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Revista de Odontologia da Universidade de São Paulo

Print version ISSN 0103-0663

Rev Odontol Univ São Paulo vol.12 n.2 São Paulo Apr. 1998

http://dx.doi.org/10.1590/S0103-06631998000200009 

Estudo in vitro de sistemas bioadesivos para liberação sustentada de fluoreto

In vitro study of bioadhesive systems for the sustained release of fluoride

 

Antonio Luengo GARCIA*
Elza Helena Guimarães LARA**
Heitor PANZERI***

 

 


GARCIA, A. L.; LARA, E. H. G.; PANZERI, H.  Estudo in vitro de sistemas bioadesivos para liberação sustentada de fluoreto.  Rev Odontol Univ São Paulo, v. 12, n. 2, p. 143-148, abr./jun. 1998.

Por meio de tecnologia adequada, foi possível desenvolver, com material polimérico à base de celulose e derivado do ácido poliacrílico, dispositivos de liberação sustentada do íon fluoreto para aplicação intrabucal. O princípio ativo usado foi o fluoreto de sódio, e os dispositivos foram preparados por compressão ou por revestimento de um núcleo, o que lhes promoveu bioadesividade e dimensões adequadas. Como produtos acabados, os dispositivos tiveram comportamento adequado com relação à sua finalidade, uma vez que liberavam continuamente pequenas quantidades do íon fluoreto. Com relação ao tempo de uso, foi conseguida liberação eficaz durante 8 horas. No tocante à aplicação medicamentosa, esses dispositivos oferecem uma soma de vantagens, sendo a principal delas o fornecimento do agente terapêutico no local correto (no alvo) e a sua manutenção constante nesse local em pequena concentração, mas com plena atividade. O desenvolvimento desses dispositivos abre um campo para novas terapias.

UNITERMOS: Fluoreto; Bioadesivos; Liberação sustentada.


 

 

INTRODUÇÃO

O avanço da Tecnologia Farmacêutica, acrescido à descoberta de novas substâncias e à melhoria das propriedades daquelas já existentes, tem proporcionado o desenvolvimento de formas farmacêuticas totalmente diferenciadas das preparações tradicionais a; conduta convencional de administrar medicamentos seguindo esquemas de várias doses ao dia está sendo substituída por associações planejadas, que constituem sistemas terapêuticos com administração de modo programado (GARDNER5, 1987).

A melhoria da eficiência está na manutenção de níveis terapêuticos por maior tempo no ambiente correto. Esses sistemas devem, a médio prazo, estabelecer-se definitivamente, dada a nova conceituação de bioadesivos, que proporcionam liberação prolongada e/ou controlada do princípio.

Os polímeros são materiais adequados para serem usados em preparações bioadesivas destinadas ao uso na cavidade bucal. As formas ou os sistemas preparados com tais substâncias podem aderir-se à mucosa oral, resistir à salivação e aos movimentos da língua e ser tolerados por um período significante de tempo (COLLINS; DEASY1, 1990).

Várias substâncias com viscosidades diferentes têm sido utilizadas na obtenção de matrizes, na formação de películas e na bioadesão (RUBINSTEIN et al.9, 1987). Dentre elas, citam-se os derivados de celulose, os álcoois poliacrílicos, os ácidos acrílicos e seus ésteres e os polietilenoglicóis.

No tocante à aplicação tópica de fluoreto, essa sistemática é importante, pois, para o controle do processo de cárie e da moléstia periodontal, deve-se conseguir que o paciente mantenha um regime de alta freqüência e baixa concentração desse íon na cavidade bucal (CURY3, 1989).

Diante disso, este trabalho propõe o desenvolvimento e a avaliação de formulações e tecnologia de fabricação de sistemas bioadesivos para liberação sustentada de fluoreto na cavidade bucal, por meio de um produto derivado da celulose associado a uma resina carboxivinílica.

 

MATERIAL E MÉTODOS

Para o desenvolvimento dos sistemas de liberação sustentada, foram empregadas as seguintes substâncias: Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), Carbopol 934 (Cb), Estearato de magnésio (StMg) e Fluoreto de sódio (NaF).

