Estudo de sistemas acrílicos bioadesivos para liberação sustentada in vitro de fluoreto

Study of bioadhesive acrylic systems for in vitro sustained release of fluoride

Estudo de sistemas acrílicos bioadesivos para liberação sustentada in vitro de fluoreto

Study of bioadhesive acrylic systems for in vitro sustained release of fluoride

Elza Helena Guimarães LARA^*

Antonio Luengo GARCIA^**

Heitor PANZERI^***

LARA, E.H.G.; GARCIA, A.L.; PANZERI, H. Estudo de sistemas acrílicos bioadesivos para liberação sustentada in vitro de fluoreto. Rev Odontol Univ São Paulo, v. 12, n. 3, p. 287-291, jul./set. 1998.

Os autores desenvolveram dispositivos de liberação programada de fluoreto para aplicação intrabucal. O princípio ativo usado foi o fluoreto de sódio, que era associado à mistura de polimetilmetacrilato e hidroxietilmetacrilato, resinas acrílicas que formavam o sistema. Como produto acabado, os dispositivos tiveram comportamento adequado com relação à liberação de fluoreto e ao período de permanência na cavidade bucal, já que se mantiveram por um tempo relativamente elevado na boca (10 dias), liberando continuamente pequenas quantidades do agente terapêutico. Como forma de aplicação medicamentosa, estes dispositivos oferecem uma soma de vantagens, sendo a principal delas o fornecimento do princípio terapêutico no local correto (no alvo) e a manutenção constante dele neste local em concentração eficiente e segura. O desenvolvimento desses dispositivos abre campo para novas terapias.

UNITERMOS: Fluoreto; Dispositivos acrílicos; Liberação programada.

INTRODUÇÃO

Formas farmacêuticas podem ser planejadas de modo a otimizar a eficácia terapêutica do fármaco nelas contido, constituindo-se em "sistemas terapêuticos" que podem ser definidos como preparações ou formas que liberam um ou mais princípios ativos continuadamente, em um esquema predeterminado por um período fixo de tempo, seja para a ação sistêmica ou para um órgão específico (ZAFFARONI¹¹, 1971). Alguns podem ser colocados e substituídos pelo próprio paciente, tais como os de administração na conjuntiva, pele ou mucosa. Outros requerem assistência de um profissional, como os intra-uterinos.

Sua tecnologia de preparação é complexa, exigindo cuidados especiais para que sejam mantidos níveis constantes e terapêuticos do(s) fármaco(s). Esse fato justifica o termo empregado por HEILMANN⁷ (1984), qualificando-os como "instrumentos de precisão".

O objetivo de todos eles é promover uma quantidade terapêutica de fármaco(s) no local adequado do corpo para conseguir, rapidamente, e depois manter uma concentração eficaz (LONGER; ROBINSON⁸, 1985). Proporcionam, por um longo período, efeitos terapêuticos que, pelas formas convencionais, somente poderiam ser alcançados após múltiplas administrações (MIRTH⁹, 1987).

Em trabalho anterior, os autores (GARCIA et al.⁶, em publicação) avaliaram o comportamento de dispositivos à base de celulose para confecção de sistemas de liberação sustentada de fluoreto na cavidade bucal. Os resultados admitem a possibilidade do uso deste tipo de bioadesivo por um tempo relativamente curto. A realização de um novo trabalho objetivou o uso de produtos à base de resina acrílica com a expectativa de se conseguir um sistema bioadesivo de liberação sustentada de maior duração.

MATERIAL E MÉTODOS

Para alcançar os objetivos propostos, foram selecionadas as seguintes substâncias: 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA), metacrilato de metila (MMA), polimetacrilato de metila (PMMA) e fluoreto de sódio (NaF).

Para compor os sistemas de liberação sustentada foi utilizada a forma desenvolvida por CORPRON et al.³ (1986) com pequenas alterações no tocante a dimensões e concentração das substâncias utilizadas. O esquema pode ser visualizado na Figura 1. Esta forma é constituída de um núcleo central que contém fluoreto de sódio intimamente misturado com HEMA/MMA na proporção de 50:50 e PMMA. Esse núcleo foi envolvido por uma membrana de HEMA/MMA na proporção de 30:70.

