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Revista Paulista de Pediatria

versão impressa ISSN 0103-0582

Rev. paul. pediatr. vol.31 no.1 São Paulo jan./mar. 2013

http://dx.doi.org/10.1590/S0103-05822013000100015 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Efeito protetor da lactoferrina humana no trato gastrintestinal

 

Efecto protector de la lactoferrina humana en el sistema gastrointestinal

 

 

Valterlinda Alves de O. QueirozI; Ana Marlúcia O. AssisII; Hugo da Costa R. JúniorIII

Instituição: Escola de Nutrição da Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA, Brasil
I
Doutora em Medicina e Saúde pela UFBA; Professora Adjunta da Escola de Nutrição da UFBA, Salvador, BA, Brasil
IIDoutora em Saúde Pública pela UFBA; Professora Titular da Escola de Nutrição da UFBA, Salvador, BA, Brasil
IIIDoutor em Medicina Interna pela UFBA; Professor Adjunto da UFBA e Diretor Geral do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos, UFBA, Salvador, BA, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Descrever os mecanismos de ação da lactoferrina humana na proteção de morbidades gastrintestinais.
FONTES DE DADOS: Revisão não sistemática da literatura utilizando como estratégia de busca pesquisa bibliográfica em bases de dados, as quais incluíram SciELO, Lilacs e MedLine entre 1990 e 2011. Os descritores utilizados foram: lactoferrina, leite materno/humano, gastrintestinal e imunidade, nos idiomas português e inglês.
SÍNTESE DOS DADOS: A lactoferrina é a segunda proteína predominante no leite humano, com concentrações mais elevadas no colostro (5,0 a 6,7mg/mL) em relação ao leite maduro (0,2 a 2,6mg/mL). Em contraste, o leite de vaca contém teores inferiores, 0,83mg/mL no colostro e 0,09mg/mL no leite maduro. A lactoferrina desempenha diversas funções fisiológicas na proteção do trato gastrintestinal. A atividade antimicrobiana está relacionada à capacidade de sequestrar ferro dos fluidos biológicos e/ou de desestruturar a membrana de micro-organismos. A lactoferrina possui também a capacidade de estimular a proliferação celular. A ação anti-inflamatória desempenhada pela lactoferrina está associada à capacidade de penetrar no núcleo do leucócito e bloquear a transcrição do fator nuclear Kappa B. Diante da importância da lactoferrina na prevenção de doenças infecciosas em crianças aleitadas ao peito, a indústria vem, por meio da engenharia genética, desenvolvendo tecnologias para expressar esta proteína recombinante humana em plantas e animais, na tentativa de adequar a composição das fórmulas infantis àquela do leite humano.
CONCLUSÕES: A lactoferrina humana é um peptídeo com potencial para prevenir morbidades, especialmente às gastrintestinais. Evidências científicas dos efeitos protetores da lactoferrina humana fortalecem ainda mais a recomendação para prática do aleitamento materno.

Palavras-chave: lactoferrina; leite humano; morbidade; trato gastrintestinal.


RESUMEN

OBJETIVO: Describir los mecanismos de acción de la lactoferrina humana en la protección de morbilidades gastrointestinales.
FUENTES DE DATOS: Revisión no sistemática de la literatura utilizando como estrategia de búsqueda investigación bibliográfica en bases de datos, que incluyeron SciELO, Lilacs y MedLine entre 1990 y 2011. Los descriptores utilizados fueron: lactoferrina, leche materna/humana, gastrointestinal e inmunidad, en los idiomas portugués e inglés.
SÍNTESIS DE LOS DATOS: La lactoferrina es la segunda proteína predominante en la leche humana, con concentraciones más elevadas en el calostro (5,0 a 6,7mg/mL) respecto a la leche madura (0,2 a 2,6mg/mL). En contraste, la leche de vaca contiene tenores inferiores, 0,83mg/mL en el calostro y 0,09mg/mL en la leche madura. La lactoferrina desempeña diversas funciones fisiológicas en la protección del sistema gastrointestinal. La actividad antimicrobiana está relacionada a la capacidad de secuestrar hierro de los fluidos biológicos y/o de desestructurar la membrana de microorganismos. La lactoferrina posee además la capacidad de estimular la proliferación celular. La acción antiinflamatoria desempeñada por la lactoferrina está asociada a la capacidad de penetrar en el núcleo del leucocito y bloquear la transcripción del nuclear factor Kappa B. Frente a la importancia de la lactoferrina en la prevención de enfermedades infecciosas en niños amamantados al pecho, la industria viene, por medio de ingeniería genética, desarrollando tecnologías para expresar esta proteína recombinante humana en plantas y animales en el intento de adecuar la composición de las fórmulas infantiles a aquella de la leche humana.
CONCLUSIONES: La lactoferrina humana es un péptido con potencial para prevenir morbilidades, especialmente las gastrointestinales. Evidencias científicas de los efectos protectores de la lactoferrina humana fortalecen todavía más la recomendación para la práctica de la lactancia materna.

