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Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular

Print version ISSN 0102-7638

Rev Bras Cir Cardiovasc vol.21 no.2 São José do Rio Preto Apr./June 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0102-76382006000200005 

ARTIGO ORIGINAL

 

Efeitos do óxido nítrico inalatório na hipertensão pulmonar de pacientes após cirurgia valvar mitral

 

 

Ana Paula Freire BeckerI; Renato A.K. KalilII; Edemar M. PereiraIII; Luciana TosettoIV; André BuenoIV; Mário BrodtV; Ivo A. NesrallaVI

IMestre em Ciências da Saúde. Fisioterapeuta
IIDoutor em Cardiologia pela UFRGS. Diretor-Científico do IC/FUC. Professor Responsável pela Disciplina de Cardiologia da FFFCMPA
IIIEspecialista em Cardiologia. Professor-Adjunto da Disciplina de Cardiologia da FFFCMPA
IVFisioterapeuta
VCardiologista
VILivre-Docente em Cirurgia Cardiovascular da UFRGS. Chefe do Serviço de Cirurgia Cardiovascular do IC/FUC

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: O estudo consiste em verificar os efeitos da utilização do óxido nítrico inalatório (NOi) em pacientes no pós-operatório de cirurgia valvar mitral.
MÉTODO: Os efeitos do NOi foram medidos principalmente por meio da verificação de alterações na pressão arterial pulmonar (PAP). Outras medidas realizadas incluíram: pressão arterial média (PAM), pressão venosa central média (PVC), pressão média de átrio esquerdo (PAE), saturação de oxigênio por oximetria de pulso, complacência pulmonar estática e gradiente transpulmonar (GTP).
RESULTADOS: Nos 20 pacientes estudados, obteve-se tempo mediano de utilização do NOi de 19,1 horas. A PAP média reduziu significativamente de 33,8 ± 6,17 mmHg (pré-NOi) para 29,1 ± 6,46 mmHg, nos 30 minutos iniciais e para 28,4 ± 5,22 mmHg, considerando a média de todas as medidas pós-NOi (p< 0,05). O GTP também apresentou redução estatisticamente significativa. Não houve alterações significativas nas demais medidas hemodinâmicas.
CONCLUSÃO: Os achados indicam que a utilização do NOi reduz a PAP sem efeitos sistêmicos, demonstrando efeito vasodilatador seletivo no sistema vascular pulmonar.

Descritores: Óxido nítrico. Hipertensão pulmonar. Valva mitral, cirurgia.


 

INTRODUÇÃO

A hipertensão pulmonar (HP) é uma síndrome clínica e hemodinâmica, que resulta de alterações vaso-oclusivas na pequena circulação, agravadas por interações patológicas entre a parede vascular e elementos circulantes [1]. A doença constitui um problema que pode levar a substancial morbidade e mortalidade no pós-operatório de cirurgia cardíaca [2,3].

As lesões valvares mitrais, como a estenose e a insuficiência, fazem com que o fluxo sangüíneo turbulento possa levar à progressiva fibrose e calcificação do aparato valvar, ao alargamento do átrio esquerdo, à calcificação e a mudanças obliterativas no leito vascular pulmonar [4]. Conseqüentemente, ocorre elevação retrógrada da pressão venocapilar pulmonar e surgimento de vasoconstrição arteriolar reativa que traz, como resultado, restrição anatômica do leito vascular pulmonar por espessamento da camada média das paredes das pequenas artérias e arteríolas, por extensão periférica da musculatura lisa desses vasos e obliteração parcial ou completa de seus lumens [5].

Em 1987, Palmer et al. [6] demonstraram que o fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRF) era um radical livre, o óxido nítrico (NO). O NO medeia vários fenômenos celulares como vaso-relaxamento dependente do endotélio, citotoxicidade mediada por macrófagos, inibição da ativação, adesão e agregação plaquetária, entre outros [7].

A idéia de que o NO inalado poderia causar vasodilatação pulmonar seletiva motivou diversos estudos em animais. A partir desses estudos, reconheceu-se que a vasodilatação pulmonar pode ser alcançada com baixas concentrações de NO (5-80 ppm), sem efeitos sistêmicos associados. Desde então, a utilização do óxido nítrico inalatório (NOi) tem sido bem definida, não só em doenças pulmonares, mas também em associação a doenças cardíacas [8,9]. Dessa forma, este trabalho tem por objetivo verificar os efeitos da utilização do NOi em pacientes com HP, no pós-operatório de cirurgia valvar mitral.

