Manifestações renais na síndrome de Joubert

Renal symptoms in the Joubert syndrome

RELATO DE CASO

Manifestações renais na síndrome de Joubert

Renal symptoms in the Joubert syndrome

Ana Paula Weiss^I; Maria Cristina de Andrade^II; João Tomas de A. Carvalhaes^III

^IMédica residente do setor de Nefrologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Unifesp, São Paulo, SP, Brasil

^IIDoutora em Pediatria; Médica do setor de Nefrologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Unifesp, São Paulo, SP, Brasil

^IIIProfessor Adjunto e Chefe do setor de Nefrologia Pediátrica do Departamento de Pediatria Unifesp, São Paulo, SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO:Descrever o caso clínico de paciente com Síndrome de Joubert associada a alterações renais.

DESCRIÇÃO DO CASO: Paciente de dois meses de idade admitida com quadro hipotonia e hiperpneia. Ao exame físico, observaram-se, além da respiração irregular, movimentos oculares anormais e hipertensão arterial; não se evidenciaram alterações na ausculta cardíaca e pulmonar. Durante investigação clínico-laboratorial inicial, as causas cardíacas e pulmonares foram descartadas. Aventaram-se hipóteses diagnósticas de patologias neurológicas com doença renal. Os exames laboratoriais mostraram presença de alcalose respiratória, acidose metabólica e hipercalemia, com função renal normal. A ressonância magnética evidenciou alterações neurológicas compatíveis com "sinal do dente molar", quadro frequentemente associada à Sindrome de Joubert. Levando-se em consideração a associação dessa síndrome com alterações renais, a investigação nefrológica demonstrou imagens císticas em parênquima renal.

COMENTÁRIOS: Patologias cardíacas e pulmonares estão frequentemente associadas a manifestações clínicas como taquipneia e distúrbios metabólicos. Entretanto, pode ser necessária uma investigação neurológica porque diversas doenças que acometem o sistema nervoso central apresentam tais alterações. A associação entre alterações renais e malformações de sistema nervoso central é frequente em diversos processos sindrômicos, justificando-se a sua investigação. A Síndrome de Joubert e as desordens a ela relacionadas caracterizam-se por aplasia do vermix cerebelar, ataxia, movimentos oculares anormais, respiração irregular e retardo do desenvolvimento neuropsicomotor. As alterações renais mais comuns são os cistos renais e a nefronoftise, que pode progredir para doença renal terminal.

Palavras-chave: insuficiência renal; hipotonia muscular; manifestações oculares; ataxia.

ABSTRACT

OBJECTIVE:To describe the case of a patient with Joubert syndrome associated with renal impairments.

CASE DESCRIPTION: A 2 month-old patient was admitted with hypotonia and hyperpneia. At the physical exam, besides irregular breathing pattern, abnormal eye movements and arterial hypertension without abnormalities in cardiac or pulmonary sounds were observed. At the initial clinical and laboratorial investigations, cardiac and pulmonary causes were excluded. The diagnostic hypothesis was: neurological illness associated with renal disease. Laboratorial analysis showed respiratory alkalosis, metabolic acidosis and hyperkalemia, with normal renal function. In the magnetic resonance, images of neurological alterations were compatible with the "molar tooth sign", frequently associated with Joubert syndrome. Renal investigation was performed and cystic images in renal parenchyma were found.

COMMENTS: Cardiac and pulmonary illness are frequently associated with clinical manifestations such as tachypnea and metabolic alterations. Nevertheless, neurological investigation may be necessary, since some diseases that affect the central nervous system may manifest these signs and symptoms. Association between renal alterations and central nervous system malformations are frequent in several diseases and should be investigated. Joubert syndrome and its associated disorders are characterized by aplasia of the cerebellar vermis, ataxia, abnormal eye movements and irregular breathing pattern with psychomotor and mental delay. The most frequent renal problems associated with the disease are renal cysts and nephronophtisis that can progress to end-stage renal failure.

Key-words: renal insufficiency; muscle hypotonia; eye manifestations; ataxia.

Introdução

A Síndrome de Joubert, bem como as desordens a ela relacionadas, caracteriza-se por alterações do sistema nervoso central, oculares e renais^(1-3). A principal alteração do sistema nervoso central é a hipoplasia de vérmis cerebelar acompanhada de malformações complexas, que se manifestam clinicamente por hiperpneia e respiração irregular, retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, ataxia, hipotonia e, radiologicamente, pelo clássico "sinal do dente molar^"(4-10). O principal sinal oftalmológico é a movimentação ocular anormal, sendo frequente a distrofia retiniana e o coloboma^(11-13). Apesar de pouco frequentes, as alterações renais mais comuns são os cistos renais e a nefronoftise, podendo haver progressão da doença renal com perda importante da função renal⁽¹⁾.