Palabras clave: lactoferrina; leche humana; morbilidad; sistema gastrointestinal.


 

 

Introdução

Ao nascer, o sistema imunológico da criança é imaturo, o estômago tem menor capacidade de eliminar patógenos e o intestino é desprovido de microbiota. Com base nessas considerações, é razoável prever que a criança seja dependente de proteção exógena. Neste sentido, o leite humano é o alimento ideal pelo fato de possuir compostos imunológicos, nutricionais e digestivos que favorecem a maturidade da mucosa intestinal e compensam a frágil competência para a resposta adaptativa do sistema digestivo e a imaturidade de outros sistemas corporais, contribuindo decisivamente na defesa durante os primeiros dois anos(1).

No período neonatal, os efeitos desfavoráveis da imaturidade imunológica são compensados por mecanismos fisiológicos, como a passagem transplacentária de imunoglobulina G (IgG) da mãe ao feto durante a gravidez e a ingestão de componentes imunológicos do leite humano. O aleitamento materno mantém o elo materno-fetal de proteção após o nascimento, favorecendo a transferência de elementos maternos que modulam o sistema imune. Isso torna a criança imunocompetente durante o período crucial para o desenvolvimento de sua própria imunidade(2).

Essa proteção conferida pelo leite humano ocorre devido à presença de uma variedade de proteínas funcionais, incluindo a imunoglobulina A (IgA), a lactoferrina, os fatores de crescimento e as citocinas, que desempenham papel importante no amadurecimento do trato gastrintestinal da criança(3).

Dentre os componentes do leite, a lactoferrina destaca-se entre as linhas de defesa contra doenças, especialmente as gastrintestinais(4-5). Esta é uma glicoproteína da família da transferrina que tem atraído interesse científico crescente desde o final da década de 1950 devido a sua alta concentração no leite humano(6) e por suas funções fisiológicas, em especial a ação antimicrobiana, anti-inflamatória e imunomoduladora do trato gastrintestinal(7). Assim, esta revisão teve como objetivo descrever, a partir de levantamento bibliográfico, os mecanismos de ação da lactoferrina humana na proteção do trato gastrintestinal.

Fontes de Dados

O levantamento bibliográfico foi realizado nas bases de dados eletrônicas Scientific Eletronic Library On-line (SciELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MedLine), da National Library of Medicine, considerando o período de 1990 a 2011. Foram consultadas também as listas de referências dos artigos selecionados para identificar trabalhos clássicos sobre o tema. Por isso, devido à relevância e contribuições, seis artigos publicados fora do período delimitado de busca foram encontrados e incluídos na revisão. Os descritores utilizados na língua portuguesa e seus respectivos correspondentes na língua inglesa foram: lactoferrina (lactoferrin), leite materno/humano (human milk/breastfeeding), gastrintestinal (gastrointestinal) e imunidade (immunity). As expressões de pesquisa foram construídas combinando-se os descritores ou utilizando-os de forma isolada.