 

MÉTODO

Delineamento e Amostragem

Esta pesquisa é um ensaio clínico não controlado e segue um protocolo de utilização do NO por via inalatória, previamente estabelecido na unidade pós-operatória I do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / FUC. Os indivíduos que fazem parte da amostra são pacientes no pós-operatório imediato de cirurgia valvar mitral (cirurgia eletiva), com ou sem associação de outras lesões cardíacas ou fibrilação atrial, também corrigidas durante o procedimento cirúrgico.

Os pacientes tiveram estabelecido o diagnóstico de HP secundária à lesão mitral, e foram selecionados no pré-operatório aqueles com pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs) maior ou igual a 60 mmHg, estimada por ecocardiograma e/ou cateterismo. No pós-operatório, os pacientes pré-selecionados deveriam estar em assistência ventilatória mecânica e apresentar PAPs maior ou igual a 40 mmHg e/ou pressão arterial pulmonar média (PAPm) maior ou igual a 25 mmHg. As medidas de PAP pós-operatórias foram realizadas por meio de cateter percutâneo rígido, fixado na artéria pulmonar, durante o procedimento cirúrgico.

Técnica de fornecimento do NOi

A técnica de fornecimento do NOi compreende um especializado sistema de entrega e monitorização (Printer Nox da White Martins) a partir de um cilindro contendo NO em balanço de nitrogênio. A parte do sistema que fornece o gás é conectada à parte distal do ramo inspiratório do circuito do ventilador. Um analisador eletroquímico é mantido conectado na parte proximal do ramo inspiratório do circuito do ventilador, permitindo que o sistema monitore, continuamente, os níveis de NOi para o paciente e os níveis de dióxido de nitrogênio (NO2) que pode estar sendo formado (o NOi reage com o oxigênio presente no circuito ventilatório, possibilitando a formação de NO2, que é potencialmente tóxico).

Os indivíduos amostrados receberam uma dose fixa de 20 ppm (partes por milhão) de NO pelo sistema descrito. A formação de NO2 tem sido tolerada até 3 ppm, pois sabe-se que acima desse valor o mesmo pode ser tóxico.

A utilização do NOi foi estabelecida durante o período em que os pacientes permaneceram em ventilação mecânica. Em todos os pacientes, utilizou-se ventilação a volume com onda de fluxo quadrada, evitando flutuações na dose de NO ofertada.

A retirada do sistema de entrega de NOi foi efetuada assim que cada paciente apresentou estabilidade hemodinâmica (com adequação dos valores hemodinâmicos pulmonares e sistêmicos), conforme critérios clínicos. O desmame foi realizado pela diminuição de 5ppm a cada trinta minutos até que o sistema tenha sido zerado e, então, desligado. A retirada progressiva é necessária para evitar a possibilidade de ocorrência de efeito rebote sobre a pressão arterial pulmonar (PAP).

Medidas

As medidas realizadas incluíram mensurações periódicas de PAP (principal medida), pressão venosa central (PVC), pressão média de átrio esquerdo (PAE), pressão arterial média (PAM) e saturação de oxigênio (Sat O2) por oximetria de pulso. As medidas foram efetuadas na chegada do paciente à unidade de pós-operatório (previamente à utilização do NO), trinta minutos após a instalação do sistema de entrega de NOi e a cada seis horas, até que o sistema tenha sido retirado do circuito ventilatório. No momento da realização das mensurações, os pacientes foram sedados com midazolan, quando necessário, para evitar alterações na leitura das pressões, a qual foi realizada através de monitor multiparamétrico configurado para pressão invasiva (Datascope 1). A escolha desta droga foi baseada no fato de ela não apresentar efeitos sobre a circulação pulmonar. Devido ao fato de que o tempo de permanência com NOi varia conforme a necessidade de cada paciente, os resultados das variáveis supracitadas foram considerados nos momentos pré-NOi, 30 minutos pós-NOi e em relação à média de todas as medidas realizadas após a instalação do NOi (média pós-NOi).

A complacência pulmonar estática também foi verificada na chegada de cada paciente na unidade (previamente à utilização do NOi) e trinta minutos após a instalação do sistema, já que nesses momentos os pacientes ainda estavam sob efeito anestésico (a medida correta da complacência pulmonar estática requer que o paciente esteja curarizado). A fórmula utilizada para o cálculo da complacência foi: Cest = Dv / Pplatô - Peep, onde Dv = variação de volume; Pplatô = pressão platô ou alveolar; e Peep = pressão positiva expiratória final [10].

