a atividade locomotora e também apresentou efeito relaxante muscular que foi em menor escala que o do diazepam, um benzodiazepínico clássico. Este componente da planta teve seu efeito ansiolítico revertido pelo flumazenil, antagonista dos receptores benzodiazepínicos. Além disso, o obovatol aumentou a expressão da subunidade α₁ dos receptores GABA_A na amígdala no cérebro de camundongos. Em experimentos de binding, o componente obovatol competiu com o radioligante [³H]-flunirazepam pelos receptores benzodiazepínicos em córtex cerebral de camundongos. Em outro experimento, aumentou o influxo de íons cloreto, que foi inibido pelo flumazenil, em culturas primárias de células neuronais. Reunindo esses dados pôde-se concluir que o componente obovatol isolado da planta M. obovata, apresentou efeito ansiolítico mediado pelo sistema gabaérgico através da ativação da abertura dos canais de cloreto (Seo et al., 2007).

Matricaria recutita L. (Asteraceae)

As cabeças das flores secas de M. recutita são utilizadas na medicina popular como sedativo (Agra et al., 2008). Estudos farmacológicos realizados com esta espécie têm revelado atividade antiinflamatória (Falcão et al., 2005) e giardicida (Amaral et al., 2006). O fracionamento do extrato aquoso de M. recutita permitiu a identificação de glicolipídios (Mendes et al., 2006) e um componente com significante atividade para o receptor de benzodiazepínicos chamado de apigenina (17). Este componente inibiu competitivamente a ligação do radioligante, [³H]-flunitrazepam, com os receptores de benzodiazepínicos. Apigenina apresentou efeito ansiolítico no plus maze, evidenciou pouco efeito sedativo, mas não apresentou efeito relaxante muscular, em doses semelhantes às utilizadas pelos benzodiazepínicos clássicos (Viola et al., 1995).

Panax quinquefolium L. (Apiaceae)

Saponinas isoladas da planta P. quinquefolium apresentaram efeito ansiolítico no teste do plus maze, pois, aumentou a percentagem de entrada e tempo de permanência nos braços abertos, assim também como aumentou o tempo gasto no lado claro no teste do claro/escuro, aumentou o número e o tempo de permanência de head dips no teste do hole board e por fim, diminuiu o tempo de luta no teste de agressividade induzido pelo isolamento. Além desses efeitos, as saponinas desta planta não apresentaram efeito sedativo na locomoção, podendo concluir que esta planta apresenta efeito ansiolítico, mas apresentam efeitos colaterais menores que os benzodiazepínicos clássicos (Wei et al., 2007).

Polygala sabulosa A.W. Benn. (Polygalaceae)

Da planta Polygala sabulosa foram isolados cumarinas e estiril-pironas (Pizzolatti et al., 2008). Dois principais constituintes, dihidroestiril-2-pirona (18) e estiril-2-pirona (19), outros análogos das estiril-pironas e a fração acetato de etila foram avaliados quanto ao seu potencial ansiolítico. Os três tipos apresentaram efeitos ansiolíticos no teste do plus maze que foram parcialmente revertidos pelo flumazenil. Além disso, no teste de binding, 18 e 19 inibiram a ligação do radioligante [³H]-flunitrazepam em sinaptossomos coricais de ratos. Portanto o efeito ansiolítico de Polygala sabulosa parece ser parcialmente mediado pelo sistema gabaérgico (Duarte et al., 2008).

Protium heptaphyllum (Aubl.) March (Burseraceae)

Desta planta foram isolados da casca do caule dois triterpenos pentacíclicos, alfa e beta-amirina (20 e 21) (Bandeira et al., 2007). A mistura desses triterpenos apresentou efeitos ansiolíticos no teste do plus maze, pois aumentou o número de entradas e o tempo de permanência nos braços abertos e também diminuiu o número de entradas e tempo de permanência nos braços fechados. No teste do campo aberto essa mistura diminuiu o número de cruzamentos, rearing e grooming mostrando que apresenta efeito sedativo, mas não teve alteração no teste do rota rod mostrando que não houve relaxamento muscular nos animais. Os efeitos dos testes, plus maze e campo aberto, foram revertidos pelo flumazenil sugerindo que o efeito ansiolítico e sedativo da mistura de triterpenos da P. heptaphyllum são mediados pelo sistema gabaérgico (Aragão et al., 2006).

