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Acta Cirurgica Brasileira

On-line version ISSN 1678-2674

Acta Cir. Bras. vol.16 no.2 São Paulo Apr./May/June 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S0102-86502001000200005 

5 – ARTIGO ORIGINAL

EFEITOS DA INTOXICAÇÃO POR LÍTIO SOBRE A LOCOMOÇÃO DE RATOS EM UM MODELO ANIMAL DE INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA CIRURGICAMENTE INDUZIDO1

 

José Augusto Ferreira Bittencourt2
Dariane Pereira Lopes2
Glauco Zago2
Henrique Basso Gomes2
Andrey Cechin Boeno2
Márcio Lucas2
Francisco Dacanal3
Cláudia Rhoden4
Ernani Luís Rhoden5

 

 

Bittencourt JAF, Lopes DP, Zago G, Gomes HB, Boeno AC, Dacanal F, Rhoden C, Rhoden EL, Lucas M. Efeitos da intoxicação por lítio sobre a locomoção de ratos em um modelo animal de insuficiência renal aguda cirurgicamente induzido. Acta Cir Bras [serial online] 2001 Abr-Jun;16(2). Disponível em URL: http://www.scielo.br/acb.

RESUMO: Introdução: O lítio é um metal usado sob a forma de sal para tratamento de episódios agudos de mania e no controle profilático de desordens afetivas bipolares. Pacientes com algum grau de insuficiência renal podem rapidamente sofrer intoxicação por esse fármaco. Nosso objetivo foi verificar a influência da litemia na locomoção em um modelo animal cirurgicamente induzido de insuficiência renal aguda (IRA). Métodos: Foram submetidos 61 ratos Wistar a tratamento com lítio por uma semana previamente a nefrectomia unilateral. Trinta ratos foram induzidos a IRA. Foi administrado lítio ou solução fisiológica aos ratos e após observada sua locomoção e concentração de creatinina sérica. Utilizou-se análise estatítica. Resultados: A creatina apresentou-se elevada nos ratos com IRA. A locomoção foi menor nos ratos com IRA que receberam lítio, havendo relação inversa entre a litemia e a atividade locomotora. Conclusões: O modelo animal cirúrgico de IRA foi efetivo. Ratos insuficientes renais que receberam lítio apresentaram alterações locomotoras comparados aos demais. O aumento da litemia causa diminuição proporcional na locomoção dos ratos.
DESCRITORES: 1. Insuficiência renal aguda. 2. Lítio. 3. Locomoção. 4. Ratos.

 

 

INTRODUÇÃO

O lítio é um íon monovalente considerado o elemento mais leve dos metais alcalinos. Seu efeito psicotrópico foi evidenciado a primeira vez em 1949 por Cade, evidenciando que usado como um sal produzia melhora clínica em pacientes maníacos (1). Atualmente, sais de lítio são utilizados no tratamento de episódios agudos de mania e no controle profilático de desordens afetivas bipolares. (2,3).

Esse fármaco é predominantemente excretado pela via renal e apresenta como um de seus principais desafios no seu manejo clínico uma pequena janela terapêutica. Pacientes que desenvolvam insuficiência renal aguda durante o tratamento tornam-se suscetíveis rapidamente à intoxicação por lítio. Dentre os efeitos tóxicos desse metal evidencia-se alterações locomotoras decorrentes da ação do fármaco no sistema nervoso central, predominantemente a nível cerebelar.(1,2)

O objetivo do trabalho é verificar a influência da litemia na atividade locomotora em modelo animal pela indução cirúrgica de insuficiência renal aguda por isquemia renal.

 

MÉTODOS

1. Animais: Foram utilizados 61 ratos Wistar machos criados no biotério da Disciplina de Farmacologia da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA). Esses animais foram mantidos em condições controladas de luz (ciclo claro das 7 às 19 horas) recebendo água e ração padronizada "ad libitum". Os ratos pesavam, em média, entre 250 e 300 gramas.

