LOCALIZAÇÃO DE LESÕES TUMORAIS INDUZIDAS PELA 1,2-DIMETILHIDRAZINA E SEU GRAU DE ATIPIA NO COLON DE RATOS

LOCALIZAÇÃO DE LESÕES TUMORAIS INDUZIDAS PELA 1,2-DIMETILHIDRAZINA E SEU GRAU DE ATIPIA NO COLON DE RATOS. ¹

Lino Luis Sanches Larangeira ²

Murched Omar Taha ³

Andréia Ferme ⁴

Rodrigo Lemos⁴

Hélio Plapler ⁵

LARANGEIRA, L.L.S.; TAHA, M.O.; FERME, A.; LEMOS, R.; PLAPLER, H. - Localização de lesões tumorais induzidas pela 1,2-dimetilhidrazina e seu grau de atipia no cólon de ratos. Acta Cir. Bras., 13(3):00-00, 1998.

RESUMO: As diversas técnicas para o tratamento cirúrgico da Síndrome do Intestino Curto apresentam, ainda hoje, problemas de difícil resolução. De todas, as mais promissoras são o transplante de intestino delgado e o transplante de colo. Uma técnica intermediária que mostrou resultados controversos tanto clínicos como experimentais, é a interposição de segmentos de colo no trajeto do intestino delgado após extensas ressecções. Sua aplicação serve, todavia, como um meio de se estudar a adaptação do colo, inclusive visando os transplantes. Neste trabalho foi estudada a indução de tumores pela 1,2-dimetilhidrazina, sua localização e grau de atipia nos diferentes segmentos intestinais após ressecção de 80% do jejuno-íleo. Foram encontradas 24 lesões ao exame macroscópico após a décima sexta semana de pós-operatório. O número de lesões por animal variou de 0 a 9. Das 24 lesões encontradas, 20 estavam no colo (83,33%), sendo que 11 estavam localizadas no cólon proximal, 3 no cólon distal e 6 anorretais. No estudo histológico, a maioria das lesões era de grau III. Este trabalho mostrou que o método de indução de tumores pela 1,2-dimetilhidrazina é apropriado para o estudo de tumores intestinais em ratos.

DESCRITORES: Cirurgia colorretal. 1,2-Dimetilhidrazina. Carcinogênese. Câncer de colo.

INTRODUÇÃO

A Síndrome do Intestino Curto (SIC) é, ainda hoje, um desafio no campo do tratamento clínico ou cirúrgico. A procura de um procedimento operatório mais apropriado gerou um número considerável de técnicas, entre as quais a interposição de segmento do cólon no trajeto do intestino delgado^{18,38,40,44,45}, o transplante de intestino delgado^{2,4,16,19,20,21,22,27} e, mais recentemente, o transplante de colon³⁶.

O transplante de intestino delgado ainda não se tornou totalmente eficaz no tratamento da SIC, principalmente no que tange à rejeição do órgão transplantado, apesar do uso de novas drogas imunossupressoras²³. Experimentalmente, o transplante de cólon mostrou resultados promissores e que apontam para a possibilidade da utilização deste órgão³⁶. Um dos problemas que atingem o cólon, principalmente após operações de grande porte como a ressecção intestinal ampla, é o aumento da incidência de tumores, em particular nas regiões do reto e das anastomoses.

A interposição de segmento do cólon no trajeto do intestino delgado já mostrou resultados clínicos e experimentais em relação a sua adaptação tanto morfológica quanto funcional. Desse modo tornou-se um modelo confiável para o estudo dos processos adaptativos que ocorrem no colo transplantado^30,38,39.

Nas últimas décadas desenvolveu-se um grande número de modelos experimentais, em animais, para o estudo da gênese de neoplasias colônicas com a utilização de compostos químicos indutores da formação e crescimento de tumores (Aminobifenis, Azoximetano, Metilazoxi-metano e 1,2-Dimetilhidrazina)^{5,17,26,35,48,49, 54,55,59}. Estes tumores, quimicamente induzidos, são semelhantes morfológica e histologicamente aos encontrados em seres humanos ^25,43.

