Efeito dos antimicrobianos sobre a eficácia dos contraceptivos orais

Effect of antibiotics over oral contraceptive effectiveness

Farmacologia

Efeito dos antimicrobianos sobre a eficácia dos contraceptivos orais

Effect of antibiotics on the effectiveness of oral contraceptive

Elisabete Míriam de Carvalho CORRÊA^*

Eduardo Dias de ANDRADE^**

José RANALI^***

CORRÊA, E.M.C.; ANDRADE, E.D.; RANALI, J. Efeito dos antimicrobianos sobre a eficácia dos contraceptivos orais. Rev Odontol Univ São Paulo, v. 12, n. 3, p. 237-240, jul./set. 1998.

O uso dos antimicrobianos para a profilaxia e tratamento de infecções orais é uma prática comum em Odontologia. Sendo assim, é importante que o dentista conheça os riscos potenciais de seu uso, como reações adversas e interações medicamentosas. Uma importante interação envolve o uso concomitante de antimicrobianos e contraceptivos orais, podendo resultar em perda da eficácia contraceptiva e gravidez inesperada. Este artigo faz uma revisão sobre os principais antimicrobianos e possíveis mecanismos envolvidos no processo, assim como analisa a responsabilidade do dentista e os meios de se prevenir tal complicação.

UNITERMOS: Antibióticos; Anticoncepcionais orais; Interações de medicamentos.

REVISÃO DA LITERATURA

O primeiro relato de falha contraceptiva associada ao uso de antimicrobianos ocorreu em 1971, quando REIMERS; JEZEK¹³ observaram uma incidência aumentada de sangramento intermenstrual em mulheres que utilizavam contraceptivos orais (CO) e, ao mesmo tempo, estavam tomando rifampicina, um antimicrobiano para tratamento de tuberculose. O sangramento intermenstrual é considerado, por muitos autores, como um sinal clínico de perda da eficácia contraceptiva, caso não tenha ocorrido antes, em um dado paciente, com a mesma preparação contraceptiva¹⁵. Num estudo posterior, REIMERS et al.¹⁴ (1974) observaram que em um grupo de 88 mulheres que utilizaram, simultaneamente, CO e rifampicina, 62 tiveram distúrbios no ciclo menstrual e 5 engravidaram. Isto excede, em muito, a expectativa de 1% de fracasso contraceptivo, em mulheres que tomam CO de forma regular e confiável²⁰. Relatos posteriores foram publicados, envolvendo outros antimicrobianos mais comumente usados, como ampicilina (DOSSETOR, 1975)⁹, tetraciclina (BACON; SHENFIELD, 1980)⁴, metronidazol (JOSHI, 1980)¹¹ e outros. Em 1986, o British Committee of Safety of Medicines³ relatou 63 casos de falhas de contracepção em mulheres que foram tratadas com antimicrobianos e tomavam CO. Os antimicrobianos mais freqüentemente citados neste documento foram as penicilinas, principalmente a ampicilina e as tetraciclinas¹⁵. Segundo BACK; ORME¹ (1990), a eritromicina, as cefalosporinas, a griseofulvina, as sulfonamidas e o cotrimoxazol também estão envolvidos nesta interação.

COMO AGEM OS CONTRACEPTIVOS ORAIS

Os contraceptivos orais constituem a mais eficiente forma de contracepção reversível, sendo utilizados por cerca de 70 milhões de mulheres em todo o mundo¹⁰. Geralmente, são constituídos por uma associação de estrógenos e progesterona sintéticos, os quais inibem a ovulação, pela supressão dos hormônios folículo-estimulante e luteinizante. Também aumentam a viscosidade do muco cervical, dificultando a penetração dos espermatozóides e causam atrofia endometrial, reduzindo a probabilidade de implantação⁸. A eficiência dos CO depende da manutenção de níveis plasmáticos regulares de estrógeno e progesterona. Existem fatores que alteram estes níveis, diminuindo a eficácia contraceptiva.

FATORES RESPONSÁVEIS PELA PERDA DA EFICÁCIA CONTRACEPTIVA

•Uso incorreto - o esquecimento de tomar a "pílula" e as variações em seu horário de ingestão podem determinar quedas dos níveis plasmáticos de estrógeno e progesterona¹⁷.

•Vômitos e diarréia - podem diminuir o tempo de permanência do medicamento no tubo gastrintestinal, diminuindo sua absorção⁶.

•Interação com outras drogas - alguns medicamentos, como anticonvulsivantes e anti-microbianos, interferem com a metabolização dos CO, reduzindo os níveis plasmáticos hormonais. Diversos antimicrobianos largamente usados em odontologia participam desta interação^{5, 8}.