Os dispositivos foram obtidos em moldes de teflon com tamanho e espessura predeterminados. Foram realizados vários ensaios para a definição da composição final, cujas formulações estão apresentadas na Tabela 1 e suas respectivas técnicas de preparo são detalhadas a seguir:

Os dispositivos de nº^s 1, 2 e 3 foram preparados variando-se as concentrações de PMMA (60, 40 e 45 mg, respectivamente) e de NaF (40, 10 e 10 mg). Foram obtidas segundo a técnica descrita abaixo:

• Núcleo: foi preparada, inicialmente, uma mistura de PMMA e NaF, e sobre esta foram adicionadas gotas (usando-se conta-gotas com medidas oficiais, segundo a Farm. Bras., III ed., 1977) da mistura de HEMA/MMA na proporção de 50:50; esta preparação foi colocada em molde de teflon de 7 mm de comprimento, ajustando-se a espessura em 2 mm; o conjunto foi levado à estufa à temperatura de 45° - 50° C durante 15 a 20 minutos para polimerização.

• Membrana: em seguida, a preparação foi retirada do molde e revestida com uma mistura de HEMA/MMA na proporção de 30:70; após secagem em corrente de ar quente, foi levada novamente à estufa a 37° C por 48 horas.

Os dispositivos de nº^s 4, 5 e 6 tiveram, para sua preparação, a mesma técnica usada para os de nº^s 1 a 3, porém usando-se moldes com medidas menores: 5 mm de diâmetro, tendo a espessura sido ajustada somente até 1,5 mm. Por sua vez, a membrana era obtida também no próprio molde, com adição de massa de HEMA/MMA (30:70) + PMMA até espessura de 2 mm. O conjunto era também levado à estufa a 45º C durante 15 a 20 minutos. Após retirada do dispositivo do molde, era levado novamente à estufa a 37º C durante 48 horas.

Para a obtenção dos dispositivos de nº^s 7 a 13 foram usados moldes de 5 mm de diâmetro e a espessura foi estabelecida em 2 mm. O núcleo assim preparado recebeu revestimento de HEMA/MMA (30:70) para formação das suas membranas, após o que eram secos com ar quente e levados à estufa a 37ºC durante 48 horas.

Os dispositivos obtidos com diferentes composições e técnicas foram submetidos aos ensaios para determinação da sua dureza, que representa a resistência do comprimido ao esmagamento ou a ruptura sob pressão. O teste consistiu em submeter o comprimido à ação de um aparelho que mede a força aplicada diametralmente necessária para esmagá-lo; foi realizado em equipamento ERWEKA tipo 7B-24, conforme descrição da Farm. Bras., IV ed., 1988.

Para avaliação da liberação do princípio ativo a partir dos vários dispositivos, utilizou-se um sistema cujo esquema é apresentado na Figura 2.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A resina acrílica usada neste trabalho tem como característica um processo de polimerização à temperatura ambiente devido à presença de iniciadores químicos na sua composição, que são: amina terciária, dimetil p-toluidina e peróxido de benzoila. O produto formado é estável, tem boa duração, resistência mecânica e dureza elevadas comparadas com sistemas poliméricos. Esses materiais são empregados com a finalidade de compor sistemas bioadesivos devido a sua característica de absorver água. Nestas condições, tem-se a formação de verdadeiros canalículos intercomunicantes que facilitam a dinâmica do processo (BROOK; VAN NOORT², 1985).

O dispositivo proposto pode ser confeccionado com a simples mistura pó/líquido, que resulta em massa plástica passível de ser moldada e, uma vez aguardado um certo tempo, ocorre o seu endurecimento, que se caracteriza por liberação de calor, uma vez que se trata de uma reação exotérmica.

Dada a liberação de fluoreto das preparações 1, 2 e 3 e com base na pesquisa de CORPRON et al.³ (1986), que sugerem uma relação de 80% de NaF e 20% de componentes acrílicos, foram programados os estudos seqüenciais, preparações 4, 5 e 6.

