Reposição de volume na sepse com solução salina hipertônica

Resumos

The present review discusses the hemodynamic and immune-modulatory effects of hypertonic saline in experimental shock and in patients with sepsis. We comment on the mechanisms of action of hypertonic saline, calling upon data in hemorrhagic and septic shock. Specific actions of hypertonic saline applicable to severe sepsis and septic shock are highlighted. Data available support potential benefits of hypertonic saline infusion in various aspects of the pathophysiology of sepsis, including tissue hypoperfusion, decreased oxygen consumption, endothelial dysfunction, cardiac depression, and the presence of a broad array of pro-inflammatory cytokines and various oxidant species. A therapy that simultaneously blocks the damaging components of sepsis will have an impact on the management of sepsis. Proper designed prospective studies may prove a beneficial role for hypertonic saline solution in the future.

Saline solution, hypertonic; Shock, septic; Sepsis

ARTIGO DE REVISÃO

Reposição de volume na sepse com solução salina hipertônica

Gilberto Friedman^I; Francisco Garcia Soriano^II; Ester Correia Sarmento Rios^III

^IDoutor, Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade Federal de Ciências Medicas de Porto Alegre - FFCMPA e da Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRS, Porto Alegre (RS), Brasil

^IILivre Docente, Professor Associado da Divisão de Terapia Intensiva do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP, São Paulo (SP), Brasil

^IIIBióloga, Pós-graduanda em Clínica Médica da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Esta revisão discute os efeitos hemodinâmicos e imunomoduladores da solução hipertônica em choque experimental e em pacientes com sepse. Comentamos sobre os mecanismos de ação da solução hipertônica, recorrendo a dados sobre choque hemorrágico e séptico. Atuações específicas da solução salina hipertônica aplicáveis a sepse grave e choque séptico são enfatizadas. Os dados disponíveis corroboram os benefícios em potencial da infusão de solução salina hipertônica em vários aspetos da fisiopatologia da sepse, inclusive hipoperfusão dos tecidos, consumo reduzido de oxigênio, disfunção endotelial, depressão miocárdica e presença de um amplo elenco de citocinas próinflamatórias e várias espécies de oxidantes. Uma terapia que, ao mesmo tempo, bloqueie os componentes prejudiciais da sepse terá um impacto no seu tratamento. Estudos prospectivos adequadamente desenhados poderão no futuro comprovar o papel benéfico da solução salina hipertônica.

Descritores: Solução salina hipertônica/farmacologia; Choque séptico/terapia; Sepse/terapia

INTRODUÇÃO

Apesar dos progressos no diagnóstico e tratamento, a sepse continua com taxas altas de mortalidade, cerca de 30-80%.^1-3 Os pacientes com sepse grave padecem de acentuados distúrbios cardiovasculares que podem comprometer a oferta de oxigênio aos tecidos e, portanto, são parcialmente responsáveis pela disfunção de órgãos e pela alta taxa de mortalidade observada em tais pacientes.^4,5

Sepse é uma síndrome inflamatória sistêmica grave, caracterizada por vasodilatação, depressão miocárdica, redução do volume intravascular e metabolismo aumentado.⁴ Sepse e choque séptico provocam uma liberação intensa de mediadores inflamatórios associada a um fluxo sanguíneo inadequado nos tecidos. ^6,7

Progresso na compreensão da fisiopatologia da sepse começou depois da Segunda Guerra Mundial quando Beecher (1952) usou uma forma rápida de reposição de volume como terapia para um quadro hipovolêmico.⁸ A abordagem hemodinâmica para sepse grave e choque séptico inclui uma restauração rápida do volume intravascular e um equilíbrio adequado da oferta e demanda de oxigênio. Para atingir as metas hemodinâmicas e de perfusão dos tecidos no tratamento de pacientes sépticos o uso de líquidos é uma prática clínica rotineira.^9,10

Para a perfusão adequada dos tecidos é freqüente a infusão de grandes quantidades de líquido (colóides ou cristalóides).⁹ Contudo, infusão de um volume muito grande está associada a evento adverso de extravasamento intersticial que pode resultar em edema do tecido, sobretudo do pulmão, e contribuir ou piorar lesão aguda do mesmo.