Dessa maneira, é importante o estudo da carcinogênese nos segmentos intestinais, para acessar o papel do ambiente colônico na promoção tumoral. No presente trabalho, foram estudadas a localização intestinal e o grau de atipia das lesões induzidas pela 1,2-dimetilhidrazina (DMH), em alta concentração.

MÉTODO

Foram utilizados 20 ratos (Rattus norvegicus albinus) da linhagem EPM-1 Wistar, fêmeas, pesando entre 100 e 150 gramas, mantidos em gaiolas, com ciclos de luz-escuridão de 12 horas. Todos receberam dieta padrão para a espécie ( Nuvilab CR1, Curitiba, PR) e tiveram livre acesso a água.

O agente químico utilizado foi 1,2-dimetilhidrazina (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisc.) dissolvido em NaCl 0,9% contendo 1,5% EDTA como veículo, ajustado a um pH final de 6,5 com uma solução de NaOH 1N quando necessário e aplicado por via subcutânea semanalmente, durante cinco semanas, na dose de 65mg/Kg/semana.

Utilizou-se a anestesia inalatória com éter sulfúrico em câmara fechada, até abolição do reflexo corneano. O animal foi mantido em plano anestésico mediante inalação por máscara aberta, observando-se os movimentos respiratórios do mesmo. Em plano anestésico, o animal foi imobilizado mediante fixação de suas patas, em uma prancha cirúrgica na posição de decúbito dorsal horizontal.

Após a abertura da cavidade abdominal por meio de uma incisão mediana na parede abdominal anterior, de três centímetros realizou-se rápido inventário da cavidade abdominal do rato com posterior exteriorização do ceco e intestino delgado distal.

Ressecção de 80% do jejuno-íleo: Consistiu em identificar-se o ramo arterial mais distal de irrigação do íleo terminal, executando-se a ressecção do intestino delgado terminal logo acima deste ramo. Desse modo obteve-se a permanência de um segmento intestinal de íleo correspondente a 10% do intestino delgado do rato. No jejuno foi identificado, após o ângulo duodeno-jejunal, um segmento de intestino delgado proximal cujo comprimento total correspondeu a 10% do intestino delgado. Desse modo foi realizada uma ressecção de intestino delgado que correspondeu a 80% do jejuno-íleo (PLAPLER e FAGUNDES, 1989). As ligaduras dos vasos mesentéricos foram feitas com fio de algodão quatro zeros.

A seguir, realizou-se as anastomoses término-terminais, com fio de poliéster trançado siliconizado cinco zeros com agulha cilíndrica de 1,5 cm, interessando as camadas serosa e muscular. Os animais foram colocados sob fonte de luz para recuperação pós-operatória.

As injeções de DMH iniciaram-se na semana seguinte ao ato operatório, em um total de cinco semanas. A pesagem dos animais foi realizada sempre no mesmo dia da semana.

Preparação dos tecidos: Os animais foram observados por dez semanas após a última injeção de DMH. No término do período praticou-se a eutanásia nos animais por meio de punção cardíaca. Imediatamente após a eutanásia o intestino foi retirado em monobloco desde o piloro até o ânus e liberado do mesentério sendo aberto com tesoura ao longo de seu maior eixo. Os tumores encontrados foram medidos e suas distâncias em relação às extremidades anotadas. Os tecidos foram fixados em formaldeído tamponado a 10% e corado com hematoxilina-eosina para o exame de microscopia óptica.

Histologia: As lesões macrosco-picamente encontradas foram preparadas conforme técnica convencional do Serviço de Histologia da UNIFESP, com espessura de sete micras e submetidas ao exame histológico por microscopia óptica. Á seguir as lesões foram classificadas conforme os critérios de atipia estrutural e atipia celular, preconizados por INAMORI e col.²¹.

Grau I : criptas livre de atipia

Grau II : criptas que mostram atipia benigna

Grau III: criptas que não podem ser julgadas com atipia benigna ou maligna

Grau IV: criptas que são fortemente sus-peitas de ter atipia maligna

Grau V : criptas com indubitável atipia maligna.