Outras verificações efetuadas incluíram o tempo de entubação traqueal e o tempo de permanência em UTI dos pacientes amostrados (tempo em horas).

Estatística

A análise dos dados foi realizada com o emprego de teste t para amostras pareadas e Correlação de Pearson, considerando-se um poder de 99% e um alfa de 0,05. Os resultados foram expressos em média ± desvio padrão ou mediana.

Ética

O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / FUC, onde foi realizado. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

 

RESULTADOS

No período entre novembro de 2003 e janeiro de 2005, foi possível incluir um total de 20 pacientes na pesquisa proposta.

O tempo mediano de utilização do NOi nos pacientes amostrados foi de 19,16 horas (mínimo de 2 e máximo de 62h). A monitorização de NO2 permaneceu abaixo de 1ppm, em todos os pacientes estudados.

Dos pacientes estudados, 55% tinham lesões associadas, as quais também foram corrigidas no mesmo procedimento cirúrgico (lesões de valva tricúspide, valva aórtica e cardiopatia isquêmica). Além disso, 30% deles haviam sido submetidos à cirurgia cardíaca prévia.

Dezessete (85%) pacientes fizeram substituição valvar mitral (16 com prótese biológica e um com prótese metálica) e três (15%) foram submetidos à plastia mitral.

Os dados classe funcional (NYHA), gênero, raça, lesão mitral e presença de outras lesões associadas não apresentaram associação com os resultados obtidos (p >0,05).

A Tabela 1 mostra dados demográficos e clínicos dos pacientes estudados. Desses dados, somente a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) apresentou correlação com os resultados obtidos: quanto maior a FEVE% pré-operatória, maior foi a queda na PAP (r =0,43 e p = 0,05).

Com relação às medidas PAE, PVC, PAM e Sat O2, não houve alterações significativas comparando valores pré e pós-NO (Tabela 2).

 

 

A complacência pulmonar estática apresentou elevação de 42,30 ± 10,17 ml/cm H2O pré-NOi para 45,08 ± 11,57 ml/cm H2O, 30 minutos pós-NOi, sem apresentar, entretanto, significância estatística.

O tempo de permanência com tubo endotraqueal variou de 11 a 167 horas, com mediana de 24 horas. O tempo médio de permanência em unidade de terapia intensiva foi 139,22 ± 67,5 horas (mínimo de 70 e máximo de 313 horas).

Quinze (75%) pacientes fizeram uso de dopamina concomitantemente à utilização de NO, sendo que desses 15, três doentes também receberam noradrenalina e dois, dobutamina. Outros dois (10%) pacientes receberam dobutamina isoladamente. Os dados foram ajustados para fatores de confusão e mostraram que os pacientes que utilizaram dopamina em associação à noradrenalina tiveram queda menor na PAP média (p = 0,045). O uso isolado de dopamina não apresentou correlação estatisticamente significante com os resultados obtidos.

O principal dado analisado, a PAP, mostrou redução significativa entre 14% e 17% (Tabela 3).

 

 

O gráfico da Figura 1 mostra os valores pré-NOi, 30 minutos pós-NOi e média pós-NOi da PAPm, PAPs e PAPd (Pressão Arterial Pulmonar média, sistólica e diastólica).

 

 

Ao calcular-se o Gradiente Transpulmonar (GTP = PAPm - PAE), o mesmo apresentou redução significativa de 18,05 ± 7,54 mmHg pré-NOi para 14,25 ± 7,48 mmHg, aos 30 minutos pós-NOi e para 14,08 ± 5,03 mmHg em relação à média pós-NOi (p<0,001).

Um paciente apresentou efeito rebote nas pressões pulmonares em duas tentativas de desmame do NOi. Somente na terceira tentativa houve sucesso.

 

DISCUSSÃO

Diversos artigos têm mostrado a efetividade do NO quando utilizado por via inalatória em pacientes com HP de diversas etiologias. Solina et al. [11], em 2000, e Schmid et al. [12], em 1999, demonstraram o efeito vasodilatador pulmonar seletivo do NOi em comparação a vasodilatadores intravenosos, os quais também provocam vasodilatação sistêmica. Os achados do presente estudo mostram este efeito seletivo do NOi, já que nenhuma alteração significativa foi encontrada na PAM.