Em 1952, Parkins et al.¹¹ mostraram que soluções isotônicas eram eficazes para recuperação da hemodinâmica em cães submetidos a choque hemorrágico se o volume usado fosse o dobro do sangue retirado. Soluções salinas também funcionaram na correção da desidratação intersticial causada pela saída de água e sódio para o espaço intracelular, que acontece durante o choque.¹² Porém, o uso de soluções isotônicas para normalizar a pressão sanguínea arterial pode levar a uma piora da função respiratória. ^13-16

Todavia, ressuscitação global pode não bastar para prevenir disfunção da microcirculação com conseqüente isquemia e dano tecidual^9,17-19 e a maioria das lesões celulares acontece após reanimação volêmica.^13,20-23

A solução hipertônica comprovou ser uma ferramenta terapêutica interessante para choque hemorrágico experimental desde 1917.^24,25 Ficou provado que no choque hemorrágico, a injeção de cloreto de sódio hipertônico seguida por reinfusão de sangue reduz dano ao tecido e aumenta a sobrevida.^26,27 Rowe et al.²⁸ demonstraram em 1972 que NaCl 30% em cães resulta em aumento do débito cardíaco e do volume sistólico, redução da resistência vascular sistêmica e pulmonar e em hemodiluição.

Velasco et al. descreveram o uso de solução salina hipertônica (SSH) a 7,5% no choque hemorrágico experimental.²⁹ Os autores observaram uma recuperação imediata da pressão sanguínea arterial e do debito cardíaco, aumento na osmolaridade plasmática e do sódio plasmático, correção da acidose metabólica, expansão transitória do volume plasmático e aumento na sobrevida. Desde este estudo, muitos autores avaliaram os efeitos da solução hipertônica e sua superioridade em comparação a outros líquidos para reposição volumétrica.^30,31 Na década de 80, de Felippe et al.³² mostraram os benefícios hemodinâmicos em pacientes com choque hipovolêmico refratário ao tratamento convencional de volume, corticóides e dopamina. Outros estudos clínicos, em 1988, por Younes et al.³³ mostraram que a solução hipertônica, administrada em uma veia periférica, surtia efeito para melhorar a pressão sanguínea arterial de pacientes admitidos na sala de emergência. Mattox et al.,³⁴ conduzindo um ensaio clínico, prospectivo multicêntrico para tratamento pré-hospitalar, demonstraram que o tratamento convencional com solução isotônica era seguido por taxas mais altas de insuficiência respiratória e renal e por coagulopatia em comparação ao grupo de pacientes tratados com solução hipertônica. Em 1984, Nakayama et al.³⁵ demonstraram uma melhora da pressão sanguínea arterial e do débito cardíaco, um aumento do volume plasmático e uma redução da resistência vascular com conseqüente melhora circulatória.

A partir destes trabalhos, vários autores mostraram os efeitos de SSH em diferentes estudos experimentais e clínicos para tratamento de diferentes patologias como trauma, choque cardiogênico, choque séptico e suporte volêmico de cirurgias.^36-39 Os efeitos hemodinâmicos e imunomoduladores da solução hipertônica mostraram ser benéficos na sepse.^31,39-47 Assim, as soluções salinas hipertônicas emergem como alternativas potencialmente úteis na rápida ressuscitação hemodinâmica, tanto global com microcirculatória, e na redução do insulto inflamatório.