A taquipneia frequentemente reflete doenças de acometimento pulmonar ou cardíaco. Entretanto, na investigação diagnóstica sempre se deve excluir as alterações do sistema nervoso central, que podem se expressar dessa maneira, principalmente nos casos em que há evidência de alteração do exame neurológico, como a presença de retardo do desenvolvimento neuropsicomotor. Nesse contexto, o objetivo do presente artigo é relatar o caso de uma criança que se apresentou com taquipneia e cujo diagnóstico, após extensa investigação, foi de síndrome de Joubert, além de fazer uma breve revisão da literatura a respeito dessa entidade clínica.

Descrição do caso

Terceira filha de pais não consanguíneos, nascida de parto normal com 38 semanas de idade gestacional, sexo feminino, peso ao nascer de 3910g, considerada grande para a idade gestacional, 53,5cm de comprimento e 36cm de perímetro cefálico. Apresentou boletim de Apgar de 8 e 9, no 1º e 5º minutos de vida, respectivamente. Em ultrassonografia obstétrica realizada na 35ª semana gestacional, foi evidenciada hidrocefalia leve. Nos antecedentes familiares, apresentava um irmão falecido com três dias de vida por causa desconhecida.

No segundo dia de vida, a recém-nascida evoluiu com apneia e crise convulsiva, permanecendo internada em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal até um mês e vinte dias. Em tomografia computadorizada de crânio, realizada com quinze dias de vida, evidenciou-se hemisfério cerebelar de dimensões reduzidas associado a cistos em fossa posterior com comunicação com 4º ventrículo, uma variante Dandy Walker. Em ultrassom abdominal, apresentava espessamento de parênquima renal bilateral.

A paciente foi admitida no Pronto Socorro Infantil com dois meses de idade, com padrão respiratório irregular associado à presença de hipotonia e de movimentos oculares anormais, o que caracterizou um exame neurológico anormal. No exame físico, apresentava taquipneia, com 80 respirações por minuto, ausculta pulmonar com murmúrio vesicular simétrico e ausência de sinais de desconforto respiratório. Na ausculta cardíaca e na propedêutica abdominal, não foram encontrados sopros cardíacos, visceromegalias ou massas palpáveis. Apresentava níveis pressóricos acima do percentil 95 para a idade (PA: 110x70mmHg), mensurados com manguito adequado⁽¹⁴⁾. No exame neurológico, notava-se a presença de movimentos oculares anormais, o perímetro cefálico era de 39cm (percentil 50) e havia hipotonia generalizada. Não foram encontrados dismorfismos fenotípicos ou alterações músculo-esqueléticas.

Os exames laboratoriais iniciais evidenciavam alcalose respiratória, acidose metabólica e hipercalemia, com a seguinte gasometria venosa: pH 7,42, pCO₂ 13mmHg, HCO₃ 8mEq/L e BE 15mEq/L. Os eletrólitos mostraram: Na 135mEq/L, Ca 9,2mg/dL, K 6,1mg/dL, Mg 1,6mg/dL, Cl 112mEq/L e anion gap 15mEq/L (normal:8-15).

Afastando-se as causas pulmonares e cardíacas que justificassem o referido quadro clínico, iniciou-se investigação neurológica por meio de exames de imagem, assim como a investigação de causas renais que explicassem a presença da acidose metabólica e da hipercalemia, que desapareceu durante a evolução clínica após controle da acidose metabólica. A investigação nefrológica mostrou os seguintes resultados laboratoriais e de imagem:

• Função renal normal: ureia 27mg/dL e creatinina 0,5mg/dL; Urina I com pH 8, densidade 1010 leucócitos 12/campo e eritrócitos 2/campo.

• Ultrassom de rins e vias urinárias: rins aumentados de tamanho, com perda da diferenciação córtico-medular e aumento da ecogenicidade renal (rim direito: 7,5x3,1x3,0cm e rim esquerdo: 7,2x3,0x4,7cm), com imagem de "favo de mel", sugerindo imagens císticas.

• Ressonância magnética de abdome: rins com múltiplos cistos em região cortical renal bilateral.

• Biópsia renal: presença de cistos tubulares com oxalato de cálcio e fibrose intersticial com glomérulos estruturalmente preservados.

• Teste de acidificação urinária: pH 5, amônia 0,23μEq/min; HCO

  ₃ <1mmol/L e acidez titulável 26,2μEq/min.

O teste de acidificação urinária deve ser realizado em vigência de acidose metabólica e tem por objetivo estudar o comprometimento tubular através da mensuração urinária do bicarbonato (avaliação do túbulo proximal) e das dosagens da amônia e acidez titulável (túbulo distal). Se o paciente não apresentar nível sérico de bicarbonato adequado para a realização do teste, habitualmente provoca-se a acidose através da administração de cloreto de amônia. No caso em questão, a paciente fez a prova basal, pois já se encontrava em acidose (HCO₃ no momento da prova de 8mEq/L e BE de -15mEq/L). Nesse caso, a interpretação do resultado foi feita com cuidado devido à baixa faixa etária da paciente (dois meses), uma vez que a função tubular só está totalmente desenvolvida aos seis meses de vida. Para melhor investigar as malformações renais observadas nos exames descritos, foi realizada uretrocistografia miccional que demonstrou presença de refluxo vesicoureteral grau V bilateral (Figura 1).