Neste caso, sendo a quantidade de fluoreto muito grande em relação à resina, a película envolvente é de fundamental importância, como admitem CORPRON et al. (1986), para evitar a liberação excessiva de fluoreto.

Os dispositivos foram submetidos ao teste de liberação da seguinte maneira: eram colocados em um recipiente plástico contendo o meio de reação (saliva artificial nas formulações 1 a 3 e solução salina tamponada nas demais). Era feita agitação manual e esporádica do recipiente. As amostras foram coletadas com reposição do volume, em tempos predeterminados (diariamente, durante 10 dias) e analisadas com relação à quantidade de fluoreto existente com o mesmo eletrodo e aparelho citados anteriormente.

A análise do fluoreto liberado dos dispositivos desenvolvidos permitiu a seleção da melhor formulação (a de nº 10) que, novamente, foi submetida ao teste de liberação como anteriormente citado, obedecendo condições de temperatura (37ºC), agitação constante, volume determinado (25 ml) e meio de reação ideal (solução salina tamponada).

Como saliva artificial, foi utilizada a composição preconizada por NEWBRUN¹⁰ (1988) e como solução salina tamponada, a preconizada por BOTTENBERG et al.¹ (1991).

Os resultados obtidos estão apresentados nas Tabelas 2 e 3.

Nas preparações 4, 5 e 6 encontramos valores muito baixos de fluoreto liberado, justamente em função de a membrana que circunda o núcleo ser maior do que a feita nas outras preparações. Com isso a dificuldade para liberação do fluoreto foi maior.

Os estudos e os resultados alcançados conduziram à adequação da relação PMMA/NaF, que são traduzidos nos valores das preparações 7 a 13.

A preparação 8, pela quantidade de fluoreto de sódio existente, deveria apresentar resultados baixos de fluoreto liberado, o que não ocorreu. Provavelmente, grande parte do fluoreto existente na preparação foi arrastada nas primeiras horas do teste de liberação. Isto comprova a importância da relação entre a concentração de resina e fluoreto de sódio mencionada anteriormente.

Desse conjunto de formulações, a opção tornou-se clara pela de número 10.

Sob condições controladas, tempo e temperatura, e ambiente de liberação (salina tamponada), percebe-se a correta adequação e seleção da forma farmacêutica escolhida, cujos valores de liberação são descritos em dias.

Submetidos aos testes de dureza em equipamento apropriado, as preparações não apresentaram ruptura mesmo empregando-se a carga máxima (15 kgf) e as deformações foram do tipo elástica, característica desse tipo de material.

A bioadesão pode ser obtida empregando-se a técnica convencional do uso de adesivos dentais ou através do uso de butilcianoacrilato.

Segundo MIRTH⁹ (1987), as vantagens em se usar sistemas terapêuticos de liberação controlada são muitas. Os sistemas de liberação controlada podem manter terapeuticamente concentrações efetivas do fármaco no sangue e/ou saliva sem produzir flutuações nas concentrações tipicamente observadas com regime de doses múltiplas. Para tanto, deve ser ressaltada a importância da formulação e da tecnologia bem equilibrada, evitando-se, assim, o risco de efeitos tóxicos. Com isso, uma real contribuição ao melhoramento da atividade farmacológica pode ser encontrada nos processos farmacotécnicos, através de recursos capazes de alterar características físico-químicas e biológicas importantes na definição da atividade destes compostos. A "Farmacotécnica Moderna" volta-se ao aprimoramento e desenvolvimento de formulações mais ativas, mais específicas e que provoquem menores danos aos pacientes que venham delas se utilizar. Sistemas de liberação controlada em geral e especialmente sistemas de liberação sítio-específico, que liberam o fármaco para o local de ação desejado, reduzem a quantidade total no sangue, diminuindo, desse modo, a chance de reação adversa no sítio de ação. Terapia com sistemas alvo-específico geralmente pode ser rapidamente suspensa pela remoção do sistema. Finalmente, os sistemas de liberação controlada minimizam a administração do medicamento ao paciente, o que redunda em maior conforto.