 

Síntese dos Dados

Estrutura da lactoferrina

A lactoferrina é a segunda proteína predominante no leite humano(4), com concentrações mais elevadas no colostro. Cada lactoferrina é composta por um único polipeptídeo com dois lóbulos globulares localizados nas regiões terminais, denominados de lóbulo C (acetil) e N (amino), que são conectados por α-hélice, contendo cada lóbulo um sítio de ligação(7-8). Cada um deles consiste de dois sublóbulos denominados N1, N2, C1 e C2(8).

Cada lóbulo pode se ligar a um metal em sinergia com o íon de bicarbonato, essencial para a ligação do ferro com a lactoferrina. Os metais que comumente podem se relacionar são os íons de Fe+2 ou Fe+3, embora outros (Cu+2, Zn+2, Mn+2) também possam se ligar aos lóbulos da lactoferrina(9).

Concentrações de lactoferrina no leite humano

A lactoferrina tem distribuição generalizada nos fluidos corporais, especialmente no leite humano(5). Sua concentração varia entre as espécies animais, tendo o leite humano e de outros primatas as maiores concentrações quando comparados ao da vaca(6).

A concentração de lactoferrina varia amplamente(10), cerca de 5,0 a 6,7mg/mL no colostro e 0,1 a 2,6mg/mL no leite humano maduro(11-12). Em contraste, o leite de vaca contém teores inferiores de lactoferrina, com 0,83mg/mL no colostro e 0,09mg/mL no leite maduro(13).

Digestão da lactoferrina

Estudos têm demonstrado que não só a forma ativa da lactoferrina apresenta atividade biológica. A digestão da lactoferrina produz a lactoferricina, um peptídeo derivado da porção terminal N da lactoferrina com potente atividade contra bactérias patogênicas Gram-positivas e negativas(14). Assim, tanto a lactoferrina quanto o produto da sua digestão apresentam atividade antimicrobiana. É provável que a lactoferricina tenha um efeito bactericida maior do que a lactoferrina devido ao seu tamanho, o que facilita a atuação diretamente sobre a membrana das bactérias(15).

Propriedades antimicrobianas

A diarreia é, habitualmente, uma infecção causada por bactérias, vírus ou parasitas e integra a segunda causa de mortalidade de crianças(16). As infecções por rotavírus são as principais causas da diarreia grave em menores de cinco anos em todo o mundo(17). O rotavírus é responsável por cerca de 527.000 mortes a cada ano e por dois milhões de internações hospitalares por desidratação(18).

Dentre as medidas preventivas reconhecidas para a ocorrência da diarreia está a adoção da prática do aleitamento materno exclusivo nos primeiros seis meses e complementado até pelo menos os dois anos de vida(16). Além de evitar a contaminação veiculada por outros alimentos, a eficácia do aleitamento materno como medida preventiva pode ser atribuída a múltiplos fatores anti-inflamatórios, anti-infecciosos e imunorreguladores presentes no leite humano(19,20) e que atuam na proteção do lactente(21). Dentre tais fatores de proteção, a lactoferrina se destaca por suas propriedades antimicrobianas relacionadas principalmente à capacidade de sequestrar o ferro dos fluidos biológicos e/ou desestruturar a membrana de micro-organismos(22), atuando na defesa do organismo contra bactérias, vírus e protozoários. O efeito da lactoferrina sobre as células intestinais pode ser um dos mecanismos contra as infecções entéricas(23).

Efeito antibacteriano

A ação bactericida da lactoferrina é atribuída a dois mecanismos distintos de proteção. O primeiro refere-se ao efeito bacteriostático relacionado à afinidade da ligação da proteína com moléculas de ferro, inibindo o crescimento das bactérias que necessitam deste nutriente(24), o que inclui uma variedade de bactérias Gram-positivas e negativas(25).

