Estrongiloidíase disseminada: diagnóstico e tratamento

Disseminated strongyloidiasis: diagnosis and treatment

ARTIGO DE REVISÃO

Estrongiloidíase disseminada: diagnóstico e tratamento^*

Disseminated strongyloidiasis: diagnosis and treatment

Olívia Barberi Luna^I; Rossana Grasselli^I; Marcio Ananias^II; Tatiana Soares Pinto^II; Fernando Augusto Bozza, PhD^III; Márcio Soares, PhD^II; Jorge I. F. Salluh, MSc^IV

^IMédica Residente de Clínica Médica do Instituto de Assistência aos Servidores do Estado do Rio de Janeiro, Médica Estagiária do Centro de Tratamento Intensivo do Instituto Nacional de Câncer

^IIMédico do Centro de Tratamento Intensivo do Instituto Nacional de Câncer. Título de Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB

^IIIPesquisador e Coordenador da UTI do Instituto de Pesquisa Evandro Chagas, FIOCRUZ, Rio de Janeiro. Título de Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB

^IVCoordenador do Centro de Tratamento Intensivo do Instituto Nacional de Câncer. Título de Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A estrongiloidíase disseminada é uma entidade clínica relacionada a estados de imunossupressão como os que ocorrem na síndrome da imunodeficiência aguda (SIDA), nas neoplasias hematológicas e nos tratamentos imunossupressores. Sua ocorrência e gravidade são mais freqüentes em pacientes usando elevadas doses de corticosteróides. A estrongiloidíase disseminada se apresenta habitualmente sob a forma de sepse grave. Essa apresentação clínica inespecífica representa grandes desafios relacionados ao diagnóstico e tratamento, resultando em elevada taxa de mortalidade. O diagnóstico depende de elevada suspeição clínica e da identificação da larva em amostras de fluidos ou tecidos. O envolvimento cutâneo é raro, entretanto por ser característico pode incrementar a possibilidade da hipótese diagnóstica. O objetivo deste estudo foi rever na literatura os aspectos clínicos da estrongiloidíase disseminada, destacando os métodos de diagnóstico e tratamento e ressaltar a importância da suspeição clínica para a profilaxia e tratamento adequados.

CONTEÚDO: Foi realizada uma busca sistemática nos últimos 30 anos através da PubMed utilizando os termos disseminated strongyloidiasis, strongyloides and hyperinfection e ivermectin.

CONCLUSÕES: Recentes avanços ocorreram na área terapêutica e dentre eles destaca-se o uso da ivermectina. O seu surgimento mudou significativamente o tratamento para estrongiloidíase, no entanto a administração por via oral ou enteral desse fármaco representou importante limitação para sua utilização em pacientes com íleo ou estado de hipoperfusão tecidual. Relatos de resultados positivos com o uso de ivermectina parenteral levantaram a possibilidade de essa modalidade terapêutica ser mais eficaz nas formas graves. No entanto questões relativas à posologia e segurança ainda precisam ser elucidadas.

Unitermos: anti-helmínticos, câncer, estrongiloidíase disseminada, imunossuprimidos, ivermectina

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Disseminated strongyloidiasis is a clinical form of presentation associated with states of severe immunosuppression, as in AIDS, hematological malignancies and in treatment for immunosuppression (especially with high doses of corticosteroids). It usually mimics severe sepsis and still brings a significant challenge related to the diagnosis and treatment. Therefore exceedingly high mortality rates remain unchanged in the past decades. Initially, the diagnosis depends on the clinical suspicion and on the identification of the larva in an organic fluids or tissues. The cutaneous involvement, albeit rare, is typical and can provide an important clue for the diagnostic hypothesis. The emergence of ivermectin for oral use changed significantly the treatment for strongyloidiasis; however, there are still shortcomings for the utilization in critically ill patients. Shock, ileus and hypoperfusion states are associated with difficulties in the absorption that result in erratic systemic levels. Reports of good results with parenteral administration of ivermectin raised the prospect that this therapeutic modality be more effective. However, questions about dosage and safety remain unanswered. The aim of the present article is to review the medical literature on the clinical aspects of disseminated strongyloidiasis.