A investigação neurológica iniciou-se com a realização de tomografia de crânio, que mostrou agenesia de vérmis cerebelar e hidrocefalia compensatória. A ressonância magnética de crânio demonstrou hipoplasia de vérmis cerebelar e de corpo caloso, fossa interpeduncular profunda, proeminência de pedúnculo cerebelar - "sinal do dente molar" (figura semelhante a um dente molar, característica da síndrome de Joubert), como pode ser observado na Figura 2. Além disso, observou-se ventriculomegalia nesse exame de imagem. O exame de fundo de olho não evidenciou alterações.

A associação de ritmo respiratório irregular, comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor e malformações renais, bem como as alterações observadas nos exames de imagem sugeriram a hipótese diagnóstica de síndrome de Joubert.

Até os três meses de idade, a criança evoluiu com manutenção da hiperpneia e atraso do desenvolvimento, não apresentando deterioração da função renal e com normalização da pressão arterial, sem necessidade de drogas anti-hipertensivas.

Comentários

A síndrome de Joubert clássica é uma desordem autossômica recessiva caracterizada por hipoplasia de vérmis cerebelar, com pedúnculo cerebelar superior proeminente, o que leva ao "sinal do dente molar" em cortes axiais na ressonância magnética de crânio. Outros achados da síndrome de Joubert incluem: hipotonia, retardo de desenvolvimento neuropsicomotor, alterações oculares e ritmo respiratório irregular com hiperpneia/apneia^(2-6).

O nome síndrome de Joubert não se refere a uma entidade única, mas a um grupo de doenças heterogêneas do ponto de vista clínico e genético. Mutações em pelo menos sete genes diferentes podem estar associadas aos diferentes tipos da síndrome: o gene AHI1 em 6q23, NPHP1 em 2q13, CEP290 (NPHP6) em 12q21.32, TMEM67 em 8q21, RPGRIP1L em 16q12.2, e dois outros genes em 9q34 e 11p12-q13.

As desordens relacionadas à síndrome de Joubert (Tabela 1) consideradas variantes da forma clássica^(15-20) associam-se a variações no quadro clínico clássico, tais como: outras anormalidades do sistema nervoso central, polidactilia, coloboma ocular, distrofia retiniana, doença renal incluindo displasia cística e nefronoftise^(21-24). Na Tabela 2, são descritas as variantes mais comuns.

A doença renal é descrita em 30% dos indivíduos acometidos pela síndrome de Joubert. As alterações renais podem ser divididas em dois subtipos: displasia cística e nefronoftise juvenil⁽¹⁾. A displasia cística é caracterizada pela presença de múltiplos cistos de dimensões variáveis, visualizados em ultrassom de rins e vias urinárias e podem estar presentes desde o nascimento. O achado de displasia cística é característico da variante da síndrome de Joubert conhecida como Dekaban-Arima^(24-26).

A nefronoftise juvenil é caracterizada por microcistos em túbulos renais, causando defeitos na concentração urinária. Manifesta-se com polidipsia, poliúria, anemia, déficit de crescimento, podendo evoluir para doença renal terminal. No curso da doença, é possível observar diminuição das dimensões renais, bem como presença de cicatrizes em parênquima renal por meio de exame de ultrassonografia⁽²⁷⁾.

Essa paciente apresentou os achados característicos da síndrome de Joubert, que compreendem o sinal do dente molar, as alterações do padrão respiratório e do desenvolvimento neurológico, além das malformações renais. O que diferencia esse caso dos previamente descritos é a presença de refluxo vesicoureteral, além dos rins de tamanho aumentado para a faixa etária. O exame anátomo-patológico mostrou a presença de cistos tubulares com fibrose intersticial em fragmento córtico-medular renal, porém, devido ao fato de o material ser pouco representativo (5 glomérulos), não foi possível definir o quadro como nefronoftise. É possível que se possa, durante a evolução da doença, definir de forma precisa o tipo de comprometimento renal que a paciente apresenta, visto que na nefronoftise familiar juvenil, em geral, há surgimento de poliúria, polidpsia, anemia e atraso de crescimento antes do aparecimento da insuficiência renal terminal. Nos casos de nefronoftise, a avaliação genética por meio da extensão da deleção [NPHP1, DEL] demonstra não haver diferença entre os pacientes com fenótipo renal isolado e aqueles com sintomas neurológicos associados⁽²⁸⁾.

Pode-se concluir que a Síndrome de Joubert é uma doença autossômica recessiva multissistêmica, caracterizada por aplasia do vermis cerebelar, retardo mental, hipotonia muscular e padrão respiratório irregular, associados a movimentos oculares anormais. Alguns pacientes podem evoluir para doença renal terminal, indicando-se, assim, investigação de malformações renais e avaliação da função renal sempre que houver suspeita da síndrome.

Recebido em: 8/4/08

Aceito em: 8/9/08

Instituição: Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP, Brasil

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  02 Jul 2009
• Data do Fascículo
  Jun 2009

Histórico

• Aceito
  08 Set 2008
• Recebido
  08 Jan 2008