Na Figura 1, está representado esquematicamente o dispositivo obtido por compressão (em camadas). Para a sua preparação, foi utilizado o seguinte procedimento: mistura de 1 g de HPMC e 2 g de Cb 934; adição de 200 ml de água destilada; manutenção de agitação magnética por 24 horas; liofilização (Liofilizador virtis - 10-145 MR-BR); secagem a vácuo; trituração do liofilizado em gral; tamização (malha 200). O material foi levado à máquina compactadora de pós (FABBE - modelo 158), usada para compressão, com punção de 7 mm. Foi obtida, assim, a camada inferior. Em seguida, foram feitas as camadas intermediária e superior (obtenção dos dispositivos por compressão de camadas).

 

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Obtiveram-se também dispositivos a partir de revestimento de um núcleo feito com a mistura do NaF com o liofilizado de HPMC/Cb, usando-se uma prensa com rosca sem fim e punção de 3 mm. Esse tipo de preparação foi espelhado no modelo proposto por ISHIDA et al.6 (1982), representado na Figura 2.

 

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O agente terapêutico foi usado em duas concentrações: 10 e 20 mg.

A Tabela 1 apresenta a composição dos vários dispositivos. Estes foram analisados com relação à sua dureza, propriedade que representa a resistência ao esmagamento ou à ruptura sob pressão. O teste consistiu em submeter o dispositivo à ação de um aparelho que aplica diametralmente uma força. O equipamento empregado foi o de marca ERWEKA tipo 7B-24, e o ensaio foi orientado segundo a indicação da FARMACOPÉIA BRASILEIRA IV4 (1988).

 

TABELA 1 - Composição dos dispositivos obtidos.

Dispositivo
Camada inferior
(mg)
Camada intermediária e núcleo
(mg)
Camada superior
(mg)
Tipo de
comprimido
1 2 3 1 2 3 4 1 3 5 6 7
1 50   a a 10 a a 20 12,5 a 12,5 x  a
2 50    a a 10 a a 10 12,5 a 12,5 x   a
3 50    a a a 10 a 20 12,5 a 12,5 x   a
4 50    a a a 10 a 10 12,5 a 12,5 x   a
5 a 50 a a 10 a 20 12,5 a 12,5 a x
6 a 50 a a 15 a 10 12,5 a 12,5 a x
7 a a 50 10 a   a 20 a 12,5 12,5 x a
8 50 a a a a 10 20 a 12,5 12,5 a x
9 50 a a a a 15 10 a 12,5 12,5 a x
10 a 50 a a a 15 10 a 12,5 12,5 a x
11 40 a a a a 10 10 a 10,0 10,0 a x
12 40 a a a a 20 05 a 10,0 10,0 a x
13 40   a a  a a 40 10 a 10,0 10,0 a x
14 40   a a a a 10 0,5 a 10,0 10,0 a x
15 40   a a a a 10 1,0 a 10,0 10,0 a x
16 25   a a 25 a a 0,5 12,5 a 12,5 x a
17 50 a a 25 a a 1,0 12,5 a 12,5 x a
18 50   a a 15 a a 10 12,5 a 12,5 a x

1 - HPMC/Cb 1:2; 2 - HPMC/Cb 2:1; 3 - HPMC/Cb 1:2 (L); 4 - NaF; 5 - St-Mg; 6 - Dispositivos obtidos por compressão (em camadas);
7 - Dispositivos obtidos por revestimento de núcleo.

 

Os dispositivos foram submetidos ao teste de liberação de fluoreto utilizando o equipamento proposto por ISHIDA et al.6 (1982), modificado por MIRTH et al.7 (1982); CORPRON et al.2 (1986); NAGAI; KONISHI8 (1987); MIRTH et al.7 (1987) (Figura 3). A base do comprimido foi umedecida com solução salina tamponada e fixada ao suporte. O conjunto suporte/dispositivo foi introduzido em recipiente plástico que continha o meio (saliva artificial para os dispositivos de nº 1 a 10; água destilada e solução salina tamponada para os de nº 11 a 18). Esse recipiente foi colocado no interior de outro recipiente de vidro, e o conjunto, posicionado sobre um agitador magnético, que mantinha agitação lenta e constante. Pelo espaço entre o recipiente de plástico e o de vidro, fez-se circular água à temperatura de 37ºC com o auxílio de um banho termostatizado. Uma hora após o início do ensaio, coletou-se uma amostra da solução, com reposição de volume. O fluoreto contido nas amostras foi determinado quantitativamente por meio de um eletrodo íon-específico (Orion mod. 720-A) acoplado ao aparelho Orion mod. 98-09, previamente calibrado com padrões de fluoreto contendo de 0,1 a 5 mgF/ml em tampão acetato/citrato, pH 5,25. Os resultados dessas análises estão anotados na Tabela 2. A partir deles, foi selecionado o dispositivo de nº 17, por ter liberação mais adequada do princípio ativo. Esse dispositivo foi, então, submetido ao teste in vivo de adesividade em gengiva humana de 15 voluntários (9 do sexo feminino e 6 do masculino, com idade entre 20 e 35 anos). Para tanto, a sua base foi levemente umedecida com a saliva da própria pessoa e colocada em contato com a gengiva, pressionando-se por alguns segundos para que se produzisse adesão. A partir daí, analisou-se o tempo que o dispositivo permaneceu aderido ao local; foram realizados ainda novos testes de liberação de fluoreto, em condições padronizadas de temperatura, agitação, meio ideal e volume. Os resultados desses testes encontram-se na Tabela 3.