Salvia elegans Vahl e S. reuterana Boiss (Lamiaceae)

S. elegans é um arbusto conhecido popularmente como "mirto" utilizado na medicina popular no México para tratar distúrbios do sistema nervoso central, principalmente a ansiedade. Estudos preliminares préclínicos com camundongos (Herrera-Ruiz et al., 2006c) e com ratos (Mora et al., 2006) mostraram que esta planta realmente apresenta efeitos ansiolíticos, verificados no teste do plus maze, com aumento do tempo de permanência e o número de entradas nos braços abertos, e, também com um aumento no tempo gasto no lado claro no teste do claro/escuro. Além disso, não houve alteração na atividade locomotora, portanto, não apresentando efeito sedativo.

O extrato hidroalcoólico de S. reuterana, em camundongos, apresentou um aumento no tempo de permanência e no número entradas nos braços abertos no plus maze e também diminuiu a atividade locomotora no campo aberto, corroborando com o uso na medicina tradicional como ansiolítico e tranqüilizante (Rabbani et al., 2005a).

Stachys lavandulifolia Vahl (Lamiaceae)

As quatro frações das partes aéreas de S. lavandulifolia, éter de petróleo (PF), acetato de etila (EF), n-butanol (BF) e aquosa (AF), apresentaram efeito ansiolítico no teste do plus maze aumentando o número de entradas e o tempo gasto nos braços abertos e diminuíram a atividade locomotora no teste do campo aberto, evidenciando o seu efeito sedativo (Rabbani et al., 2005b).

O extrato hidroalcoólico de S. lavandulifolia aumentou o número de entrada e o tempo de permanência nos braços abertos e diminuiu o número de entrada e tempo de permanência nos braços fechados do plus maze. O extrato também diminuiu a atividade locomotora no campo aberto e prolongou o sono induzido por ketamina. Esses resultados reunidos mostram que o extrato apresenta efeito ansiolítico e sedativo, mas este último em menor escala que o diazepam (Rabbani et al., 2003).

Tilia americana var. mexicana (Schltdl) Hardin (Tiliaceae)

Esta planta é usada tradicionalmente para aliviar insônia, dores de cabeça e excitação do sistema nervoso central. O extrato metanólico desta planta aumentou a percentagem do tempo de permanência e de cruzamentos nos braços abertos do plus maze, sem alterar a atividade motora no campo aberto, causando efeito ansiolítico sem efeito sedativo. Este extrato foi fracionado obtendo-se 4 frações (F1-F4) que foram avaliadas quanto ao potencial ansiolítico e, os resultados mostraram que a fração F1 é responsável pelo principal efeito ansiolítico do extrato (Herrera-Ruiz et al., 2008).

Além disso, o extrato aquoso (Perez-Ortega et al., 2008), o extrato hexânico e um esteróide isolado, beta-sitosterol (22) (Aguirre-Hernandez et al., 2007a) e o extrato metanólico (Aguirre-Hernandez et al., 2007b) atenuaram, de forma semelhante, a ansiedade no plus maze, potencializaram o tempo de sono induzido por pentobarbital, diminuíram o número de head dips e também a resposta ambulatória, de modo semelhante ao diazepam, corroborando o uso da planta como ansiolítico e sedativo na medicina popular.

Turnera aphrodisiaca Ward (Turneraceae)

T. aphrodisiaca é usada tradicionalmente para ansiedade, neurose e também é usada como afrodisíaca. O extrato metanólico das partes aéreas (Kumar & Sharma, 2005a) e a tintura da planta (Kumar & Sharma, 2005b) apresentaram efeito ansiolítico no teste do plus maze ao aumentar os parâmetros analisados, número de entradas e tempo de permanência nos braços abertos.

Uncaria rhynchophylla Miq. (Rubiaceae)

O extrato aquoso de U. rhynchophylla administrado de forma aguda ou repetida (7 dias) em ratos, foi avaliado em modelos de ansiedade. No teste do plus maze, o extrato aumentou o número de entradas e to tempo de permanência nos braços abertos e diminuiu o número de entradas e o tempo de permanência nos braços fechados no teste do plus maze. Além disso, no tratamento repetido aumentou o número de head dips no teste hole board contribuindo para a conclusão de efeito ansiolítico da planta, que foi bloqueado pelo antagonista serotonérgico 5-HT_1A, WAY 100635 no teste do plus maze. Por outro lado, a planta não alterou a atividade locomotora nem apresentou efeito relaxante muscular, sendo, portanto, desprovida de efeito sedativo. Esses dados reunidos permitem a conclusão de que a planta apresenta efeito ansiolítico, mediado, pelo menos em parte, pelo sistema serotonérgico, e ainda é desprovida de efeito sedativo (Jung et al., 2006b).