INTERAÇÃO ENTRE ANTIMICROBIANOS E CONTRACEPTIVOS ORAIS: MECANISMOS PROPOSTOS

Quando os CO são ingeridos, o estrógeno e a progesterona são prontamente absorvidos do trato gastrintestinal para a corrente circulatória, sendo conduzidos até o fígado, onde são metabolizados. Cerca de 42% a 58% do estrógeno são transformados em conjugados sulfatados e glucuronídeos, os quais não têm atividade contraceptiva¹². Estes metabólitos estrogênicos são excretados na bile, a qual se esvazia no trato gastrintestinal⁵. Uma parte destes metabólitos é hidrolisada pelas enzimas das bactérias intestinais, liberando estrógeno ativo, sendo o remanescente excretado nas fezes. O estrógeno liberado pode então ser reabsorvido, estabelecendo-se o ciclo êntero-hepático, que aumenta o nível plasmático de estrógeno circulante⁶ (Figura 1).

O uso de antimicrobianos destrói as bactérias da flora intestinal (principalmente, clostridia sp^8,12), responsáveis pela hidrólise dos conjugados estrogênicos. Desse modo, o ciclo êntero-hepático do estrógeno é diminuído, com uma conseqüente redução dos níveis plasmáticos de estrógeno ativo. Este mecanismo não explica os fracassos relatados com contraceptivos que possuem apenas progesterona, quando em uso concomitante com antimicrobianos, pois os metabólitos inativos de progesterona não são excretados na bile de forma a serem hidrolisados em progesterona ativa¹². Sendo assim, as falhas com tais preparações podem não estar relacionadas com o uso de antimicrobianos¹⁶.

Outro mecanismo pelo qual os antimicrobianos parecem reduzir os níveis plasmáticos hormonais é a indução das enzimas microssomais citocromo P 450 no fígado, acelerando o metabolismo dos CO⁸. Desse modo, a reciclagem diminuída de estrógeno, juntamente com o metabolismo hepático aumentado, favorece a queda das concentrações hormonais. Existem, porém, dados conflitantes na literatura e ainda não há uma explicação definitiva para o processo¹⁶.

Estudos em animais mostraram claramente a importância da recirculação êntero-hepática e demonstraram que diversos antimicrobianos causam uma queda significativa nas concentrações plasmáticas estrogênicas¹². Estudos em humanos, porém, foram menos conclusivos. WILLMAN; PULKKINEN¹⁹ (1971) demonstraram uma diminuição das concentrações plasmáticas e urinárias de estriol, durante uma terapia com ampicilina. SWENSON et al.¹⁸ (1980) verificaram um aumento da excreção e uma redução da meia-vida plasmática do etinilestradiol em cinco mulheres que tomavam CO, sendo que quatro estavam em tratamento com tetraciclina e uma, com ampicilina. Por outro lado, BACK et al.² (1982) observaram treze mulheres usuárias de CO que estavam tomando ampicilina e não encontraram alterações nas concentrações plasmáticas hormonais, em comparação com os ciclos previamente controlados. A explicação para os resultados conflitantes pode estar relacionada às variações individuais no metabolismo dos CO¹⁰. A maioria dos autores sugere que tal interação não ocorre em todas as mulheres, mas apenas naquelas mais suscetíveis. Porém, até o momento, não há meios para saber quais mulheres são mais sensíveis a esta interação medicamentosa^6,8,12.

RESUMO DA AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS SOBRE O METABOLISMO DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS

•Rifampicina: indução do sistema microssomal hepático, intensificando o metabolismo dos CO.

•Penicilinas (V,G, ampicilina, amoxicilina), cefalosporinas e metronidazol: alteração da flora intestinal, diminuindo a recirculação êntero-hepática dos estrógenos.

•Tetraciclinas e eritromicina: indução das enzimas do sistema microssomal hepático e alteração da flora intestinal bacteriana.

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS

As pacientes geralmente não informam o dentista que estão tomando CO, portanto, ao prescrever um antimicrobiano, o profissional corre o risco de contribuir inadvertidamente para uma gravidez inesperada. A porcentagem de mulheres que engravidaram devido a esta interação não é conhecida, mas os autores admitem que tal ocorrência tende a aumentar, já que os níveis hormonais das preparações contraceptivas estão sendo gradativamente reduzidos^6,7,8,15,16.