O poder bacteriostático da lactoferrina é dependente do seu estado de saturação(24): quanto menor a saturação em ferro, maior é sua capacidade de sequestrar ferro(26). Diante disto, deve-se salientar a importância da lactoferrina presente no leite humano, cuja saturação varia em torno de 5 a 8% e, portanto, apresenta maior capacidade de ação bacteriostática(23) comparada à lactoferrina bovina, cuja saturação varia de 15 a 20%(8). A lactoferrina com menos de 5% de saturação de ferro é chamada de apolactoferrina (apo), enquanto que a lactoferrina com maior saturação do ferro é denominada de hololactoferrina (holo)(8). A lactoferrina presente no leite humano predomina na forma apolactoferrina (90%)(27).

O segundo mecanismo de proteção contra o crescimento de bactérias atribuído à lactoferrina associa-se a sua interação com a superfície bacteriana(28). Estudos da estrutura molecular da lactoferrina demonstram que a proteína tem interação direta com lipídios aniônicos A, componentes de lipopolissacarídeos, que são constituintes da parede celular das bactérias Gram-negativas(29). A maior afinidade da lactoferrina com os lipopolissacarídeos está associada com o fragmento da porção terminal N da lactoferrina, ao contrário do C, que tem baixa afinidade(30).

Esse processo de interação pode danificar a membrana das bactérias, alterando sua permeabilidade e promovendo a liberação de lipopolissacarídeos(31,32). Tal alteração facilita a ação da lactoperoxidase e de outras proteínas de defesa sobre a bactéria. A interação da lactoferrina com os lipopolissacarídeos também potencializa a ação dos antibacterianos naturais como a lisozima(28).

De acordo com experimentos in vivo realizados por Kruzel et al, a lactoferrina humana administrada uma hora antes da injeção de lipopolissacarídeos aumentou significantemente a sobrevivência dos ratos, reduzindo a mortalidade de 83,3 para 16,7% nos animais pré-tratados com lactoferrina. Os autores observaram que, no exame histopatológico do intestino, os ratos pré-tratados apresentaram resistência aos danos produzidos pelos lipopolissacarídeos. Nos animais não tratados com lactoferrina humana, observou-se atrofia intensa e edema nas vilosidades intestinais, além de vacuolização epitelial(30).

Recentes estudos demonstraram que o efeito dos lipopolissacarídeos na ativação do fator nuclear Kappa B (NF-kB) é insignificante na presença da lactoferrina humana. O NF-kB desempenha papel fundamental na regulação do sistema imune e na resposta inflamatória. Nesse experimento, demonstrou-se, também que a lactoferrina humana pode induzir à ativação de NF-kB em concentrações muito menores do que as encontradas no leite humano. De acordo com os autores, é provável que a lactoferrina humana atue como ativadora do receptor do tipo toll 4 (TLR4) no intestino de crianças amamentadas. O TRL4 é capaz de detectar lipopolissacarídeos, sendo importante na ativação do sistema imune inato das crianças(33).

O mecanismo de ação da lactoferrina contra bactérias Gram-positivas tem desempenho similar àquele descrito para as Gram-negativas, porém com atuação sobre o ácido lipoteicoico, que é um componente da parede celular das bactérias Gram-positivas(34). Segundo Leitch e Willcox, a lactoferrina e a lisozima exercem efeito combinado contra bactérias Gram-positivas(34).

Efeito antiviral

A lactoferrina é capaz de inibir a replicação de uma ampla variedade de vírus. Os mecanismos de ação antiviral da lactoferrina ainda não foram bem caracterizados. Uma das hipóteses mais aceitas é que a mesma impeça a entrada do vírus na célula hospedeira por bloqueio dos receptores virais ou ligação direta com as partículas do vírus, evitando a infecção(9).

A lactoferrina tem atuação eficiente no controle de infecções pelo rotavírus, vírus de RNA de dupla hélice da família do Reoviridae, que infecta enterócitos maduros. Estas infecções são as causas mais frequentes de gastrenterites em crianças em todo o mundo(35).

A lactoferrina na forma apo tem se mostrado mais potente do que na forma holo, porém, a razão para isto não é bem estabelecida. Especula-se que a maioria das enzimas requer íons metálicos para realizar suas funções e a apolactoferrina é mais eficiente na retirada de íons metálicos do ambiente em comparação às formas de lactoferrina saturadas(9), encontradas em maior proporção no leite de vaca.