A redução significativa na PAP, principal medida desta pesquisa, mostra que o NO é um recurso eficaz para o manejo da HP no pós-operatório de cirurgia cardíaca, confirmando o resultado de outros trabalhos.

Em 2002, Maxey et al. [13] utilizaram doses entre 20 e 30 ppm de Noi, em 17 pacientes com HP, no pós-operatório de cirurgia cardíaca. Os resultados demonstraram significante redução na PAPm e trabalho ventricular direito, elevação da relação PaO2/FiO2, sem alterações sistêmicas associadas. Krasuski et al. [14], em 2000, consideraram queda na PAPm ou RVP (resistência vascular pulmonar) maior ou igual a 20% como resposta significativa ao NOi. Os dados demonstraram que o NO é agente seguro e efetivo para vaso-reatividade pulmonar em HP primária e secundária. O estudo de Hayward et al. [9], em 1999, demonstrou a vasodilatação pulmonar seletiva com ação rápida promovida pelo NOi. Esses dados confirmam nossos achados, os quais demonstram queda significativa da PAP, já nos 30 minutos iniciais de utilização do agente.

O objetivo desta pesquisa foi também avaliar os efeitos do NOi em uma população específica: pacientes com HP em pós-operatório de cirurgia valvar mitral, já que a maioria dos trabalhos inclui populações mais abrangentes. É sabido que pacientes com doença mitral podem apresentar HP mesmo após a correção cirúrgica [15]. Além disso, segundo Fullerton et al. [16], a HP causada por doença valvar pode ser refratária ao NOi, pois seu estudo não demonstrou benefícios com o Noi, em 10 pacientes adultos após cirurgia valvar.

O estudo de Timoteo et al. [17], em 2003, analisou um caso pós-operatório de estenose mitral com instabilidade hemodinâmica e HP. O uso de NOi promoveu melhor controle das pressões pulmonares e melhora da ventilação. Girard et al. [15], em 1992, utilizaram NOi em seis pacientes após substituição valvar mitral com HP crônica. Os resultados mostraram vasodilatação pulmonar arterial e melhora hemodinâmica, sem alterações nas pressões sistêmicas. A melhora na RVP foi de 22%. Em 1993, Rich et al. [18], em uma série de pacientes cirúrgicos predominantemente com doença valvar mitral, demonstraram redução de 35% na RVP. Do mesmo modo, Snow et al. [19], em 1994, mostraram redução de 42% na RVP, em nove pacientes no pós-operatório de lesões mitrais. Rawczynska-Englert et al. [20], em 1992, estudaram a utilização de Noi, em 32 pacientes que fizeram substituição valvar mitral, mostrando diferença significativa nas pressões de átrio e ventrículo direito, capilar pulmonar e resistência vascular pulmonar. Conforme Évora et al. [8], em 2002, em pacientes no pós-operatório de cirurgia valvar mitral, a diminuição na RVP é, em média, de 20%, enquanto a diminuição da pressão na artéria pulmonar é de 10%.

A RVP de nossos pacientes não foi mensurada, mas nossos resultados demonstraram redução nas pressões da artéria pulmonar entre 14% e 17%. Acredita-se que o estudo de Fullerton et al. [16], em 1997, não tenha obtido resultados satisfatórios devido à gravidade da HP dos pacientes envolvidos.

A dose de 20 ppm de NOi utilizada neste trabalho é rotineiramente empregada e é considerada uma dose segura. Estudos experimentais e clínicos não têm revelado anormalidades histológicas no sistema vascular pulmonar com o uso de doses entre 20 e 80 ppm de NOi [9]. Acredita-se que a utilização de doses mais baixas, entre 10 e 20 ppm, possa ter menos efeitos tóxicos e os mesmos benefícios que doses mais elevadas [8,9,21].

O NO2, formado pela reação entre NO e o oxigênio do circuito ventilatório, foi continuamente monitorado em nossos pacientes. Embora algumas diretrizes aceitem concentração inspiratória máxima de NO2 até 3ppm, os níveis dos pacientes aqui estudados permaneceram abaixo de 1 ppm.

A concentração sangüínea de metahemoglobina não foi medida em nossos pacientes, embora seja prática comum durante administração clínica de NOi. Apesar disso, sabe-se que significante metahemoglobinemia ou formação de NO2 é incomum em pacientes que recebem doses de NOi de até 80 ppm [21].