CONTENTS: A systematic review of the literature was performed by searching the PubMed database within the last 30 years. Search terms were: disseminated strongyloidiasis, strongyloides and hyperinfection e ivermectin.

CONCLUSIONS: The article highlights the diagnostic and therapeutic aspects emphasizing the importance of the clinical suspicion for the institution of appropriated therapy.

Key words: anti-helminthic, cancer, disseminated strongyloidiasis, immunosupressed, ivermectin

INTRODUÇÃO

Mudanças significativas na epidemiologia das infecções oportunistas ocorreram nas últimas décadas. Estas decorrem do aumento da população de imuno-comprometidos como conseqüência de tratamentos mais agressivos para neoplasias, maior número de transplantes, sida, aumento na incidência de neoplasias hematológicas, maior sobrevida (e uso de tratamentos com imunossupressores) em pacientes com colagenoses e envelhecimento da população. Tais mudanças no cenário epidemiológico fazem com que infecções incomuns tenham sua incidência aumentada e este fato se acompanha de apresentações mais graves, ocorrendo inúmeras dificuldades diagnósticas e terapêuticas.

A estrongiloidíase é uma parasitose geralmente crônica e assintomática. Contudo, sua forma mais grave é invasiva e freqüentemente fatal. A estrongiloidíase disseminada é uma condição que possui critérios diagnósticos pouco específicos e tratamentos com eficácia limitada, o que contribui para sua elevada mortalidade. Os principais desafios relacionados à estrongiloidíase disseminada atualmente, são aumentar a suspeição clínica, melhorar a performance de testes diagnósticos e administrar tratamentos mais eficazes.

Foi realizada revisão através da busca sistemática nos últimos 30 anos através da PubMed utilizando os termos disseminated strongyloidiasis, strongyloides and hyperinfection e ivermectin.

O objetivo deste estudo foi rever na literatura os aspectos clínicos da estrongiloidíase disseminada, destacando os métodos de diagnóstico e tratamento e ressaltar a importância da suspeição clínica para a profilaxia e tratamento adequados.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ESTRONGILOIDÍASE

A estrongiloidíase tem amplo espectro de manifestações que variam desde doença assintomática até hiper-infecção e estrongiloidíase disseminada. As manifestações agudas podem ocorrer precocemente desde o contato inicial. Os sintomas observados são: eritema serpinginoso onde houve contato da larva com a pele, tosse mimetizando asma devido à migração da larva pelos pulmões, dor abdominal ou diarréia¹. Essas manifestações são vagas e se assemelham a outras doenças não sendo, habitualmente, diagnosticadas (Quadro 1).

A estrongiloidíase crônica é em geral assintomática, porém sintomas pulmonares e gastrintestinais podem ocorrer. A síndrome de hiper-infecção é caracterizada, apenas, pelo envolvimento gastrintestinal e pulmonar. É causada pela grande multiplicação e migração de larvas infectantes, especialmente em casos de imunossupressão. As manifestações clínicas incluem, além das já descritas, sangramento gastrintestinal e pulmonar¹.

A estrongiloidíase disseminada foi descrita há pouco mais de 40 anos^2,3 como uma forma letal de estrongiloidíase em imunossuprimidos. A estrongiloidíase disseminada é definida como o envolvimento de múltiplos órgãos e sistemas, além do pulmonar e gastrintestinal. A mortalidade pode chegar a 87% e é freqüentemente associada à infecção bacteriana secundária⁴. Outras manifestações menos freqüentes são descritas, tais como petéquias ou púrpuras, cefaléia, convulsão e coma.

DIAGNÓSTICO

Há décadas, muitas questões vêm sendo discutidas acerca do diagnóstico de estrongiloidíase disseminada, mas a chave para o diagnóstico é o alto índice de suspeição clínica, especialmente na presença de imunossupressão. Desta forma, para se construir um fluxograma adequado para o diagnóstico deve-se entender os fatores de risco específicos da doença, bem como suas formas mais comuns de apresentação. Os fatores relacionados à maior probabilidade de ocorrência de estrongiloidíase disseminada são aqueles que causam depressão da imunidade celular (células T). Dentre estes fatores imunodepressores, merecem destaque o uso de corticosteróides em doses elevadas (ainda que por períodos curtos), a presença de SIDA, linfomas e leucemias e em especial infecção por HTLV-1¹.