 

TABELA 2 - Quantidade de fluoreto liberada a partir dos dispositivos em estudo.

Dispositivo

Fluoreto liberado (ppm)
1ª h 2ª h 3ª h 4ª h 5ª h 6ª h 7ª h 8ª h 10ª h 12ª h 24ª h
1 3,50 4,60 5,60 6,70 7,40 8,40 - - - - -
2 2,20 2,95 3,35 3,75 4,40 5,10 - 6,50 7,50 8,20 -
3 2,50 3,30 4,05 4,80 5,50 6,10 - - - 12,50 24,00
4 2,10 2,95 3,80 4,40 4,90 5,60 - 7,00 7,80 8,50 -
5 2,80 4,15 5,00 5,90 6,60 7,70 - 9,80 11,15 12,00 -
6 1,00 1,25 1,28 1,30 1,35 1,45 - 1,55 1,80 2,25 -
7 24,00 36,00 46,00 54,00 64,00 68,00 - - - - -
8 6,60 36,00 60,00 60,50 108,0 116,0 - - - - -
9 3,00 3,20 3,60 4,40 6,50 9,60 - - - - -
10 2,80 3,80 4,00 4,20 5,60 7,60 - - - - -
11 1,40 4,40 8,60 12,00 15,60 13,60 - - - - -
12 0,24 0,25 0,84 2,60 7,20 10,40 - - - - -
13 0,24 0,20 0,22 0,44 1,00 1,24 - - - - -
14 0,28 0,22 0,20 0,32 1,40 2,30 - - - - -
15 0,28 1,41 3,10 4,87 5,60 5,00 - - - - -
16 3,80 2,20 1,88 1,64 1,92 1,60 1,20 1,44 - - -
17 4,00 3,70 2,40 2,40 1,80 1,92 2,40 1,20 - - -
18 0,21 0,28 1,20 3,00 7,40 9,00 14,00 14,80 - - -

 

 

TABELA 3 - Quantidade de fluoreto liberada pelo dispositivo selecionado sob condições controladas de temperatura, agitação, volume e meio de reação ideal.
Tempo (dias) Fluoreto liberado
Fluoreto
liberado (ppm)
Fluoreto total
liberado (ppm)
Concentração
(mg/h)
01 3,45* ±0,15 3,45 86,25
02 2,80 ±0,07 6,25 70,00
03 2,10 ±0,10 8,35 52,50
04 1,92 ±0,08 10,27 48,00
05 1,40 ±0,08 11,67 35,00
06 1,00 ±0,04 12,67 25,00
07 0,88 ±0,02 13,55 22,00
08 0,87 ±0,02 14,42 21,75

* Valor médio (n=3) ± desvio padrão.

 

 

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RESULTADOS E DISCUSSÃO

A partir de duas concentrações padronizadas de fluoreto de sódio (10 e 20 mg) compondo o núcleo ou a camada intermediária e das diferentes composições das camadas inferior e superior, vemos que as várias formulações se comportam de modo bastante diferente com respeito à sustentação da liberação. A substituição de hidroxipropilcelulose, usada por ISHIDA et al.6 (1982), pela hidroxipropilmetilcelulose, substância independente de importação e com custo menor, mostrou-se adequada para a finalidade deste trabalho. A liofilização da mistura HPMC/Cb facilitou a liberação do fluoreto das formas comprimidas, o que pode ser atribuído ao fato de o liofilizado ser mais higroscópico. A posição do núcleo no esquema usado é fator importante na liberação do fluoreto. Nos dispositivos obtidos por revestimento de núcleo preparado com punções de 3 mm, há maior dificuldade de difusão do fluoreto, pela própria localização desse núcleo na parte mais interior do comprimido. Com isso, as barreiras a ser transpostas são maiores e, conseqüentemente, os valores de fluoreto liberados são menores; tal fato não ocorreu nas preparações obtidas por compressão, tendo-se, ao final, um sistema composto de 3 camadas, todas de mesmo diâmetro. A proximidade entre o meio e a camada contendo o princípio ativo, sem dúvida, proporcionou essa condição.