2. Fármacos: Utilizou-se solução fisiológica (0,9% de NaCl) na dose de 1 ml/kg por via intraperitonial (IP); solução de Cloreto de Lítio (LiCl) 1,5 mEq/ml na dose de 1,5 M/kg por via IP e Tiopental Sódico 50 mg/ml na dose de 50 mg/kg IP.

3. Técnica cirúrgica:

3.1. Nefrectomia: Os ratos foram anestesiados com Tiopental Sódico e posicionados em decúbito dorsal. Foi realizada lombotomia subcostal de aproximadamente 3 cm de extensão. O rim direito foi elevado para dissecção do pedículo renal. O mesmo foi pinçado em bloco e a seguir seccionado próximo à superfície renal. Para a ligadura dos vasos sangüíneos e do ureter utilizou-se fios de seda 4.0. Procedeu-se o fechamento da parede de 31 ratos que não realizariam o segundo procedimento com fio monofilamentar 3.0. Foram mantidas condições ideais de assepsia durante o procedimento.

3.2. Isquemia renal: O rim contralateral foi dissecado da gordura perirrenal e o pólo superior separado da glândula supra-renal permitindo uma maior mobilidade do orgão afim de visibilizar seu pedículo. Uma vez visível, foi cuidadosamente dissecado até ser identificada a artéria e veia renais, a pelve renal e o ureter. A artéria renal foi então isolada, o que permitiu seu clampeamento por pinças vasculares atraumáticas (EDLO – 7 – 794) durante 50 minutos. Procedeu-se a síntese da parede abdominal com fio monofilamentar 3.0. Utilizou-se técnica asséptica.

4. Experimento: Todos os animais (61 ratos Wistar machos) foram tratados diariamente com uma dose de lítio por sete dias. Após esse período foi realizado o procedimento cirúrgico descrito. Vinte e quatro horas após foi realizada a administração de substâncias. Os animais com rim único e que não sofreram clampeamento foram considerados "normais". O grupo 1 constituiu-se de 16 ratos "normais" que receberam tratamento com dose única de solução fisiológica; o grupo 2 de 15 ratos normais tratados com dose única de sais de lítio; o grupo 3 de 15 ratos submetidos a isquemia renal tratados com uma dose de solução fisiológica e o grupo 4 de 15 ratos submetidos a isquemia renal tratados com sais de lítio. Sessenta minutos após a administração das substâncias os animais foram colocados, isoladamente, em caixas de locomoção. Executou-se o registro da mesma durante 10 minutos. Após o registro da locomoção, realizou-se a retirada de sangue dos animais através da punção do plexo artério – venoso retrocular através de capilar de vidro, sob anestesia com éter etílico. O sangue obtido foi utilizado para dosagem da creatinina e litemia séricas. Nenhum animal foi sacrificado.

5. Análise estatística: Utilizou-se o teste de Kruskal-Wallis seguido pelo teste "t" de Dunn, além do teste de correlação de Spearman. Foi considerado p<0,05.

 

RESULTADOS

A concentração sérica de creatinina apresentou diferença estatística quando comparados os grupos 3 e 4 (animais com insuficiência renal aguda) com os grupos 1 e 2 (animais " normais" ). Entretanto, o grupo 4 não mostrou diferença em relação ao 3 , assim como o 2 em relação ao 1 (gráfico 1).

 

 

A concentração plasmática de lítio foi maior no grupo 4 quando comparada com os demais, assim como se apresentou o grupo 2 em relação ao 1. Não houve diferença significante do grupo 3 em comparação aos grupos 1 e 2 (gráfico 2).

 

 

O teste de Spearman não evidenciou correlação significante entre a litemia e a concentração sérica de creatinina nos grupos 1 (r=0,467; p=0,0757), 2 (r=0,292; p=0,281) e 3 (r=0,305; p=0,263). No grupo 4 houve uma correlação positiva de intensidade regular entre as variáveis (r=0,499; p=0,0486), indicando que a elevação da creatinina plasmática foi acompanhada de aumento dos níveis séricos de lítio.

Quanto à atividade locomotora, só houve diferença estatisticamente significante entre o grupo 4 e o grupo 1, sendo a locomoção maior nesse último (gráfico 3).