Zanthoxylum schinifolium Sieb. & Zucc. (Rutaceae) e Eucalyptus citriodora Hook (Myrtaceae)

Dos óleos essenciais das plantas Eucalyptus citriodora Hook (Dudai et al., 2001) e Zanthoxylum schinifolium (Paik et al., 2005), entre outras espécies, foi isolado um monoterpeno alcoólico, isopulegol (p-menta8-en-3-ol) (23). É um monoterpeno 3-oxigenado da família do p-mentano, intermediário na preparação do (-)-mentol. Silva et al., (2007) analisou o efeito do isopulegol em modelos comportamentais de ansiedade como o campo aberto, plus maze elevado (EPM), rota rod, hole board. Os resultados demonstraram que o isopulegol aumentou o número de entradas e o tempo de permanência nos braços abertos no teste do plus maze, sem alterar a atividade locomotora geral no teste do campo aberto. Da mesma forma, aumentou o número de head dips no teste do hole board. Por outro lado, o isopulegol não teve efeito na coordenação motora de animais no teste do rota rod, sugerindo assim, que o isopulegol apresenta efeitos ansiolíticos, desprovidos de efeito sedativo e efeito relaxante muscular, mostrando, portanto, que apresenta menos efeitos colaterais que os benzodiazepínicos clássicos.

Demais espécies

Algumas espécies de plantas têm sido exaustivamente estudadas quanto ao seu potencial medicinal e, algumas delas já têm ensaios clínicos sendo realizados. Como exemplo de algumas espécies podemos citar as do gênero Passiflora, P. alata (Barbosa et al., 2008; Reginatto et al., 2006; Petry et al., 2001), P. edulis (Barbosa et al., 2008; Coleta et al., 2006; Reginatto et al., 2006; Silva et al., 2006b; Dhawan et al., 2001c; Petry et al., 2001), P. incarnata (Movafegh et al., 2008, Brown et al., 2007; Dhawan et al., 2001a,b,c; Dhawan et al., 2002; 2003), P. quadrangularis (de Castro et al., 2007), P. actinia (Lolli et al., 2007) e P. coerulea (Wolfman et al., 1994). Além deste gênero, podemos citar as plantas do gênero Piper, P. methysticum (Amorim et al., 2007; Cordeiro et al., 2005; Garrett et al., 2003; Feltenstein et al., 2003; Rex et al., 2002; Bilia et al., 2002) e P. tuberculatum (Felipe et al., 2007), e as espécies do gênero Valeriana como, V. officinalis (Hattesohl et al., 2008; Alexandre et al., 2008; Kennedy et al., 2006; Ortiz et al., 1999) e V. edulis (Oliva et al., 2004).

CONCLUSÃO

Atualmente existem poucas substâncias derivadas de plantas que já foram aprovadas para o uso clínico. Isso se deve, principalmente, às complexas misturas de componentes químicos presentes na maioria das plantas medicinais e, além disso, essas plantas apresentam diversas ações biológicas e farmacológicas. As informações coletadas nesta revisão de um grande número de extratos herbários e constituintes, que possuem efeitos terapêuticos em modelos animais de doenças psiquiátricas, especificamente os distúrbios da ansiedade, devem ser usados na pesquisa pela busca de novos agentes terapêuticos a partir de plantas medicinais para esses distúrbios.

Os constituintes herbários para os quais os efeitos comportamentais e as propriedades farmacológicas têm sido bem caracterizados devem ser ótimos candidatos para melhores investigações que podem resultar em uso clínico. Alguns desses constituintes com estruturas químicas bem definidas podem servir de amostras e modelos para a síntese de drogas análogas com maior eficácia e menos efeitos adversos. Contudo, apesar dessas preparações herbárias terem mostrado potencial terapêutico em modelos animais, a ciência clínica da maioria dos extratos e misturas herbárias ainda está limitada. Portanto, os extratos herbários e os constituintes com efeitos psicoterapêuticos aqui demonstrados em modelos animais de ansiedade devem servir para melhores avaliações em estudos pré-clínicos e clínicos.

Received 30 August 2008; Accepted 4 October 2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Fev 2009
• Data do Fascículo
  Dez 2008

Histórico

• Aceito
  04 Out 2008
• Recebido
  30 Ago 2008