RESULTADOS:

Mortalidade: De 20 animais, 4 morreram na primeira semana de pós-operatório (PO) e foram excluídos do estudo. Dos 16 animais restantes, 3 morreram na quinta, 2 na sexta e 1 na décima-quinta semana de PO, perfazendo um total de seis animais (37,5%). À necropsia desses animais, não foram encontradas tumorações no intestino ou em outros órgãos, apesar de apresentarem conteúdo hemorrágico na luz intestinal.

Peso: Não houve diferença estatis-ticamente significante entre as médias de peso dos animais quanto a evolução ponderal, no período de dezesseis semanas (Figura 1).

À análise de variância por postos, de FRIEDMAN, entre os deltas percentuais dos dezesseis animais nas primeiras cinco semanas não houve diferença estatistica-mente significante.

Fig. 1 -
Evolução ponderal (em gramas) de cada animal durante o período de avaliação

Número de lesões: Foram encontradas 24 lesões ao exame macroscópico. Estas lesões só foram encontradas nos animais submetidos a eutanásia na décima sexta semana de pós-operatório. O número de lesões por animal variou de 0 a 9 (Tabela I).

TABELA I -
Número de lesões macros-cópicas e sua localização

Rato injeções	Exame	N.º de Tumores
		Delgado	Colo
1	5	16ª	-	++++
2	5	15ª	-	-
4	5	6ª	-	-
5	5	16ª	-	++
6	5	16ª	-	++
7	5	5ª	-	-
8	5	16ª	-	-
10	5	16ª	+++	++++++
11	5	16ª	-	++++
12	5	16ª	-	-
13	5	16ª	-	+
14	5	16ª	+	+
17	5	6ª	-	-
18	5	5ª	-	-
19	5	16ª	-	-
20	5	5ª	-	-
Total			4	20

Dentre os dez animais que atingiram a 16ª semana de pós-operatório, sete apre-sentaram lesões (Tabela II).

TABELA II -
Número de animais e distri-buição dos tumores na 16ª semana de PO

Nº de ratos		Distribuição dos tumores
Total	C/ tumor	Delgado	Colo	Ambos
10	07	00	05	02

Localização das lesões: Das 24 lesões encontradas, 11 se situaram no cólon proximal, 3 no cólon distal e 6 anorretais. O índice percentual de lesões no cólon e delgado se encontra na Tabela III.

TABELA III -
Porcentagem de lesões em cólon e intestino delgado

Lesões	Delgado	Colo
Número	4	20
Porcentagem	16,66%	83,33%

Histologia: As lesões macroscopicamente encontradas foram preparadas conforme técnica convencional do Serviço de Histologia e graduadas segundo INAMORI e col. (Figura 2).

Figura 2 -
Distribuição das lesões encontradas nos diferentes segmentos intestinais segundo seu grau de atipia.

Aplicou-se a análise de variância por postos, de KRUSKAL-WALLIS, para os diferentes graus de atipia e o número de lesões, não havendo diferença significante.

DISCUSSÃO

No inicio da década de 60 iniciou-se experimentos para indução de neoplasias de cólon, em ratos, com o glicosídeo cycasin²⁶. Após, utilizou-se sintéticos análogos, como 1,2-dimetilhidrazina (DMH) e Azoximetano (AOM).

Estes produtos têm a propriedade de induzir neoplasias em ratos, camundongos, cobaias e macacos^48,53. Vários estudos têm demonstrado que os ratos, os quais raramente desenvolvem câncer intestinal espontaneamente, são bons animais para a indução de tumores intestinais. Nestes trabalhos foram utilizados uma variedade de compostos: Azoximetano, 1,2-dimethil-hidrazina e Metilazoximetano³⁴.

