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Revista Paulista de Pediatria

Print version ISSN 0103-0582

Rev. paul. pediatr. vol.29 no.4 São Paulo Dec. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0103-05822011000400032 

RELATO DE CASO

 

Relato de um caso de neutropenia congênita grave em um lactente jovem

 

A case report of severe congenital neutropenia in a young infant

 

 

Lucas Fadel M. dos SantosI; Adriana de Oliveira MukaiII; Ciro João BertoliIII; Tânia Aparecida R. FernandesIV; Carolina Pereira SuetugoV; Livia Fadel M. dos SantosV

Instituição: Hospital Universitário de Taubaté da Universidade de Taubaté (Unitau), Taubaté, SP, Brasil
IResidência Médica em Pediatria pela Unitau; Médico-residente de Medicina Intensiva Pediátrica da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP, Brasil
IIMestre em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP); Professora Assistente da Disciplina de Pediatria da Unitau; Chefe da Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital Universitário de Taubaté da Unitau, Taubaté, SP, Brasil
IIIDoutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP; Professor Assistente Doutor da Disciplina de Pediatria da Unitau; Chefe do Serviço de Pediatria do Hospital Universitário de Taubaté da Unitau, Taubaté, SP, Brasil
IVDoutoranda em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp); Professora Assistente da Disciplina de Clínica Médica-Hematologia da Unitau, Taubaté, SP, Brasil
VAcadêmica de Medicina da Unitau, Taubaté, SP, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Relatar um caso de neutropenia congênita grave e alertar os pediatras sobre tal diagnóstico em pacientes jovens, com infecções recorrentes.
DESCRIÇÃO DO CASO: Lactente jovem com 45 dias de vida, com história de febre alta, letargia, recusa alimentar e hemogramas repetidos com leucopenia importante à custa de polimorfonucleares. A hipótese diagnóstica foi confirmada pelo aspirado de medula óssea, que mostrou hipoplasia de série granulocítica e completa ausência de neutrófilos maduros. Foi introduzida antibioticoterapia de largo espectro e estimulador da formação de colônias de granulócitos. O paciente evoluiu para óbito em decorrência de complicações infecciosas após 21 dias de internação.
COMENTÁRIOS: Trata-se de um lactente jovem, portador de uma rara desordem congênita que leva à intensa neutropenia, deixando-o vulnerável a infecções graves e potencialmente fatais. À internação, o paciente apresentava sinais e sintomas sugestivos de sepse, sendo introduzido antibioticoterapia de amplo espectro, necessária por se tratar de lactente jovem, neutropênico e febril. A hipótese diagnóstica se baseou na história clínica e nos leucogramas alterados, sendo posteriormente confirmada pelo aspirado de medula óssea. Foi introduzido o estimulador da formação de colônias de granulócitos, que geralmente é efetivo, porém, nesse caso, não houve sucesso e o paciente evoluiu para óbito devido à grave infecção.

Palavras-chave: neutropenia congênita; elastase de leucócito; fator estimulador de colônias de granulócitos.


ABSTRACT

OBJECTIVE: To report a case of severe congenital neutropenia and alert pediatricians about its diagnosis in young patients with recurrent infectious diseases.
CASE DESCRIPTION: Young infant with 45 days of life, with a history of high fever, lethargy, poor feeding and repeated blood counts showing significant leucopenia due to a significant decrease of polymorphonuclear cells. The diagnosis was confirmed by bone marrow aspirate showing hypoplasia of the granulocytic series and complete absence of mature neutrophils. Treatment was started with broad-spectrum antibiotic therapy and granulocyte colony-stimulating factor, but the patient died due to infectious complications 21 days after hospital admission.
COMMENTS: This is a young infant with a rare congenital disorder that leads to severe neutropenia and, therefore, susceptible to potentially fatal infections. In the hospital the infant showed signs and symptoms of sepsis. The diagnosis was based on the clinical history and the presence of repeated altered white cell counts and it was confirmed by bone marrow aspirate. Granulocyte colony-stimulating factor is generally effective, but, in this case, the patient died with a severe infection.

Key-words: congenital neutropenia; leukocyte elastase; granulocyte colony-stimulating factor.


 

 

Introdução

A neutropenia congênita grave (NCG) foi descrita pela primeira vez em 1956 por Rolf Kostmann como uma doença de herança autossômica recessiva em membros de uma família sueca com pais consanguíneos(1). Estes apresentavam contagem de neutrófilos menor do que 0,5x109/L e, consequentemente, infecções bacterianas recorrentes com risco de vida, desde os primeiros meses de vida(1,2). O aspirado de medula óssea de tais pacientes demonstrava precursores de neutrófilos, nos estágios de maturação de promielócitos e mielócitos, em geral com núcleo atípico, vacuolização do citoplasma e tendência à apoptose celular(3). Além disso, foi observada completa ausência de neutrófilos maduros(1,4).