 

 

A análise da concentração sérica de lítio e a atividade locomotora evidenciou uma correlação negativa de intensidade regular entre as variáveis (r=-0,501; p<0,05), indicando que a locomoção dos animais diminui à medida que a litemia aumenta (gráfico 4).

 

 

DISCUSSÃO

A eliminação do lítio é realizada pelo organismo quase exclusivamente pela via renal ( 4,5,6 ). Não há metabólito, sendo excretado e reabsorvido sem modificação. A reabsorção ocorre nos túbulos proximais, à custa do transporte de sódio nesse segmento (7 ). A concentração de lítio tem níveis teciduais diferentes, sendo dez vezes mais alto no tecido renal em relação ao nível sangüíneo. Diversos autores sugerem como sendo o próprio lítio um co-fator para a instalação da insuficiência renal (8,9 ).

Intoxicação por lítio ocorre quando esse metal atinge uma concentração plasmática de 1 mEq/L. Manifesta-se por tremores, incoordenação motora e, em casos mais graves, coma, convulsões, falência renal e morte (4,6 ). Dose tóxica e sinais clínicos de intoxicação foram verificados apenas em ratos com IRA e tratados com lítio, demonstrando a importância da integridade da função renal para o manejo desse fármaco.

A incoordenação motora caracterizada pela hipocinesia apresentada pelos ratos nesse estudo tem etiologia ainda mal definida . Apesar do lítio ter uma concentração relativamente baixa no sangue em relação aos tecidos e possuir grande dificuldade de transpor a barreira hemato-encefálica, a ação dessa droga a nível de sistema nervoso central permanece sendo a explicação mais plausível para as alterações motoras demonstradas nesse estudo (10 ).

A hipocinesia causada por lítio é decorrente da significativa perda neuronal e espongiose do tecido cerebelar ( 10,11 ). Ocorre pelo bloqueio do lítio sobre a enzima inositolmonoaminofosfatase, anulando a síntese de inositol, o segundo mensageiro responsável pela homeostasia do cálcio no cerebelo . Dessa forma, há um desequilíbrio na mobilização do cálcio, comprometendo as enzimas cálcio-dependentes, gerando apoptose celular e conseqüente perda de tecido neuronal (11 ). Del Rio, Nichols e Downes (1996) evidenciaram em cultura celular esse fenômeno, mostrando que células com menor reserva de inositol (como as células granulomatosas cerebelares) são as primariamente afetadas pela intoxicação por lítio (12). Kofman (1991) já havia reforçado essa hipótese constatando que a infusão de mio-inositol concomitante a clorato de lítio reduziu a presença de síndrome cerebelar em ratos (13 ).

A influência do lítio sobre as catecolaminas é um fator também importante nas alterações locomotoras. Esse fármaco interfere na síntese da tirosinahidroxilase, enzima responsável pela hidroxilação do substrato base das catecolaminas. A importância sobre a atividade locomotora concentra-se principalmente sobre a ação dopaminérgica. Dahlstron e Fuxe (1965) delimitaram as principais vias neurais dopaminérgicas, entre as quais está a via nigro-estriada, importante no controle das atividades motoras somáticas (14 ). Engel e Bergreen (15) mostraram a importância da síntese de dopamina na atividade motora medindo a concentração desta na zona estriada e a locomoção em relação a concentração de lítio em ratos. Relação inversa entre a litemia e a concentração de dopamina bem como a locomoção (15 ).

 

CONCLUSÕES

A isquemia renal realizada nos ratos foi efetiva, tornado-os insuficientes renais agudos.

Os ratos com IRA tratados com lítio atingiram níveis séricos tóxicos e apresentaram diminuição da atividade locomotora de forma proporcional ao aumento da litemia.