O primeiro CO lançado no mercado, o Enovid^® continha 150 mg de estrógeno e 10 mg de progesterona^8,16. Os níveis plasmáticos destes esteróides eram altos o bastante para manter um nível contraceptivo eficaz, mesmo na presença de antimicrobianos. Para minimizar os efeitos colaterais produzidos por estas medicações, especialmente os cardiovasculares, as dosagens hormonais foram reduzidas para concentrações em torno de 30 mg de estrógeno e 1 mg de progesterona. Sob circunstâncias normais, estas concentrações são bastante efetivas. Porém, na presença de antimicrobianos, os níveis hormonais, já reduzidos, podem cair ainda mais, comprometendo a eficácia dos CO¹⁶.

Nos EUA, uma paciente que usava CO engravidou após ter tomado um antimicrobiano prescrito por um dentista. Ela levou o caso à justiça e o dentista foi obrigado a dar auxílio financeiro à criança⁷. No Brasil, não há relatos deste tipo na literatura, mas esta é uma complicação que deve ser evitada, para o bem-estar de ambos, paciente e profissional.

RECOMENDAÇÕES

Sempre que o dentista prescrever antimicrobianos para mulheres em idade fértil, alguns cuidados devem ser tomados. Em primeiro lugar, deve-se fazer uma anamnese detalhada, para verificar se a paciente faz uso de CO e de medicações que possam diminuir a sua eficácia. Lembrando, porém, que muitas mulheres se sentem desconfortáveis em dar esta informação, preferindo omiti-la, o profissional deve considerar que todas as mulheres em idade fértil são "potencialmente usuárias de CO". Desse modo, o dentista deve adverti-las quanto aos riscos da interação e encaminhá-las ao médico, que é o responsável direto pela orientação sobre outros métodos adicionais de contracepção, tipo barreira mecânica, durante o período em que estiverem tomando o antimicrobiano e por mais sete dias após a interrupção¹⁰. Além de explicar verbalmente o perigo desta interação, o dentista deve entregar à paciente um folheto explicativo, de modo a reforçar as informações dadas. Pode, ainda, solicitar que a paciente assine um documento, no qual ela comprova ter sido suficientemente esclarecida sobre o problema¹⁰.

Alguns autores sugerem que, em tratamentos prolongados com antimicrobianos, deve-se solicitar ao médico a substituição do contraceptivo utilizado por outro de dosagem hormonal mais elevada. Este procedimento deve ser evitado, já que estas preparações podem causar efeitos colaterais mais acentuados, como distúrbios tromboembólicos e outros efeitos cardiovasculares^15,20.

CONCLUSÕES

Embora o mecanismo de interação entre antimicrobianos e CO não esteja ainda comprovado, existem evidências suficientes que demonstram que a interação existe, podendo resultar em perda da eficácia contraceptiva. Se o dentista prescrever um antimicrobiano para uma paciente usuária de CO e não adverti-la quanto aos riscos, ele pode ser responsabilizado legalmente, caso ocorra uma gravidez inesperada.

As pacientes geralmente não informam o dentista que estão tomando CO, portanto, ao prescrever um antimicrobiano, o profissional corre o risco de contribuir inadvertidamente para uma gravidez inesperada. A porcentagem de mulheres que engravidaram devido a esta interação não é conhecida, mas os autores admitem que tal ocorrência tende a aumentar, já que os níveis hormonais das preparações contraceptivas estão sendo gradativamente reduzidos^6,7,8,15,16.

O primeiro CO lançado no mercado, o Enovid^® continha 150 µg de estrógeno e 10 mg de progesterona^8,16. Os níveis plasmáticos destes esteróides eram altos o bastante para manter um nível contraceptivo eficaz, mesmo na presença de antimicrobianos. Para minimizar os efeitos colaterais produzidos por estas medicações, especialmente os cardiovasculares, as dosagens hormonais foram reduzidas para concentrações em torno de 30 µg de estrógeno e 1 mg de progesterona. Sob circunstâncias normais, estas concentrações são bastante efetivas. Porém, na presença de antimicrobianos, os níveis hormonais, já reduzidos, podem cair ainda mais, comprometendo a eficácia dos CO¹⁶.

CORRÊA, E.M.C.; ANDRADE, E.D.; RANALI, J. Effect of antibiotics on the effectiveness of oral contraceptive. Rev Odontol Univ São Paulo, v. 12, n. 3, p. 237-240, jul./set. 1998.

The use of antibiotics for prophylaxis and treatment of oral infections is a normal practice in Dentistry. So, it is important that dentists be aware of the potential risks of their use such as adverse reactions and drug interactions. An important interaction involves the concomitant use of antibiotics and oral contraceptives, resulting in reduced contraceptive effectiveness and unexpected pregnancy. This paper reviews the antibiotics most often associated with this problem and possible mechanisms involved in causing failure of contraception. It also examines the dentist's responsibility and the means of preventing such complications.