Trata-se de uma rara desordem (1 a 2 por milhão), que geralmente se manifesta com infecções bacterianas recorrentes desde os primeiros meses de vida, devido à intensa diminuição na contagem de neutrófilos, geralmente menores que 200/mm³(5). Hoje, sabe-se que a doença possui diferentes formas de herança genética(6), podendo ser autossômica dominante (mais comum), autossômica recessiva (síndrome de Kostmann clássica), recessiva ligada ao X e esporádica. Todas as formas têm evolução clínica semelhante, com diferença provável no gene que sofre mutação. As mutações genéticas conhecidas são ELA2, mais comum na forma autossômica dominante, e HAX1, na recessiva. Ambas não são exclusivas nem obrigatórias em nenhuma das formas de herança, podendo ainda aparecer em conjunto(5,7,8).

Em geral os pacientes apresentam abscessos cutâneos, aftas orais, infecções de vias aéreas superiores e inferiores, e diarreia de forma recorrente já no primeiro ano de vida. A sobrevida depende da gravidade das doenças infecciosas e da resposta ao tratamento com fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), que, na maioria dos casos, é positiva e melhora muito a qualidade de vida desses pacientes(9,10). Na ausência de resposta ao G-CSF, a única opção é o transplante de medula óssea(5). A maior longevidade dos pacientes tratados com o G-CSF trouxe à tona a possibilidade de novas complicações, como o surgimento de mielodisplasia e leucemia mieloide aguda(5,7), por resposta anormal das células progenitoras ao G-CSF(10,11).

O objetivo do presente estudo foi relatar a apresentação clínica e a evolução de um paciente com NCG, descrever a fisiopatologia da doença, os métodos diagnósticos, a terapêutica e as perspectivas futuras. O paciente foi acompanhado diariamente durante o período em que esteve na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital Universitário de Taubaté, sendo enfatizada as evoluções clínica e laboratorial após a introdução do tratamento.

 

Relato de caso

Paciente 45 dias de vida, sexo masculino, transferido para o Hospital Universitário de Taubaté com quadro de febre, letargia, hipotonia, vômitos, recusa alimentar e diarreia há dois dias. No exame físico de entrada encontrava-se em regular estado geral, hipoativo, reativo, mucosas úmidas e descoradas, afebril (t=36,7ºC), anictérico e acianótico, peso 3450g, comprimento 53cm, frequência cardíaca de 147bpm, frequência respiratória de 46rpm. Não foram encontradas anormalidades na oroscopia, na inspeção de pele, anexos e fâneros e, também, não havia linfonodos palpáveis. O exame do tórax não evidenciava retrações ou abaulamento, a expansibilidade era simétrica, o murmúrio vesicular presente bilateralmente sem ruídos adventícios. À ausculta cardíaca, observou-se ritmo regular em dois tempos, bulhas normofonéticas e ausência de sopro audível. Também não foram encontradas anormalidades na palpação e na inspeção do precórdio, bem como qualquer alteração na inspeção e palpação abdominal. Os membros e as extremidades também não apresentavam alterações. A genitália era tipicamente masculina, os testículos tópicos, com discreta hiperemia na região perineal, nas virilhas e raízes de coxa.

Os hemogramas realizados no hospital de origem evidenciavam contagem total de leucócitos sempre inferior a 400 células, sem contagem diferencial e sem alterações na série vermelha e nas plaquetas. Na entrada, foi solicitado novo hemograma que apresentou 600 leucócitos, com 16% de neutrófilos, 3% de eosinófilos, 58% de linfócitos e 23% de monócitos, demonstrando claramente uma leucopenia à custa de polimorfonucleares. De relevante, apresentava ainda proteína C-reativa de 283,2mg/dL. Não foi isolado nenhum agente em hemocultura.

Após estabilização, foi introduzida a antibioticoterapia de largo espectro, com vancomicina e cefepime. Em seguida, foi solicitado aspirado de medula óssea, que evidenciou hipoplasia de série granulocítica acentuada, com parada na maturação e consequente ausência de neutrófilos maduros; apresentava também sinais de transformação megaloblástica leve, diagnosticando-se, assim, a presença de NCG.

Na terapêutica, introduziu-se o G-CSF, na dose de 10ug/kg/dia. A medicação a princípio mostrou-se eficiente ao elevar a contagem de leucócitos para 1.200/mm3. Posteriormente, observou-se nova queda no número de leucócitos e não houve resposta mesmo com dose mais altas de 20, 50 e 75ug/kg/dia, introduzidas após 10, 13 e 16 dias de tratamento, respectivamente. A Tabela 1 mostra a evolução dos hemogramas do paciente. Do ponto de vista clínico, o paciente apresentou quadro de choque séptico, com insuficiência respiratória e renal, culminando com o óbito aos 66 dias de vida.

 

Discussão

A NCG é uma rara desordem multigênica, com diferentes graus de hereditariedade(6). A maioria dos casos é representada pela forma autossômica dominante, seguida pela forma clássica autossômica recessiva denominada Síndrome de Kostmann(1,2). Mais raramente, apresentam-se sob formas esporádicas e também ligadas ao cromossomo X(7,8).