Efeito antiparasitário

A função da lactoferrina sobre as doenças parasitárias ainda é pouco explicada. Os resultados dos estudos atribuem-na à ação da lactoferrina sobre a integridade da membrana dos protozoários(36). Estudos in vitro demonstraram que a apolactoferrina é a proteína do leite com maior atividade contra Entamoeba histolytica, uma vez que, ligando-se aos lipídios da membrana do trofozoíto, causaria sua ruptura, com consequentes danos ao protozoário(37).

Estimulação da microbiota intestinal benéfica

O desenvolvimento da microbiota intestinal de crianças alimentadas com leite humano é muito diferente daquelas alimentadas artificialmente. As crianças em aleitamento materno exclusivo têm o padrão da microbiota com alta porcentagem de lactobacilos, especialmente Lactobacillus bifidus, enquanto o daquelas com leite de vaca ou fórmulas lácteas assemelha-se à microbiota do intestino adulto(1).

O leite humano contém substâncias com atividade prebiótica que estimulam o crescimento de bactérias benéficas. Essas substâncias, denominadas originalmente de fator bífidus, podem promover o crescimento de bifidobactérias e lactobacilos, o que pode proteger o ambiente intestinal ao limitar o crescimento de diversos patógenos devido à diminuição do pH intestinal(38).

As evidências indicam que os oligossacarídeos presentes no leite humano têm atividade bifidogênica(39), além de proteínas, peptídeos e nucleotídeos também contribuírem para o crescimento de lactobacilos e bifidobactérias no trato gastrintestinal de crianças(40).

A atividade antimicrobiana da lactoferrina tem efeito benéfico sobre a microbiota intestinal, pois sua ação bacteriostática não compromete o crescimento das bactérias produtoras de ácido lático, visto que estas têm baixos requerimentos de ferro(41,42).

A partir dos experimentos in vitro realizados por Liepke et al, identificou-se, após a digestão do leite materno com pepsina, a presença de peptídeos. Dois destes foram originários da lactoferrina e do componente secretor da IgA. O efeito bifidogênico desses peptídeos foi superior ao N-acetil-glucosamina, um conhecido fator bifidogênico(43).

Promoção da proliferação celular

O fator de crescimento epitelial é um polipeptídio presente no colostro (200µg/L) e no leite maduro (30 a 50µg/L) de humanos; nas secreções bovinas é encontrado em quantidades bem menores(44).

Segundo Playford et al, esse fator de crescimento do leite materno estimula a proliferação e a diferenciação de células intestinais da criança(45). Os estudos de Corps et al demonstraram que a presença isolada do fator de crescimento (purificado) não explica sua atividade mitogênica. Os autores concluíram que o fator de crescimento presente no leite humano juntamente com outros componentes é mais potente na atividade mitogênica do que o fator purificado(46), indicando existir sinergia entre o fator de crescimento e outros compostos presentes no leite.

Os experimentos de Hagiwara et al demonstraram que a lactoferrina tem habilidade para promover a proliferação de células do epitélio intestinal. Ainda de acordo com esses autores, existe uma sinergia entre a lactoferrina e o fator de crescimento epitelial na proliferação celular(47).

Atividade anti-inflamatória

A lactoferrina tem a capacidade de penetrar no núcleo do leucócito e bloquear a transcrição do NF-kB, que induz à produção de citocinas pró-inflamatórias como a interleucina 1 beta (IL1β), o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), a interleucina 6 (IL6) e a interleucina 8 (IL8)(48).

Além disso, a lactoferrina é um componente da homeostase imunológica, com capacidade de reduzir o estresse oxidativo em nível molecular, controlando a resposta inflamatória em excesso. O estresse oxidativo ocorre quando a produção das espécies reativas de oxigênio, potencialmente destrutivas, excede as defesas antioxidantes naturais do organismo, resultando em dano celular(49).

Estudo realizado in vivo com concentrações de lactoferrina semelhantes àquelas do colostro humano evidenciou que a lactoferrina bloqueou o desenvolvimento do processo inflamatório induzido pela Shigella flexneri no intestino de coelhos(50).