ESTUDOS EXPERIMENTAIS COM SOLUÇÃO SALINA HIPERTÔNICA

A eficácia da solução hipertônica para choque hemorrágico tem sido extensamente estudada.⁴⁸ Todavia, há poucos estudos no campo da sepse e do choque séptico usando SSH.^39,46,49,50

Os principais efeitos favoráveis dos modelos de reanimação com SSH em choque séptico são a expansão do volume intravascular e resultante melhora da função cardiovascular, bem como dos parâmetros hemodinâmicos, melhor redistribuição sanguínea e melhora da microcirculação. Sobretudo na sepse, o significativo efeito antiinflamatório da solução hipertônica pode reduzir a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e atenuar a síndrome de disfunção múltipla de órgãos (SDMO) sugerindo que este é o efeito favorável mais intrigante.³¹

Os estudos de choque séptico em modelos animais confirmam que a solução hipertônica pode ser uma ferramenta útil. Shiet al.⁵¹ apontaram uma redução no dano ao pulmão e intestino com SSH quando comparada ao ringer-lactato. A proteção no intestino foi acompanhada também por uma translocação bacteriana intestinal menor. Um outro estudo confirmou que haveria uma suscetibilidade reduzida para o surgimento da sepse em choque hemorrágico depois da solução hipertônica.⁵² Estudos com duplos insultos conseguiram provar que depois do primeiro insulto a solução hipertônica apresentava uma proteção contra o segundo.^{8,40,42,53-57}

Lagoa et al.⁵⁸ usaram uma injeção intravenosa de bactérias vivas em cães onde a solução de ringer-lactato recuperou os parâmetros hemodinâmicos sistêmicos, mas não conseguiu recuperar uma perfusão adequada dos tecidos. Ainda usando o mesmo modelo séptico, Garrido et al.⁵⁹ mostraram que as soluções hipertônica e de ringer-lactato geravam benefícios hemodinâmicos, porém somente a solução hipertônica aumentava a extração mesentérica e sistêmica de oxigênio, sugerindo que a solução hipertônica consegue melhorar a redistribuição do fluxo sanguíneo e a perfusão microcirculatória. Outros autores comprovaram uma melhora na microcirculação quando foi usada uma associação de solução hipertônica e de colóide na sepse.^44,47,60-62

Oi et al.⁶¹ mostraram, em porcos sépticos, uma melhora do débito cardíaco, portal e intestinal, assim como uma redução do gradiente de pCO₂ entre a mucosa intestinal i o sangue arterial quando a solução hipertônica e dextran 6% foram infundidos no animal, em comparação com a solução isotônica. Como outros que usaram um modelo suíno de sepse, os autores observaram que a solução hipertônica reduziu a mortalidade.^61,63

O mecanismo implicado na ação da solução hipertônica na sepse tem sido relacionado a efeitos hemodinâmicos^{39,44-47,52,64,65} e imunomoduladores reduzindo liberação de citocinas pró-inflamatórias, expressão de L-seletina bem como estresse oxidativo nos neutrófilos.^43,45,66-73 Outro tipo de efeito foi relatado com Parreira et al.⁴¹ mostrando que a solução hipertônica muda o tecido adiposo marrom protegendo de choque hemorrágico, o que também foi comprovado na sepse e MODS.⁷⁴

ESTUDOS CLÍNICOS COM SOLUÇÃO HIPERTÔNICA

Ao longo da última década, mais de 300 artigos foram publicados sobre solução hipertônica no choque hemorrágico.⁷⁵ Todavia, sobre sepse e choque séptico existem poucos ensaios clínicos usando solução hipertônica. Um estudo clínico observacional importante reportando sobre o efeito de ressuscitação com 2 ou 4 ml/kg de solução hipertônica em 21 pacientes com choque séptico foi publicado por Hannemann et al.⁴⁶ Os autores observaram aumento no transporte de oxigênio, débito cardíaco e pressão capilar pulmonar em pacientes tratados com SSH. A não ser por um aumento da pressão capilar pulmonar, nenhuma das alterações cardiovasculares durou mais do que 60 minutos. Os níveis plasmáticos de sódio aumentaram e normalizaram ao cabo de 24 horas após infusão de SSH.