Os sinais clínicos são inespecíficos, mas sintomas gastrintestinais ou pulmonares inexplicados em pacientes susceptíveis devem ser sinais de alerta. Dor e distensão abdominal, desconforto respiratório agudo, tosse, hemoptise, hipoxemia e choque são manifestações freqüentes das formas disseminadas da doença⁴. Sepse por germes Gram-negativos pode ocorrer, pois o Strongyloides facilita a translocação de enterobactérias através da mucosa intestinal⁴. Em recente estudo Lam e col. observaram que os sintomas mais comuns na apresentação da estrongiloidíase disseminada foram: febre, infiltrado pulmonar, dor abdominal e diarréia⁵.

O envolvimento cutâneo na estrongiloidíase disseminada é uma manifestação rara e tem sido associada a formas potencialmente fatais da doença⁶. A presença dessas lesões pode representar um valioso sinal para o diagnóstico. Kalb e Grossman descreveram em 1986, o primeiro caso de estrongiloidíase disseminada com envolvimento cutâneo difuso⁷. A lesão cutânea característica é uma púrpura serpinginosa inicialmente localizada na região peri-umbilical, que pode se estender rapidamente de forma centrífuga para abdômen, tronco e membros (Figura 1). Essa lesão é causada pela migração da larva filarióide através da derme (Figura 2).

Exames laboratoriais parecem ser de pouca utilidade no diagnóstico das formas disseminadas. A presença de eosinofilia no sangue periférico não é um bom método de avaliação diagnóstica porque em estrongiloidíase disseminada a contagem de eosinófilos pode ser normal ou diminuída. Métodos sorológicos que determinam a presença de anticorpos no soro do hospedeiro são mais úteis em pacientes assintomáticos com eosinofilia. Os métodos ELISA, GPIA, Western Blot. ELISA e GPIA têm sensibilidade entre 74,1% e 98,2%, respectivamente e especificidade de 100%⁴. Baixos títulos de anticorpos específicos são observados na hiper-infecção. Estudo realizado por Schaffel e col. mostrou que os testes enzimáticos podem ser bom método de pesquisa de estrongiloidíase em pacientes com câncer hematológico; entretanto, podem ocorrer resultados falso-positivos em áreas endêmicas⁸.

O diagnóstico definitivo de estrongiloidíase disseminada é baseado nos achados de larvas nas fezes, na secreção traqueal, no lavado brônquico, no aspirado gástrico ou nas biópsias gástrica, jejunal, cutânea e pulmonar.

Em estudo realizado por Salluh e col., o aspirado traqueal foi o material orgânico com maior taxa de positividade; ao passo que pesquisas diretas em aspirado gástrico, biópsias de pele e pulmonar, foram positivas em até 2/3 dos casos⁶. Lam e col., em Hong Kong, avaliaram sete pacientes, nesses, a biópsia gástrica foi positiva em dois, aspirado traqueal em dois, lavado broncoalveolar (BAL) em um, biópsia duodenal em um e a análise da saliva em um caso⁵. Dados sobre o diagnóstico desta condição são escassos e advêm de pequenas séries de casos devido à raridade com que se diagnostica a estrongiloidíase disseminada. Pode-se concluir que, apesar da gravidade dos pacientes em que se encontra doença sistêmica, a maioria dos diagnósticos pode ser confirmada por método pouco invasivo. Assim, a elevada suspeição clínica em pacientes de alto risco deve ser seguida da obtenção de materiais biológicos (aspirado gástrico ou duodenal e secreção traqueal) ou de biópsias de lesões suspeitas para que o tratamento possa ser iniciado precocemente.

PROFILAXIA E TRATAMENTO

A melhor estratégia de prevenção das formas graves é identificar e tratar pacientes infectados e os de "alto risco" antes de iniciar imunossupressores⁹.

Em estudo recente⁶, a maioria dos pacientes que apresentaram estrongiloidíase disseminada utilizou altas doses de corticóide por mais de três semanas. Quimioterapia, radioterapia e neoplasia hematológica foram freqüentes nessa população. Todos esses pacientes receberam profilaxia com albendazol antes do início da terapia imunossupressora. Aspectos ligados à profilaxia de estrongiloidíase permanecem alvo de controvérsia.

O estudo de Nucci e col. sugeriu não haver benefício no uso de anti-helmínticos como profilaxia em pacientes hematológicos¹⁰. Na última década, dois estudos observaram que a falha desta profilaxia pode ser decorrente da baixa eficácia do albendazol^11,12. Guarner e col. sugeriram que pacientes oncológicos recebendo quimioterapia devem ter estudo coproparasitológico seriado¹³. Ensaio clínico não foi capaz de demonstrar superioridade do tiabendazol em relação ao placebo para profilaxia de pacientes imuno-comprometidos¹⁴. Contudo, a baixa toxicidade de ivermectina e a elevada mortalidade das formas disseminadas aliadas a falta de consenso na literatura atual, é necessário reconsiderar esta premissa. Levando em consideração as parcas evidências da literatura atual, concluiu-se a extrema importância da realização de novos estudos que avaliem a profilaxia desta doenças, principalmente nos pacientes com deficiência de imunidade celular e aqueles que serão submetidos a esquemas terapêuticos que resultem em imunossupressão grave, especialmente em áreas endêmicas.

O tratamento da estrongiloidíase mudou significativamente desde que a administração por via oral de ivermectina estabeleceu-se como o tratamento de escolha¹⁵. Esta medicação é mais bem tolerada, está associada a maior erradicação de larvas do parasita comparado ao albendazol e possui menos efeitos colaterais que o tiabendazol¹⁵. Atualmente, a tendência é que a ivermectina venha a substituir o albendazol¹⁵.

A farmacocinética da ivermectina administrada por via oral é bem estudada. Aproximadamente 55% do fármaco administrado são absorvidos e é detectado no plasma em uma hora e atinge pico plasmático em 4 a 5 horas após o uso. É metabolizado no fígado e seus metabólitos são excretados na bile. Em alguns pacientes, o ciclo enterohepático produz um segundo pico plasmático entre 6 e 12 horas após o uso. A meia vida é de 12 a 56 horas e a meia vida de seus metabólitos é de 3 dias¹⁷. Sabe-se que a sua toxicidade é baixa. A administração de 200 µg/kg/dia por 1 a 2 dias, ocorra a cura em até 97% dos casos da doença na sua forma intestinal^16,17.

Contudo, uma grande limitação é a biodisponibilidade errática na forma disseminada da doença. Pacientes com formas disseminadas freqüentemente apresentam lesão nos vasos linfáticos intestinais e na mucosa intestinal pelo próprio parasita. Esses fatores somados causam edema na parede intestinal, redução da absorção e íleo, resultando em prejuízo da absorção do anti-helmíntico. O quadro de choque, que leva a diminuição da perfusão intestinal, pode acentuar a redução da absorção do fármaco.

Infelizmente, não existem anti-helmínticos parenterais licenciados para uso em humanos^9,16,17. Como conseqüência, a dose apropriada, a farmacocinética e a segurança são desconhecidos^16,17.

A área primária de toxicidade da ivermectina em humanos e animais é o sistema nervoso central. Sabe-se que os efeitos colaterais do fármaco por via parenteral são midríase, ataxia, tremor, vômitos, letargia e coma. Níveis plasmáticos de ivermectina se encontram significativamente elevados com sua administração por via subcutânea, se comparado com a via oral^16,17.

O uso de formulações parenterais de ivermectina pode vir a reduzir problemas ligados a biodisponibilidade e eficácia de tratamento em casos graves. Em 2000 Chiodini e col.¹⁸ publicaram o primeiro caso do uso de ivermectina parenteral em paciente com diagnóstico de linfoma de células T associado ao HTLV-1 que realizou quimioterapia e, em seguida, desenvolveu íleo metabólico e hemorragia digestiva. A biópsia endoscópica evidenciou Strongyloides stercoralis na parede duodenal. Foram administrados ivermectina oral e albendazol sem resposta. Uma preparação veterinária de ivermectina foi administrada por via subcutânea e a infecção pelo parasita foi controlada¹⁸. Após este estudo, novos relatos vêm sendo publicados^9,16,18,19.

Salluh e col. publicaram um caso de uso de ivermectina subcutânea em paciente com estrongiloidíase disseminada¹⁹. O referido paciente encontrava-se em uso de corticoterapia devido à metástase cerebral e apresentou quadro de abdômen agudo. Na laparotomia exploradora evidenciou-se perfuração intestinal. Foi admitido na UTI com sepse grave e SARA; e no segundo dia após admissão, surgiram lesões purpúricas na região peri-umbilical que disseminaram para o restante do abdômen, sendo aventada a hipótese de estrongiloidíase disseminada. Larvas de S. stercoralis foram identificadas em aspirado gástrico. Devido à gravidade do diagnóstico e à presença de íleo, foi iniciada, após obtenção de termo de consentimento, ivermectina por via subcutânea (0,2 mg/kg/dia). O paciente apresentou melhora clínica e após um total de 3 doses da medicação subcutânea os aspirados gástricos foram negativos. Não foram observados efeitos adversos e o paciente obteve alta hospitalar¹⁹.

Em 2005, Turner e col. descreveram o caso de um paciente com quadro de dor abdominal, náuseas e vômitos. Foi realizada laparotomia exploradora por abdômen agudo e confirmado o diagnóstico da doença disseminada. Foram administrados albendazol e ivermectina através de cateter nasogástrico sem sucesso. Uma formulação veterinária de ivermectina foi administrada por via subcutânea e houve melhora dos parâmetros infecciosos. O paciente apresentou coma e hiper-salivação. A tomografia computadorizada do crânio e análises de líquor apresentavam-se normais. O eletroencefalograma não evidenciou atividade convulsiva. A medicação foi descontinuada com reversão parcial do quadro neurológico. No entanto, o paciente permaneceu em coma e faleceu devido a pneumonia por broncoaspiração¹⁶.

Em recente publicação Marty e col. relataram o caso de paciente com diagnóstico de mieloma múltiplo e infecção por HTLV-1, que após quimioterapia evoluiu com quadro de dor abdominal e vômitos⁹. O diagnóstico da estrongiloidíase disseminada foi realizado através de biópsia duodenal e análise da saliva. O paciente recebeu ivermectina via cateter nasogástrico sem sucesso e foi, então, utilizada ivermectina por via subcutânea com sucesso. Houve melhora gradual e o paciente obteve alta hospitalar⁹.

Os casos de uso parenteral de ivermectina apresentam características semelhantes: situações extremas sem resposta a tratamentos convencionais em pacientes imunossuprimidos com sepse grave. As situações descritas até hoje constituem relatos de um único caso o que, claramente, torna a evidência para sua recomendação muito fraca. Contudo deve-se salientar que diversos fatores responsáveis por absorção inadequada daquelas medicações tradicionalmente utilizadas, podendo exigir a realização de tratamentos alternativos. Esta forma de tratamento, ainda não licenciada para uso em humanos, mas pode representar uma opção promissora. Estudos de eficácia e segurança são necessários antes da recomendação do uso parenteral de formulações de ivermectina.

CONCLUSÕES

O elevado grau de suspeição clínica é essencial para o diagnóstico e o tratamento da estrongiloidíase disseminada. Apenas com estas medidas podem-se reduzir as altas taxas de mortalidade. Os tratamentos atualmente disponíveis estão associados a elevadas taxas de insucesso e novos fármacos ou formas de administração devem ser investigados. O uso de ivermectina parenteral pode representar um avanço considerável na farmacoterapia desta condição clínica. Entretanto, estudos multicêntricos testando a ivermectina parenteral deverão avaliar sua farmacocinética, eficácia, tolerância e efeitos colaterais.

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Recebido do Centro de Tratamento Intensivo do Hospital do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Jan 2008
• Data do Fascículo
  Dez 2007

Histórico

• Recebido
  07 Ago 2007
• Aceito
  02 Out 2007