Os experimentos de Haversen et al(51), realizados in vivo, confirmam a atividade anti-inflamatória da lactoferrina. Os ratos com colite induzida por dextran sulfato e tratados com lactoferrina humana apresentaram menor quantidade de sangue oculto nas fezes, bem como dano menor na mucosa retal, encurtamento do colón menos pronunciado, menores níveis séricos de IL1β, além de menor quantidade de células produtoras de TNF α(51).

Engenharia genética na produção de lactoferrina

O leite humano protege a saúde da criança, sendo consenso que se trata do alimento ideal e que deve ser oferecido de forma exclusiva nos primeiros seis meses de vida e complementado até pelo menos os dois anos. Porém, muitas crianças, por questões diversas, não se beneficiam do consumo deste alimento, seja de forma total ou parcial. Diante disto, a indústria vem, ao longo do tempo, desenvolvendo tecnologias na tentativa de adequar a composição das fórmulas infantis àquela do leite humano, não somente em relação à composição de nutrientes, mas também de componentes bioativos.

A evolução da ciência genômica e o consequente desvendamento do genoma humano têm favorecido o desenvolvimento de tecnologias que utilizam sequências gênicas, as quais codificam as proteínas do leite humano. Esse avanço tecnológico favorece a expressão de proteínas bioativas de plantas e animais, proporcionando a produção em larga escala de tais componentes(52).

A engenharia genética tem possibilitado a expressão de proteínas recombinantes do leite humano em frutas (banana), cereais (arroz e cevada) e tubérculos (batatas). Desses estudos, destaca-se a expressão de lactoferrina no arroz. A utilização deste cereal justifica-se principalmente por não conter compostos tóxicos, além do baixo poder alergênico, sendo o consumo facilmente assimilável pelas crianças de todo o mundo. Estudos in vitro têm demonstrado que a lactoferrina recombinante humana expressa do arroz possui atividade e estabilidade semelhantes às proteínas nativas(53).

Os animais transgênicos também têm sido uma alternativa para expressar componentes bioativos do leite humano. Neste sentido, experimentos demostraram que a lactoferrina humana recombinante obtida de vacas transgênicas teve idêntica ligação com ferro, quando comparada com a humana, e mostrou-se igualmente eficaz em três diferentes modelos de infecção in vivo(54).

Diante da possibilidade de obtenção em larga escala de componentes bioativos recombinados do leite humano, utilizando plantas e animais geneticamente modificados no enriquecimento de fórmulas infantis, torna-se necessário expandir o volume de estudos para avaliar a eficácia e a segurança desses componentes in vitro e in vivo.

 

Conclusões

A lactoferrina humana é um peptídeo natural com grande potencial para prevenir morbidades, especialmente as gastrintestinais, já que apresenta atividade antimicrobiana, de estímulo à proliferação celular, anti-inflamatória e de favorecimento do crescimento da flora bífida.

As evidências científicas dos efeitos protetores da lactoferrina humana sugerem que esta molécula esteja envolvida na proteção do trato gastrintestinal de lactentes amamentados, o que fortalece ainda mais a recomendação à prática do aleitamento materno, especialmente nos primeiros dois anos de vida da criança. Esta fase é mais vulnerável aos danos devido à fragilidade da resposta adaptativa do sistema digestivo e da imaturidade de outros sistemas corporais.

Esforços devem ser empreendidos para desenvolver tecnologias que possibilitem a expressão de proteína recombinante humana em plantas e animais, com o objetivo de beneficiar crianças que, por questões diversas, não podem consumir leite humano, seja de forma total ou parcial.

 

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Endereço para correspondência:
Valterlinda Alves de O. Queiroz
Rua Araújo Pinho, 32 - Canela
CEP 40110-150 - Salvador/BA
E-mail: valterlinda.oliveira@gmail.com

Recebido em: 12/1/2012
Aprovado em: 29/5/2012
Conflito de interesse: nada a declarar

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