UNITERMS: Antibiotics; Oral contraceptives; Drug interactions.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.BACK, D.J.; ORME, M.L'E. Pharmacokinetic drug interactions with oral contraceptives. Clin Pharmacokinet, v. 18, n. 6, p. 474-484, June 1990.

2.BACK, D.J. et al. The effects of ampicillin on oral contraceptive steroids in women. Br J Clin Pharmacol, v. 14, n. 1, p. 43-48, July 1982.

3.BACK, D.J. et al. Evaluation of committee on safety of medicines yellow card reports on oral contraceptive-drug interactions with anticonvulsivants and antibiotics. Br J Clin Pharmacol, v. 25, n. 5, p. 527-532, May 1988 apud Compendium, v. 11, n. 6, p. 392-396, June 1990.

4.BACON, J.F.; SHENFIELD, G.M. Pregnancy attributable to interaction between tetracyclines and oral contraceptives. Br Med J, v. 280, n. 2, p. 29, Feb.1980.

5.BAINTON, R. Interaction between antibiotic therapy and contraceptive medication. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, v. 61, n. 5, p. 453-455, May 1986.

6.BARNETT, M.L. Inhibition of oral contraceptive effectiveness by concurrent antibiotic administration. J Periodontol, v. 56, n. 1, p. 18-20, Jan. 1984.

7.CIANCIO, S.G. Oral contraceptives, antibiotics and pregnancy. Dent Manag, v. 29, n. 5, p. 54-55, May 1989.

8.DONLEY, T.G. et al. Reduced oral contraceptive effectiveness with concurrent antibiotic use: a protocol for prescribing antibiotics to women of childbearing age. Compendium, v. 11, n. 6, p. 392-396, June 1990.

9.DOSSETOR, J. Drug interactions with oral contraceptives. Br Med J, v. 4, p. 467, 1975.

10.GIBSON, J.; MCGOWAN, D.A. Oral contraceptives and antibiotics: important considerations for dental practice. Br Dent J, v. 177, n. 11/12, p. 419-422, Dec. 1994.

11.JOSHI, J.V. A study of interaction of low-dose combination oral contraceptive with ampicillin and metronidazol. Contraception, v. 22, n. 6, p. 643-645, Dec. 1980.

12.ORME, M.L.'E.; BACK, D.J. Drug interactions between oral contraceptive steroids and antibiotics. Br Dent J, v. 160, n. 3, p. 169-170, Mar. 1986.

13.REIMERS, D.; JEZEK, A. Rifampicin und andere antituberkulostatika bei gleichzeitiger oraler kontraception. Praxis Pneumol, v. 25, n. 5, p. 255-262, May 1971. apud J Can Dent Assoc, v. 53, n. 10, p. 775-777, 1987.

14.REIMERS, D. et al. Rifampicin and the "pill" do not well together. J Am Med Assoc, v. 227, p. 608, 1974.

15.SÀNDOR, G.K.B.; UFFEN, K.F. Antibiotic administration and oral contraceptive failure. J Can Dent Assoc, v. 53, n. 10, p. 775-777, 1987.

16.SIEW, C. et al. Antibiotic interference with oral contraceptive steroid efficacy. LDA J, v. 50, n. 1, p. 6-8, 1991.

17.SOPHOCLES, A.M. Birth control failure. Am Fam Physician, v. 34, n. 4, p. 101-106, Out. 1986.

18.SWENSON, L. et al. Effect of antibiotics on fecal/urinary excretion of ethinyl estradiol an oral contraceptive. Gastroenterology, v. 78, p. 1332, 1980.

19.WILLMAN, K.; PULKKINEN, M.O. Reduced maternal plasma and urinary estriol during ampicillin treatment. Am J Obstet Gynecol, v. 109, n. 6, p. 893-896, Mar. 1971.

20.ZACHARIASEN, R.D. Effect of antibiotics on oral contraceptive efficacy. J Dent Hyg, v. 65, n. 7, p. 334-338, Sept. 1991.

Recebido para publicações em 04/12/97

Aceito para publicações em 18/02/98

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Profa. Assistente da Disciplina de Farmacologia da Faculdade de Ciências Biológicas da Universidade Metodista de São Paulo. Mestre em Farmacologia.

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Prof. Adjunto e

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Prof. Titular da Área de Anestesiologia, Farmacologia e Terapêutica da Faculdade de Odontologia de Piracicaba - Unicamp.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Nov 1999
• Data do Fascículo
  Jul 1998

Histórico

• Aceito
  18 Fev 1998
• Recebido
  04 Dez 1997