CONCLUSÕES

O desenvolvimento tecnológico decorrente desta pesquisa contribuiu para a confecção de um sistema ótimo, cujos resultados in vitro permitem antecipar indicações específicas quanto ao tempo de aplicação, ou seja, a utilização de um sistema que usa resinas acrílicas leva vantagem no que se refere ao tempo de permanência na cavidade bucal, já que podem permanecer intactas e liberando uma quantidade constante de fluoreto por até 10 dias.

LARA, E.H.G.; GARCIA, A.L.; PANZERI, H. Study of bioadhesive acrylic systems for in vitro sustained release of fluoride. Rev Odontol Univ São Paulo, v. 12, n. 3, p. 287-291, jul./set. 1998.

The authors developed sustained fluoride release devices for intraoral application. The drug used, sodium fluoride, was associated to a mixture of polimethylmetacrilate and hydroxiethylmetacrilate, acrylic resins that formed the systems. The finished product presented an adequate behavior in terms of fluoride release and period of time in the oral cavity, as it remained in the mouth for a relatively long time (10 days), continuously liberating small quantities of the drug. These devices have several advantages concerning about drug dosage, mainly by supplying the drug to the right place (target), and maintaining it continuously in the site in an efficient and safe concentration. The development of these devices is the beginning of a field of new therapies.

UNITERMS: Fluoride; Acrylic devices; Sustained release.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. BOTTENBERG, P.; CLEYMAET, R.; MUYNCK, C. et al. Development and testing of bioadhesive fluoride containing slow release tablets for oral use. J Pharm Pharmacol, v. 43, p. 457-464, 1991.

2. BROOK, I.M.; VAN NOORT, R. Drug release from acrylic polymers via channel and cracks: In vitro studies with hidrocortisone. Biomaterials, n. 6, p. 281-285, 1985.

3. CORPRON, R.E.; CLARK, J.W.; TSAI, A. et al. Intraoral effects of a fluoride releasing device on acid-softened enamel. J Am Dent Assoc, v. 113, p. 383-388, 1986.

4. FARMACOPÉIA brasileira. 3. ed. São Paulo: Atheneu, 1977. 1 v.

5. FARMACOPÉIA brasileira. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 1988. 1 v.

6. GARCIA, A.L.; LARA, E.H.G.; PANZERI, H. Estudo de sistemas bioadesivos para liberação sustentada "in vitro" de fluoreto. Rev Odontol Univ São Paulo, v. 12, p. 143-148, abr./jun., 1998.

7. HEILMANN, K. Therapeutic systems: rate-controlled drug delivery: concept and development. 2. ed.: New York: Thieme, 1984. 1 v.

8. LONGER, M.A.; ROBINSON, J.R. Systems de liberacion sostenida de drogas. in: REMINGTON, J. P. Pharmaceutical sciences. 17. ed. [s. l.]: Médica Panamericana, 1985. p. 2240-2264.

9. MIRTH, D.B. Controlled-release therapeutic systems: Technology applicable to the treatment of oral disease. Adv Dent Res, v. 1, n. 1, p. 109-118, 1987.

10. NEWBRUN, E. Cariologia. 2. ed. São Paulo: Liv. Santos, 1988. 326 p.

11. ZAFFARONI, A. New approaches to drug administration. IN: HEILMANN, K. Therapeutic systems: rate-controlled drug delivery: concept and development. 2. ed. New York: Thieme, 1984. P. 19-20. [Trabalho apresentado no 31^st International Congress of Pharmaceutical Sciences. Washington, 1971.]

Recebido para publicação em 20/06/97

Reformulado em 28/10/97

Aceito para publicação em 03/11/97

*

Profa. Associada do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - USP.

**

Mestre em Farmacoténica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - USP.

***

Prof. Titular do Departamento de Materiais Dentários e Prótese da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto - USP.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Nov 1999
• Data do Fascículo
  Jul 1998

Histórico

• Aceito
  03 Nov 1997
• Revisado
  28 Out 1997
• Recebido
  20 Jun 1997