A utilização de animais do mesmo sexo possibilitou a comparação dos resultados com os da literatura além de permitir resultados uniformes, com menor número de animais¹⁵. Quanto a influência hormonal, por serem animais do sexo feminino, MOON & FRICKS, 1977 demonstraram uma menor incidência de tumores DMH induzidos em linhagem de ratos fêmeas em relação aos machos (BD II e BD IX). Mas, em seres humanos, têm-se demonstrado concentrações significantes de receptores estrogênicos em quase todas as neoplasias do aparelho digestivo^1,50,57,58. A presença de receptores estrogênicos na mucosa gastrointestinal sugere que hormônios esteróides teriam um papel no crescimento e progressão de tumores no tecido. Estrogênio e seus receptores podem ter esse papel pela interação com outras moléculas tais como receptores do fator de crescimento epidérmico e poliaminas^11,41.

O DMH, é a droga mais utilizada neste tipo de experimento^{5,17,35,43,48,49} e seu emprego neste estudo possibilitou comparações com a literatura. O DMH induz a proliferação de tumores no cólon em grande número, principalmente no sigmóide e reto, podendo, ocasionalmente, ocorrer ao redor da junção duodeno-jejunal^6,18. O DMH interfere, provavelmente, no processo de metilação do DNA via citocromo P450 ²⁸.

O protocolo mais comum neste tipo de estudo utiliza doses de 10 a 20 mg/Kg de peso do animal de DMH durante 5 a 20 semanas, mas já se utilizou de 40 mg/Kg ⁸ a 65 mg/Kg³², assim como dose única de 21 mg/Kg ⁴⁶, conforme a via de administração. Escolhemos uma modificação do método utilizado por NAUSS e col.³², utilizando a mesma concentração, mas por via subcutânea.

A ressecção de 80% do jejuno-íleo foi realizada no sentido de simular a Síndrome do Intestino Curto, bem como influenciar no desenvolvimento de tumores induzidos, já que a literatura demonstra uma tendência ao aumento da carcinogênese após ressecções e utilização de suturas ^29,55,56.

Não foram encontradas lesões nos animais que morreram antes da 16ª semana, fato que é demonstrado pela literatura^3,10,17). A maior freqüência de neoplasias encontra-se em torno dos 112 dias (16 semanas), sendo que 90% dos animais tratados apresentarão lesões ao fim de 186 dias (26,6 semanas)^10,34. Ocorre uma relação entre o tempo de espera, número de injeções e tamanho da lesão ²⁴.

Está demonstrado que há uma susceptibilidade maior ou menor dependendo da raça do animal ^12,47. Há evidências de que outros fatores também influenciam no desenvolvimento desses tumores quimicamente induzidos, aumentando a carcinogênese - ressecção proximal ⁵⁵ou distal⁵⁶, suturas²⁹ e drogas utilizadas em doenças inflamatórias do intestino⁸ - ou reduzindo o crescimento tumoral - anticoagulantes⁵⁶, aspirina ⁷, inibidores das poliaminas⁵² e fibras⁴⁶. Alguns autores relatam, inclusive, a vagotomia e piloroplastia como uma influência no crescimento tumoral ³³.

Neoplasias no intestino delgado de ratos são raras, fato confirmado neste estudo e, quando ocorrem, normalmente se situam próximo de locais de sutura ou porção proximal do intestino delgado. Isto se deve, talvez, pelo fato do carcinógeno ou seu metabólico alcançar o intestino pelo ducto biliar localizado 1 à 3 cm do piloro do rato ¹⁸.

Neste estudo foram encontradas quatro lesões no intestino delgado, sendo que uma lesão polipóide se encontrava no duodeno.

Das 24 lesões encontradas, 83,33% localizaram-se no cólon, o que demonstra que o DMH induz neoplasias quase que especificamente neste segmento intestinal. A preferência pelo cólon é explicada pela proliferação celular mais intensa, induzida pelo DMH, nesse local, principalmente no segmento distal do que no restante do intestino. Associa-se também deficiência nos mecanismos de reparo do DNA nesse segmento ²⁸. Isto imita o sítio mais freqüente de incidência tumoral nos seres humanos.