Submetidos aos testes de dureza em equipamento apropriado, os dispositivos não apresentaram ruptura, mesmo empregando-se a carga máxima (15 kgf).

Os ensaios de adesividade permitiram verificar que os dispositivos permaneceram "aderidos" ao local durante 6 horas em 90% dos casos.

Com base nos resultados de liberação, foi selecionado o dispositivo de número 17, que apresentou os melhores parâmetros dentro dos objetivos pretendidos; este foi novamente submetido aos testes de liberação, então em condições controladas de temperatura, agitação, meio ideal e volume, durante 8 horas, tempo em que havia liberação eficiente em termos quantitativos. Tem-se, assim, um sistema programado para atuar em casos agudos.

A Tecnologia Farmacêutica atual procura o aprimoramento e desenvolvimento de formulações específicas, que provoquem menores danos aos pacientes e que sejam mais eficientes, adequando-se à indicação correta. No caso do uso de fluoreto como agente anticárie, com ação preventiva e curativa, a literatura moderna indica uma pequena dose atuante por tempo prolongado. Esse perfil de liberação atende, de maneira ideal, à indicação consciente do uso do fluoreto. Sistemas de liberação controlada em locais diversos, e especialmente sistemas de liberação em lugares específicos (alvo), que liberam o fármaco no local de ação desejado, reduzem a sua quantidade no sangue, diminuindo, desse modo, a chance de reação adversa. Minimizam a administração do medicamento ao paciente, o que redunda em maior conforto (MIRTH7, 1987).

 

CONCLUSÕES

O desenvolvimento tecnológico decorrente desta pesquisa contribuiu para a confecção de um sistema cujos resultados in vitro permitem antecipar indicações específicas quanto ao tempo de aplicação, ou seja, esse dispositivo pode permanecer intacto e liberar uma quantidade eficaz, segura e constante de fluoreto por até 8 horas.

 

 


GARCIA, A. L.; LARA, E. H. G.; PANZERI, H.  In vitro study of bioadhesive systems for the sustained release of fluoride.  Rev Odontol Univ São Paulo, v. 12, n. 2, p. 137-142, abr./jun. 1998.

Using the proper technology and cellulosic material (hydroxipropylmethylcellulose), it was possible to develop devices for the sustained release of the fluoride ion for application in the oral cavity. The drug used was sodium fluoride and the devices were prepared by compression or by coating of a nucleus, providing them with bioadhesiveness and adequate dimensions. As finished products, the devices fulfilled their objectives as they continuously delivered a small quantity of fluoride ions. As for fixation time, effective release was attained during 8 hours. In terms of therapeutic application, the device provides a series of advantages, the main one being the delivery of the therapeutic agent at the right site (on target) and its constant maintenance at this site in a small but effective concentration. The development of these devices opens up a whole new field of therapeutic systems.

UNITERMS: Fluoride; Bioadhesives; Sustained release.


 

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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8. NAGAI, T.; KONISHIO, R.  Buccal/gingival drug delivery systems. In: International Symposium of Recent Advances in Drug Delivery, Salt Lake City, 1987. Abstract.  Salt Lake City, 1987. p. 24-27.

9. RUBINSTEIN, H. M.; PERSONEL, T.; PAROWEN, P.  Evaluation of a new cellulose material as a binding agent form the direct compression of tablets. In: PHARMACEUTICAL Technology: tableting technology. Chilchester : Ellis Horwood, 1997. v. 1, p. 99-112.         [ Links ]

 

Recebido para publicação em 20/06/97
Aceito para publicação em 03/11/97

 

 

* Mestre em Farmacotécnica e ** Professora Associada do Departamento de Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
*** Professor Titular do Departamento de Materiais Dentários e Prótese de Odontologia de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.

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