 

REFERÊNCIAS

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2. Jefferson SN, Greist JH. Lítio. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Tratado de psiquiatria. 6ed. São Paulo: Artes Medicas; 1999. p 2175-86.         [ Links ]

3. Amdisen A. History of lithium. Biol Psychiatry 1987;22:522.         [ Links ]

4. Baldessarin RJ, Lipinsky JF. Lithium salts. Ann Intern Med 1975;95:527-33.         [ Links ]

5. Boton R, Gavira M, Battle DC. Prevalence, pathogenisis and treatment of renal disfunction associated with chronic lithium therapy. Am J Kidney Dis 1987;10:329-45.         [ Links ]

6. Abramow M, Cogan E. Role of lithium–ADH interaction in lithium-induced polyuria. In: Grunfeld JP, Maxwell MH. Adv Nephrol. Chicago: Year Book Medical Publishers Inc; 1984. p 29-43.         [ Links ]

7. Hecht B. Micropunture study of the effects of lithium on proximal and distal tubular function in the rat kidney. Pflugers Arch 1978;377:69-74.         [ Links ]

8. Hestbech J. Renal lesion following long-term treatment with lithium salts. Kidney Int 1997;12:205-13.         [ Links ]

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10. Grignon S, Bruguerolle B. Cerebelar lithium toxicity: a review of recent literature and tentave pathophisiology. Therapie 1996;51(2):101-6.         [ Links ]

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12. Del Rio E, Nicholls DG, Downess CP. Caracterization of the effects of lithium and inositol on phosphoinsitide turnover in cerbellar granulate cells in primary culture. Journal Neurochem 1996;66(2):517-24.         [ Links ]

13. Kofman O. Myo-inositol attenuates two specific behavoral effects of acute lithium in rats. Psychopharmacol bull 1991;27(3):185-90.         [ Links ]

14.Machado A. Neuroanatomia funcional. 2ed. São Paulo: Atheneu; 1998.         [ Links ]

15. Engel J, Bergreen U. Effects of lithium on behavoral and central monoamines. Acta Psychiatr Scand Suppol 1980;280:133-43.         [ Links ]

 

 

Bittencourt JAF, Lopes DP, Zago G, Gomes HB, Boeno AC, Dacanal F, Rhoden C, Rhoden EL, Lucas M. Lithium toxicity effects on rat locomotion evidenced by a surgical animal model of acute kidney failure. Acta Cir Bras [serial online] 2001 Apr-Jun;16(2). Available from URL: http://www.scielo.br/acb.

ABSTRACT: Introduction: Lithium is a metal used as a salt for the treatment of acute maniac episodes and for afetive bipolar disorders profilaxis. Patients with acute kidney failure (AKF) can become intoxicated fastly when taking this drug. Our purpose was verifying lithium influence in rat locomotion of na AKF surgical animal model. Methods: It was used 61 wistar rats with one week lithium treatment previously to unilateral nefrectomy. Thirteen rats induced to AKF. It was administred lithium or fisiologic solution and after that we checked their locomotion and serium creatinine. We had done statistic analisys. Results: Creatinine was increased in AKF rats. Lithium treated AKF rats showed less locomotion, demonstrating na inverse relation between lithium blood and locomotion. Conclusion: AKF animal model was effective. AKF rats treated with lithium showed locomotion alteration compared with the others. Lithium blood increase leads to proporcional decrease of rat's locomotion.
KEY WORDS: 1. Acute kidney failure. 2. Lithium. 3. Locomotion. 4. Rats.

 

 

Conflito de interesses: nenhum
Fontes de financiamento: nenhuma

Endereço para correspondência :

José Augusto Ferreira Bittencourt
Avenida Duque de Caxias, 1525/74
Porto Alegre - RS
90010-283
Tel: (51)333-4050 / 9946-0330
e-mail: zeca@fffcmpa.tche.br

Data do recebimento: 09/01/2001
Data da revisão: 14/02/2001
Data da aprovação: 16/03/2001

 

1. Trabalho realizado na Disciplina de Farmacologia da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA) com apoio do Departamento de Cirurgia da FFFCMPA e Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA).
2. Doutorando da FFFCMPA.
3. Residente de Cirurgia Geral da ISCMPA e FFFCMPA.
4. Professora Adjunta de Farmacologia da FFFCMPA. Doutora em Fisiologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).
5. Médico Urologista da ISCMPA. Doutor em Clínica Cirúrgica pela FFFCMPA.