A fisiopatologia ainda não está totalmente esclarecida. Estudos do início da década atual mostraram que 50 a 60% dos pacientes portadores da forma autossômica tinham mutações no gene ELA2, responsável por codificar a enzima elastase neutrofílica(12,13). O papel da EN ainda é obscuro; uma possibilidade seria de que a EN anômala no retículo endoplasmático induziria à formação de uma proteína alterada que provocaria a interrupção na maturação e a indução da apoptose celular(14,15). Outra possibilidade seria uma supressão do LEF-1 (fator potencializador de transcrição e ligação linfoide), que é, pelo menos em parte, responsável pela expressão da ELA2(16), já que foi encontrada diminuição importante da elastase neutrofílica em pacientes com neutropenia congênita, independentemente da presença ou não de mutações na ELA2(5). Novos estudos são necessários para esclarecer qual o real papel da mutação na ELA2 na patogênese da NCG. Recentemente, foram demonstradas mutações na proteína HAX1 em pacientes portadores da síndrome de Kostmann. HAX1 é uma molécula da membrana mitocondrial que controla sua permeabilidade e detém funções antiapoptóticas. A proteína alterada levaria à morte celular precoce, porém os reais mecanismos ainda permanecem obscuros(17). Existe ainda uma parcela considerável de pacientes negativos tanto para a mutação ELA2 quanto para a HAX1(7,8), sugerindo que existem outras mutações responsáveis pela NCG não identificadas.

Clinicamente, a doença se apresenta sob forma de infecções recorrentes desde os primeiros meses de vida, sem qualquer distinção fenotípica entre as diferentes formas de hereditariedade. Tais infecções possuem gravidade variável, desde abcessos cutâneos, gengivite, periodontite e úlceras orais até infecções graves e potencialmente fatais, que requerem antibioticoterapia de largo espectro(4). Os germes mais comumente envolvidos são: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeuruginosa e Escherichia coli(18). Descrevem-se, ainda, sintomas neurológicos (epilepsia e retardo mental) em pacientes portadores de uma segunda mutação na proteína HAX1, expressa principalmente no sistema nervoso central(19).

A suspeita diagnóstica é baseada em leucogramas que, repetidamente, demonstram contagem de neutrófilos inferior a 0,5x109/L, associada à história de infecções bacterianas recorrentes. A confirmação é feita pelo aspirado de medula óssea, com ausência de neutrófilos maduros e maturação interrompida, principalmente na fase de promielócitos(4).

Em 1987, foi descrito pela primeira vez o tratamento com G-CSF, capaz de elevar e manter a contagem de neutrófilos acima de 1x109/L em 80% dos casos, o que aumentou a sobrevida e a qualidade de vida de tais pacientes. A dose terapêutica varia entre 1 a 120ug/kg/dia, porém raramente são necessárias doses superiores 25ug/kg/dia(20,21). Estudos posteriores demonstraram que o G-CSF garante alguma proteção contra a apoptose espontânea dos leucócitos(22,23). Nos pacientes refratários a tal droga, a única opção terapêutica é o transplante de medula óssea com célula tronco.

A longevidade desses pacientes aumentou o risco do desenvolvimento de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda (MA). Tais complicações estão relacionadas, em 80% dos casos, com mutações adquiridas no gene que codifica os receptores do G-CSF(24,25), denominado CSF3R(26,27). O risco médio de desenvolver LMA é de 21% em dez anos. Pacientes menos responsivos apresentam elevação em 40% no risco de desenvolverem LMA em dez anos, versus 11% naqueles mais responsivos ao fator estimulador de colônia(28). O desenvolvimento de LMA ou de mielodisplasia impossibilita prosseguir o tratamento com G-CSF, restando como única alternativa o transplante de medula óssea(26).

Desde 1994, o Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) registra todos os casos de NCG. Até hoje, foram registrados aproximadamente 700 pacientes acompanhados em sua evolução e tratamento. Todas as falhas terapêuticas e complicações também são devidamente monitoradas(8).

No caso descrito, a hipótese diagnóstica foi levantada pelo quadro clínico e leucogramas, sendo posteriormente confirmada pelo aspirado de medula óssea, não havendo boa resposta terapêutica, mesmo com doses elevadas de G-CSF. A presença de anemia e de plaquetopenia foi provável complicação decorrente da infecção e das punções repetidas. O quadro séptico grave não pode ser descartado como um dos possíveis limitadores ao aumento do número de leucócitos.

Estudos complementares são necessários a fim de desvendar como as mutações descritas levam à interrupção da maturação dos neutrófilos na fase de promielócitos e, possivelmente, descobrir novos genes responsáveis pela fisiopatologia da NCG, Com isso, talvez, seja possível desenvolver novas estratégias terapêuticas mais efetivas e com menor risco de efeitos colaterais.

 

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Endereço para correspondência:
Lucas Fadel M. dos Santos
Rua Dr. Emilio Winther, 620, apto. 53, bloco B - Jardim das Nações
CEP 12030-000 - Taubaté/SP
Email: lucasfadel@yahoo.com.br

Conflito de interesse: nada a declarar.
Recebido em: 1/10/2010
Aprovado em: 2/2/2011

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