A literatura relata uma freqüente associação entre o tecido linfóide e os tumores induzidos pelo DMH ^9,32, o que levanta a dúvida se os tumores se originam em placas linfóides ou há apenas intensa reação inflamatória ao redor do tumor; dentre o infiltrado inflamatório há células como os linfócitos e macrófagos reforçando a hipótese de que há uma resposta imune tipo apresentação de antígeno ao redor do tumor³. Os investigadores têm demonstrado, no estudo histológico dos tumores, uma hipercelularidade com grande grau de inflamação, infiltrado linfoplasmocitário e apresentação exuberante de eosinófilos, compatíveis com os achados nas lesões do atual estudo^3,28. Neste trabalho foi observada intensa resposta inflamatória composta por linfócitos, macrófagos e eosinófilos ao redor de algumas lesões, demonstrado à microscopia.

O tratamento da Síndrome do Intestino Curto (SIC) permanece como tópico em aberto.

Uma alternativa promissora é o Transplante de Intestino Delgado (TID), que tornou-se uma opção mais efetiva na década de 90 devido a protocolos para transplantes de delgado/fígado com utilização da ciclos-porina¹⁶ e a descoberta de um novo agente imunossupressor, macrolídeo -FK 506- junto com prostaglandina E1²³.

A interposição de segmentos do colo entre cotos de intestino delgado, após ressecções amplas, é uma idéia antiga tendo seu emprego clínico em 1967 em uma criança⁵¹. Tomou força a partir de 1972 sendo desenvolvida em nosso meio, experimentalmente, por SCHAPIRO (1974), FARIA NETTO (1978), PLAPLER (1985/1991) e FAGUNDES (1991).

A transposição do colo provou ser um método válido para o tratamento da SIC sendo demonstrado que melhora o estado clínico e aumenta a absorção de glicose³⁸ por um processo adaptacional no qual o padrão colônico da mucosa muda para um aspecto mais semelhante ao do delgado³⁹.

CONCLUSÃO

Por meio deste trabalho comprovou-se a eficácia do DMH como indutor de carcinogênese predominantemente no cólon, sendo a maioria das lesões encontradas de grau III de atipia.

Apresenta-se como um procedimento de indução factível para futuros estudos do efeito da carcinogênese no cólon interposto, após ressecções de 80% do jejuno-íleo.

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LARANGEIRA, L.L.S.; TAHA, M.O.; FERME, A.L.; RIBEIRO, R.C.; PLAPLER, H. - Location and malignancy of tumoral lesions induced by 1,2-dimethylhydrazine in the colon of rats. Acta Cir. Bras., 12(3):00-00, 1998.

SUMMARY: The techniques for surgical treatment of Short Bowel Syndrome are feasible, yet they have not solved the problems related to them. Small bowel transplantation and, more recently, colon transplantation, have being studied these days. An intermediate solution, with controversial results, is colon interposition between small bowel segments after extensive intestinal resection. Yet controversial, it is suitable as a method for adaptational studies. We studied colon tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats, after 80% jejunum-ileum resection. Twenty four tumors were found macroscopically 16 weeks after operation. Tumors per animal ranged from 0 to 9. Twenty out of twenty four lesions were located in the colon (83,33%), 11 of them at the proximal colon, 3 at the distal colon and 6 at the anorectal region. Histologically, most of the lesions were of grade III. This method is feasible for studying intestinal tumors in rats.

SUBJECT HEADINGS: Colorectal surgery. 1,2-Dimethylhydrazine. Carcinogenesis. Colon cancer.

Endereço para correspondência:

Hélio Plapler

Av. Rebouças. 1490 – Ap. 63

5402-100 - São Paulo-SP

Data do recebimento: 14.01.98

Data da revisão: 18.02.98

Data da aprovação: 31.03.98

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1

Trabalho realizado no Curso de Pós-Graduação em Técnica Operatória e Cirurgia Experimental da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, São Paulo, Brasil

2

Pós-Graduando em nivel de Mestrado

3

Mestre e Doutor

4

Aluno de Graduação, bolsista do PIBIC

5

Professor Adjunto, Mestre e Doutor

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Nov 1998
• Data do Fascículo
  Jul 1998

Histórico

• Aceito
  31 Mar 1998
• Recebido
  14 Jan 1998
• Revisado
  18 Fev 1998