O efeito rebote ocorrido em um paciente, embora o desmame do NOi tenha sido realizado de forma progressiva, pode ser explicado pela elevação nos níveis de endotelina em pacientes que utilizam NO: uma potencial causa de HP rebote [21,22].

Embora nossos resultados tenham sido satisfatórios, é importante mencionar que o estudo teve algumas limitações, as quais, talvez, possam ter mascarado efeitos mais marcantes. Em primeiro lugar, a ausência de grupo controle, o que não possibilita a comparação para avaliarmos o efeito direto atribuível exclusivamente ao NO. Entretanto, sabe-se que quando a lesão obstrutiva é removida (no nosso caso, correção cirúrgica da lesão mitral), a hipertensão e as lesões vasculares são reversíveis, porém, um tempo variável pode ser requerido para que um status funcional e morfológico relativamente normal retorne [5]. Além disso, em nossa pesquisa, pudemos observar as alterações na PAP logo após a instalação do NOi, com reduções significativas já nos 30 minutos iniciais de tratamento. Outro fator importante a ser mencionado é o fato de que a grande maioria de nossos pacientes fez uso de dopamina. Sabe-se que a droga apresenta efeitos opostos ao do NO, embora isso não possa ser demonstrado com significância estatística em nossos resultados. Em segundo lugar, a nossa principal medida foi a PAP, e sabe-se que a RVP é mais dramaticamente afetada pela inalação de NOi, medida da qual não dispúnhamos. Entretanto, tivemos a possibilidade de calcular o gradiente transpulmonar, o qual foi reduzido significativamente.

Devemos levar em conta também a gravidade dos indivíduos estudados. Dos nossos pacientes, 55% tinham lesões associadas às lesões mitrais e 60% apresentavam fibrilação atrial crônica. Além disso, a gravidade da própria HP eleva o risco cirúrgico e pós-operatório desses pacientes.

Por essas razões, acredita-se que a seleção de pacientes para a utilização do NOi deve ser cautelosa. É importante determinar se a vaso-reatividade reversível está presente. Sabe-se que as únicas alterações arteriais pulmonares com reais possibilidades de involução são a hipertrofia e a hiperplasia de células musculares lisas na camada média. Em pacientes respondedores, o NOi apresenta efeitos vasodilatadores benéficos no sistema microvascular, proporcionando queda na pressão arterial pulmonar e na resistência vascular pulmonar, quando houver HP estabelecida. Somando-se a isso, tem ação antitrombótica por inibir a agregação plaquetária, além de melhorar a relação ventilação / perfusão [8].

Novas perspectivas vêm sendo apresentadas em estudos mais recentes, que incluem a utilização do sildenafil. Leuchte et al. [23], em 2004, demonstraram os efeitos benéficos na PAPm e RVP comparando sildenafil, NOi e iloprost. Todos tiveram respostas significativas. Entretanto, os estudos de Lepore et al. [24], Ghofrani et al. [25] e Michelakis et al. [26], todos realizados em 2002, mostram que a terapia combinada de NO e sildenafil apresenta resultados mais expressivos. Além disso, a associação do uso de sildenafil pode diminuir o efeito rebote após a cessação do NOi, pois prolonga o efeito vasodilatador [21,24]. Embora esses achados sejam promissores, há poucos dados sobre o tratamento a longo prazo com sildenafil em HP, e os resultados foram mostrados em pequenas séries de pacientes. Acredita-se que estudos controlados sejam necessários para determinar sua eficácia, tamanho do efeito e segurança. De qualquer forma, a combinação do uso de drogas com diferentes mecanismos de ação para maximizar os benefícios clínicos está emergindo como uma boa opção terapêutica para a HP.

 

CONCLUSÃO

A utilização do NOi demonstrou reduções significativas na PAP e no gradiente transpulmonar de pacientes com HP, no pós-operatório de cirurgia valvar mitral. Além disso, seu efeito pulmonar seletivo pôde ser comprovado, pois não ocorreram alterações importantes na PAM.

 

REFERÊNCIAS

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Endereço para correspondência:
Ana Paula Becker
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Unidade de Pesquisa
Av. Princesa Isabel, 370. Santana
Porto Alegre, RS, Brasil. CEP 90620-001
E-mail: editoracao-pc@cardiologia.org.br / anapbecker@terra.com.br

Artigo recebido em fevereiro de 2006
Artigo aprovado em abril de 2006

 

 

Trabalho realizado no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS.