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Revista Brasileira de Terapia Intensiva

Print version ISSN 0103-507XOn-line version ISSN 1982-4335

Rev. bras. ter. intensiva vol.19 no.4 São Paulo Oct./Dec. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S0103-507X2007000400011 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Entendendo os mecanismos determinantes da lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica*

 

Understanding the mechanisms of ventilator-induced lung injury

 

 

Liliane M. NardelliI; Cristiane S. N. B. GarciaII; Caroline P PássaroIII; Patricia R. M. RoccoIV

IAluna de Mestrado da Pós-Graduação em Fisiologia, Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da UFRJ
IIDoutora em Ciências pela UFRJ, Pós-Doutoranda do Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da UFRJ
IIIDoutora em Ciências pela UFRJ, Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da UFRJ
IVProfessora Associada da UFRJ; Doutora em Ciências pela UFRJ, Chefe do Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da UFRJ

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A ventilação mecânica é considerada elemento básico de suporte de vida nas unidades de terapia intensiva e, indubitavelmente, essencial para os pacientes com lesão pulmonar aguda (LPA) e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Estudos experimentais demonstraram que a ventilação mecânica (VM) com altos volumes e/ou altas pressões pode exacerbar ou iniciar uma lesão pulmonar, denominada lesão pulmonar associada à VM (LPAV) ou lesão pulmonar induzida pelo ventilador (LPIV), respectivamente, com aspecto histológico similar ao da LPA/SDRA.
CONTEÚDO: Realizou-se uma pesquisa sistemática dos artigos incluídos na MedLine e SciElo dos últimos 20 anos, que abordavam uma visão crítica dos principais mecanismos determinantes da LPIV. Dentre os principais mecanismos da LPAV/LPIV pode-se citar: volutrauma causado por hiperdistensão e expansão desigual das unidades alveolares em função de altas pressões transpulmonares ou volumes; aletectrauma resultante da abertura e fechamento cíclicos das vias aéreas distais e o biotrauma determinado pelo processo inflamatório conseqüente às estratégias ventilatórias lesivas adotadas.
CONCLUSÕES: Os mecanismos responsáveis pelo volutrauma, atelectrauma e biotrauma devem ser bem entendidos para que se possa evitar a lesão associada à ventilação mecânica.

Unitermos: Estresse Alveolar, Lesão Pulmonar Aguda, SDRA, Ventilação Mecânica


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Mechanical ventilation is considered a basic element of life support in the intensive care unit and is essential for patients with acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Experimental studies have demonstrated that mechanical ventilation with high volumes and/or high pressures can exacerbate (VALI) or induce lung injury (VILI) with histological aspect similar to ALI/ARDS.
CONTENTS: This systematic review included the literature on MedLine and SciElo database published in the last 20 years. In this review, we will highlight the most recent data on the mechanisms of VILI. The main mechanisms of VILI are: volutrauma caused by overinflation and uneven expansion of the lungs due to high ventilation pressures or volumes; aletectrauma induced by shear forces generated during cyclic closure and reopening of terminal airways; and biotrauma where the injury resulted from the release inflammatory mediators due to physical stresses associated with mechanical ventilation.
CONCLUSIONS: It is fundamental to understand the mechanisms related to volutrauma, atelectrauma, and biotrauma to avoid ventilator-associated lung injury.

Key words: Acute Lung Injury, Alveolar Stress, ARDS, Mechanical Ventilation


 

 

INTRODUÇÃO

A ventilação mecânica (VM), ao longo dos últimos 40-50 anos, tornou-se indispensável modalidade terapêutica na síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), promovendo oxigenação adequada e repouso da musculatura respiratória1. Contudo, nas últimas três décadas, tornou-se evidente que a VM pode exacerbar ou iniciar uma lesão pulmonar, denominada lesão pulmonar associada à VM (LPAV) ou lesão pulmonar induzida pelo ventilador (LPIV), respectivamente2.

A LPAV é um importante componente na patogênese da lesão pulmonar aguda (LPA)/SDRA3, podendo contribuir para a elevada taxa de mortalidade. Nesse contexto, constatou-se redução da mortalidade de pacientes com LPA/SDRA (31%) ventilados com volume-corrente (VT) de 6 mL/kg quando comparado com VT de 12 mL/kg (40%)4.

A LPAV/LPIV resulta da interação complexa de diferentes forças mecânicas que atuam sobre o pulmão e depende da natureza e intensidade do estresse mecânico induzido pela VM5.

O objetivo do presente estudo foi descrever os diferentes mecanismos da LPIV/LPAV, bem como os seus fatores determinantes, contribuindo, desta forma, para o desenvolvimento de novas estratégias ventilatórias na LPA/SDRA.

 

ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS

As alterações histológicas observadas na LPAV/LPIV são similares àquelas observadas na SDRA6-8, e apresentam clara relação direta com a duração da VM e a intensidade do estímulo de lesão9. A VM com altas pressões transpulmonares acarreta lesão alveolar difusa caracterizada pela presença de membrana hialina, hemorragia alveolar e infiltração neutrofílica10. A microscopia eletrônica permite a visualização de lesões endoteliais e epiteliais em poucos minutos de VM com altas pressões nas vias aéreas6,7, caracterizadas por descontinuidade em pneumócitos tipo I11, desacoplamento das células endoteliais da membrana basal, rupturas endoteliais e edema alveolar5. Com a progressão da lesão, constata-se achados histológicos pulmonares, compatíveis com o estágio tardio da SDRA: proliferação de fibroblastos e de células epiteliais alveolares tipo II12.

Edema Pulmonar

Os pulmões apresentam algumas características intrínsecas que os protegem contra o acúmulo de líquido no espaço extravascular e o desenvolvimento de edema. Essa proteção é determinada por três componentes: (1) pressão de filtração capilar; (2) capacidade do espaço intersticial em reabsorver o líquido extravascular e (3) capacidade do sistema linfático pulmonar em transportar fluidos para fora do pulmão.

Uma vez que as pressões aplicadas ao espaço aéreo também repercutem nos capilares pulmonares, as pressões e os fluxos intravasculares devem ser considerados na evolução e/ou no desenvolvimento da LPIV. Mesmo em pulmões normais, a insuflação alveolar impõe estresse vascular aos capilares pulmonares10,13. Webb e Tierney demonstraram que a VM, por si só, pode induzir a formação de edema pulmonar, que se desenvolve mais rapidamente nos animais ventilados com pressão de pico inspiratória (PIP) de 45 cmH2O do que com 30 cmH2O10. Entretanto, a PIP menor ou igual a 30 cmH2O também pode acarretar edema pulmonar14, sendo que uma lesão pulmonar preexistente pode atuar de forma sinérgica15.

Inicialmente, acreditava-se que o edema pulmonar induzido pela VM seria determinado por aumento na pressão transmural vascular10, que poderia elevar a pressão de filtração nos capilares extra-alveolares16 e alveolares17. Entretanto, a análise microscópica do fluido do edema pulmonar evidenciou infiltrado eosinofílico e grande quantidade de proteínas, sugerindo uma alteração na permeabilidade da barreira alvéolo-capilar. Nesse contexto, estudos demonstraram aumento da permeabilidade a pequenos e grandes solutos18,19 e anormalidades epiteliais e endoteliais evidenciadas na microscopia eletrônica6,7,11. Ademais, diferenças regionais na perfusão pulmonar e atelectasias podem acarretar aumento nas forças de filtração em determinadas unidades alvéolos-capilares, propiciando a formação de edema16.

A LPIV também compromete a habilidade do pulmão em reabsorver o edema. Inibição do transporte ativo de Na+ e redução da atividade Na, K-ATPase em pneumócitos tipo II foram demonstradas em ratos submetidos à VM com hiperinsuflação20.

Alteração do Sistema de Surfactante Pulmonar Endógeno

Na fisiopatologia da LPIV, o surfactante ganha destaque sob duas formas: (1) a deficiência do surfactante exacerba as lesões induzidas pelo ventilador e (2) a própria VM pode afetar o sistema de surfactante, favorecendo o desenvolvimento da lesão pulmonar21.

O surfactante existe nos espaços aéreos alveolares sob duas formas estruturais principais: os grandes agregados, funcionalmente superiores e os pequenos agregados, funcionalmente inferiores. Mudanças nas proporções relativas destes agregados dentro dos espaços aéreos foram observadas em modelos animais de LPA22, em pacientes com SDRA23 e durante a VM com altos volumes21. As alterações no sistema de surfactante podem ser ainda maiores no pulmão com lesão preexistente submetido à VM com VT elevado24. A conversão dos agregados de surfactante induzida pelo VT elevado está relacionada a dois mecanismos: (1) alterações na área de superfície e (2) atividade aumentada de proteases nos espaços aéreos15.

A deficiência de surfactante aumenta a tensão superficial e pode contribuir para a gênese da LPIV de diversas formas: (1) os alvéolos e as vias aéreas ficam mais propensos ao colapso, (2) a expansão desigual das unidades pulmonares aumenta o estresse regional através do mecanismo de interdependência e (3) o aumento da pressão de filtração vascular promove a formação de edema.

 

PRINCIPAIS DETERMINANTES DA LESÃO PULMONAR INDUZIDA PELO VENTILADOR

Barotrauma versus Volutrauma

Por mais de 50 anos, as pesquisas mostraram que a VM com altas pressões nas vias aéreas acarretava lesões pulmonares, caracterizadas apenas por ruptura dos espaços aéreos e fuga de ar, produzindo muitas manifestações clínicas, que foram reconhecidas como barotrauma (pneumomediastino, enfisema subcutâneo, pneumotórax, pneumopericárdio, pneumoperitônio, enfisema subcutâneo intersticial)1. Portanto, a LPIV foi durante muito tempo sinônimo de barotrauma. Embora as conseqüências desses eventos macroscópicos tenham sido rapidamente reconhecidas, alterações morfológicas e fisiológicas mais sutis necessitaram mais tempo para serem descritas. Somente em 1974, Webb e Tierney demonstraram que a VM poderia ser responsável por lesão ultra-estrutural, independentemente da ocorrência de fuga de ar10. Este foi o primeiro estudo em animais sadios. Estudos subseqüentes confirmaram a lesão alveolar difusa induzida pela PIP alta6,25.

Entretanto, vale ressaltar que a pressão absoluta nas vias aéreas, por si só, não é lesiva. Isso foi confirmado pela observação de que tocadores de trompete comumente atingem pressões de vias aéreas de 150 cmH2O sem desenvolverem lesão pulmonar26. Adicionalmente, evidências experimentais indicaram que o grau de insuflação pulmonar parece ser mais importante na gênese da lesão pulmonar do que o nível de pressão. A contribuição relativa da PIP e do VT, na lesão pulmonar, foi avaliada primeiramente em ratos sadios ventilados com limitação do movimento tóraco-abdominal7. Uma PIP alta (45 cmH2O) sem VT elevado não produziu lesão pulmonar. Entretanto, animais ventilados sem restrição do movimento tóraco-abdominal (alcançando VT alto), por pressão positiva ou negativa, desenvolveram lesão pulmonar grave. Esses achados foram confirmados em outras espécies animais27,28, o que gerou a definição do termo volutrauma.

Os pacientes com SDRA são mais susceptíveis à hiperdistensão alveolar, principalmente, quando submetidos à VM convencional com VT alto (10 a 15 mL/kg); já que o número de unidades pulmonares disponíveis para serem ventiladas é reduzido em função de acúmulo de líquido, consolidação e atelectasia29. A ventilação com baixo VT reduziu a taxa de mortalidade nos pacientes com SDRA4, porém isso não significa afirmar que um VT de 6 mL/kg é seguro; mas que ele implica em melhor prognóstico do que VT de 12 mL/kg.

Atelectrauma

A lesão pulmonar também pode ser causada pela VM em baixos volumes pulmonares ao final da expiração. Esta lesão acredita-se estar relacionada à abertura e ao fechamento cíclicos de vias aéreas distais, ductos e unidades alveolares (daí o termo atelectrauma). O recrutamento e/ou desrecrutamento repetido das unidades pulmonares distais pode gerar um estresse de cisalhamento local aumentado, principalmente se o evento se repetir a cada ciclo respiratório. Durante a abertura das vias aéreas, observa-se a presença de dois tipos de estresse: um com ação perpendicular à superfície (estresse tensile) e outro paralelo à superfície de ação (estresse de cisalhamento)5.

Biotrauma

O biotrauma descreve um processo de lesão onde forças biofísicas podem alterar a fisiologia normal das células pulmonares, induzindo aumento dos níveis de mediadores inflamatórios30 e promovendo o reparo/remodelamento do tecido. Estudos clínicos e experimentais demonstraram que as estratégias ventilatórias lesivas podem iniciar ou perpetuar uma resposta inflamatória local e sistêmica, que, por sua vez, pode contribuir significativamente para a DMOS30-32. Várias evidências apontam para isso, incluindo: (1) evidência histológica de infiltração neutrofílica; (2) níveis elevados de citocinas no fluido do lavado broncoalveolar e na circulação sistêmica31. Tremblay e col. descreveram que, após 2h de VM com VT elevado, os níveis de TNF (fator de necrose tumoral)-a e IL (interleucina)-6 aumentaram32. Entretanto, Ricard e col., não detectaram incremento dos níveis de TNF-a e da MIP (proteína inflamatória de macrófago)-2 no fluido do lavado broncoalveolar de pulmões sadios ventilados com VT alto (42 mL/kg), por 2h, mas notaram um aumento significativo no nível de IL1-b33. Adicionalmente, a VM com VT elevado e PEEP igual a zero acarretou lesão pulmonar e liberação de medidores inflamatórios34, ao contrário do observado durante a estratégia ventilatória protetora com baixo VT e PEEP alta35. Nesse contexto, vários estudos mostraram que a ventilação protetora promoveram redução dos níveis de IL-1, IL-6, IL-10 e TNF-a, reforçando o fato de que a VM tem influência significativa na liberação de mediadores pró e antiinflamatórios no pulmão, podendo desempenhar um papel na gênese e perpetuação da resposta inflamatória local e sistêmica.

 

OUTROS POSSÍVEIS DETERMINANTES DA LESÃO PULMONAR INDUZIDA PELO VENTILADOR

Freqüência Respiratória

A LPIV também pode ser induzida pelo estresse mecânico cíclico determinado por elevadas freqüências36,37. Altas freqüências ventilatórias podem acarretar micro-fraturas no parênquima pulmonar, que aumentam em número e se propagam a cada ciclo até que o traço de fratura seja grande o suficiente para proporcionar falência tecidual36. Em volumes pulmonares normais, a membrana alvéolo-capilar suporta certa carga de estresse devido à capacidade das células epiteliais e endoteliais se adaptarem a um determinado grau de deformação, sem sofrer lesão. Entretanto, em vigência de lesão pulmonar subjacente e estratégias ventilatórias lesivas, a redução da FR pode oferecer uma proteção adicional ao desenvolvimento da LPIV36,37.

Relação Tempo Inspiratório e Tempo Expiratório (I:E) Invertida

A VM com relação I:E invertida (IRV) era usada em pacientes com SDRA para proporcionar redução da PEEP e/ou da PIP e melhorar a oxigenação arterial38. Adicionalmente, acreditava-se que a IRV poderia proporcionar uma distribuição de ar mais homogênea com menor risco de hiperdistensão alveolar. Entretanto, estudos experimentais39 demonstraram que o tempo inspiratório aumentado pode exacerbar a lesão pulmonar, piorando a relação ventilação-perfusão, reduzindo a complacência pulmonar e aumentando o edema pulmonar39.

Fluxo Aéreo Inspiratório

O fluxo aéreo inspiratório é também um importante determinante de estresse no pulmão. O fluxo inspiratório elevado aumenta o estresse tensile, resultando em transmissão de energia cinética para as estruturas subjacentes, e o estresse de cisalhamento, distorcendo o parênquima e deformando a superfície epitelial40. Durante a VM com PIP alta, foi demonstrado que o fluxo aéreo elevado causa lesão microvascular pulmonar41. Subseqüentemente, foi verificado efeito protetor da redução do fluxo inspiratório na LPA durante a ventilação com PIP elevada, resultando em menor grau de shunt, lesão histológica, infiltrado pulmonar neutrofílico e edema alveolar42.

Resposta Celular às Forças Mecânicas

Os pulmões, durante a VM, são submetidos a forças mecânicas anormais, que podem acarretar efeitos deletérios aos seus componentes celulares, alterando estrutura, função e metabolismo43.

Fisiologicamente, a pressão transpulmonar é transmitida igualmente para todas as regiões pulmonares. Contudo, no pulmão heterogêneo de pacientes com LPA/SDRA, a pressão transpulmonar não é distribuída uniformemente, gerando estresses regionais excessivos5.

A mecanotransdução é a conversão de um estímulo mecânico, tal como a deformação celular, em alterações bioquímicas e biomoleculares intracelulares. Ainda não está bem compreendido como as forças mecânicas são captadas pelas células (mecanosensores) e convertidas em sinais bioquímicos e biológicos5,44. Na LPIV, três mecanismos primários parecem participar da mecanotransdução: (1) canais estiramentos-sensíveis; (2) alterações da integridade da membrana plasmática, e/ou (3) alterações na conformação direta das moléculas associadas à membrana5.

A sinalização intracelular inclui a geração de segundo mensageiro, a ativação de quinases protéicas específicas, a fosforilação e a ativação de moléculas de sinalização, a amplificação dos sinais por cascatas enzimáticas e a modulação de expressão gênica5,44. No núcleo, as forças biofísicas podem exercer seus efeitos por influenciar a expressão de genes de resposta precoce, como o fator nuclear (NF)-kB. Nesse contexto, vários estudos mostraram que a deformação tecidual pulmonar ativa o NF-kB, que é transportado para o núcleo, onde se liga a regiões promotoras do DNA, que regulam a produção de IL-6, IL-8, IL1-b e TNF-a45.

Diferentes estímulos mecânicos também podem alterar a expressão gênica de componentes da matriz extracelular (MEC)46. Nesse contexto, Garcia e col. demonstraram que tiras de parênquima pulmonares sadias submetidas a oscilações senoidais com amplitude (estiramento) constante e tensões (estresse) elevadas, aumentam a expressão de RNAm para procolágeno tipo III (PCIII). Adicionalmente, esses autores determinaram a existência de um limiar de estresse acima do qual as células pulmonares expressam RNAm para PCIII46.

Translocação de Bactérias e/ou seus Produtos do Pulmão

A VM lesiva também pode promover a translocação de bactérias e/ou seus produtos do pulmão para o sangue, contribuindo para o desenvolvimento de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas (DMOS)47. A DMOS também pode ocorrer em função dos seguintes mecanismos: (1) lesão por estresse da barreira alvéolo-capilar (descompartimentalização), (2) alteração na estrutura do citoesqueleto, (3) efeitos nos vasos pulmonares independentemente de ruptura, e, como proposto mais recentemente, (4) o estresse cíclico que impede o reparo da membrana alvéolo-capilar5.

A distensão pulmonar total associada com a abertura e colapso cíclico das unidades distais facilitam a translocação de bactérias instiladas intratraquealmente para o sangue47, como conseqüência da lesão da barreira alvéolo-capilar, efeito reduzido pela adição de PEEP. Estratégias ventilatórias como VT alto e PEEP igual a zero também podem promover a translocação de endotoxinas do pulmão para a circulação sistêmica48. Outro importante fator produzido localmente no pulmão e liberado sistemicamente em função da hiperdistensão alveolar é o Fas ligante. Ele se acumula, na forma solúvel, em vários locais do tecido inflamado, apresentando potencial para desencadear a apoptose de leucócitos, células epiteliais e outras células parenquimatosas49.

Apoptose/Necrose

Quando as células morrem de forma organizada ou semi-organizada pode-se dizer que está ocorrendo apoptose; mas se elas sucumbem com sinais endógenos ou exógenos define-se como necrose5. O balanço entre a apoptose e a necrose pode ser relevante não apenas no reparo da barreira alvéolo-capilar, mas também na reabsorção do exsudato de fibrinas pulmonares, resultando na recuperação da arquitetura e do funcionamento pulmonar normal.

A presença de apoptose foi evidenciada em pulmões com SDRA ventilados com estratégia não lesiva; já a necrose predominou na estratégia ventilatória lesiva sendo acompanhada de apoptose em órgãos distais (rins, intestinos e fígado)50.

 

CONCLUSÃO

A VM acarreta lesões biofísicas e bioquímicas, podendo causar DMOS e morte. Os mecanismos responsáveis pelo volutrauma, atelectrauma e biotrauma devem ser bem entendidos para que se possa evitar a lesão associada à ventilação mecânica.

 

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Endereço para correspondência:
Profa. Dra. Patricia Rieken Macedo Rocco
Laboratório de Investigação Pulmonar
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho - C.C.S. - UFRJ
Edifício do Centro de Ciências da Saúde, Bloco G-014
Av. Carlos Chagas Filho, s/n
Cidade Universitária, Ilha do Fundão
21941-902 Rio de Janeiro, RJ
Fone: (21) 2562-6530 – Fax: (21) 2280-8193
E-mail: prmrocco@biof.ufrj.br

Apresentado em 30 de julho de 2007
Aceito para publicação em 25 de setembro de 2007

 

 

• Apoio Financeiro: Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico (CNPq), Programa de Apoio a Núcleos de Excelência (PRONEX-FAPERJ).
* Recebido do Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ

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