Oliveira et al.³⁹ estudaram os efeitos hemodinâmicos de uma solução salina hipertônica/dextran em comparação àquelas de solução salina normal em sepse grave. Os pacientes foram escolhidos aleatoriamente de forma cega, para receber 250 ml de solução salina normal (n= 16) ou salina hipertônica (NaCl 7,5%/dextran 8%; n = 13). Antes de receberem solução salina normal ou SSH, os pacientes permaneceram estáveis por pelo menos 60 minutos. Durante os 180 minutos após a infusão de solução salina normal ou SSH, não foi mudada a velocidade de infusão de líquido normal ou de droga vasoativa. Índices do volume cardíaco e sistólico aumentaram e a resistência vascular sistêmica diminuiu somente no grupo SSH, sem qualquer alteração da pressão arterial. O aumento nos níveis de sódio plasmático durou seis horas no grupo SSH. Os pesquisadores concluíram que a solução salina hipertônica/dextran melhorava o desempenho cardiovascular e ressuscitava pacientes graves com sepse por meio de seu efeito volêmico, mas poderia também melhorar diretamente a função cardíaca.

Muller et al. observaram um efeito hemodinâmico semelhante em 12 pacientes sob ventilação mecânica com sepse grave ou choque séptico que demandavam cateter na artéria pulmonar e reposição volêmica, embora usando 250 ml de uma solução salina hipertônica pura a 7,5%.⁵⁰

Todos os estudos anteriores mostraram que solução salina hipertônica 7,5% melhorava a função cardiovascular, principalmente por causa da expansão de volume.^39,46,50 Igualmente, em todos os estudos, os efeitos de um pequeno volume de SSH quase dobravam o índice cardíaco e o efeito durava por até duas horas. Contudo, a magnitude do efeito sobre o fluxo sanguíneo provavelmente era devida à combinação de aumento nas pressões de enchimento, redução na resistência vascular, hemodiluição e aumento na contratilidade miocárdica.

MECANISMOS DA SOLUÇÃO HIPERTÔNICA

As ações mais importantes relatadas na literatura sobre solução hipertônica são: (a) restauração do volume plasmático e da pressão sanguínea arterial como conseqüência direta da mobilização de líquido dos compartimentos intracelular para extracelular devido ao gradiente osmótico produzido;⁷⁶ (b) melhora do débito cardíaco por aumento da pré-carga;³⁰ (c) redução do edema endotelial e tecidual;^30,77,78 (d) vasodilatação arteriolar;^60,79,80 (e) reversão do choque hemorrágico refratário;^29,81-84 (f) correção da acidose metabólica;^82,85 (g) modulação da liberação de citocinas;^55,86 (h) restauração rápida do fluxo sanguíneo e recuperação da função dos rins, fígado e intestino;^60,87,88 (i) melhora da microcirculação;^77,89-91 (j) efeitos imunomoduladores.^{13,14,52,55,86,87,92-94}

Expansão do volume intravascular

A solução hipertônica promove e mantém a expansão intravascular por longos períodos ^36,95,96 mantendo também ações hemodinâmicas e metabólicas. Todavia, outros autores mostraram a duração transitória dos efeitos sobre oferta e extração de oxigênio bem como aumento do desempenho cardíaco.^39,45,46,65 A força osmótica da solução hipertônica gera líquido⁴⁸ e este efeito produz expansão plasmática.^29,96,97 Na sepse estes mesmos efeitos foram estudados e relatados.^39,45,46,64 A dosagem usual 4 mL/kg de NaCl 7,5% adiciona uma carga de 5,12 mEq Na+/kg de peso corporal que, se exclusivamente diluída para o volume plasmático, deveria aumentar marcadamente o sódio plasmático.⁴⁸ Estes valores nunca foram observados em qualquer ensaio laboratorial ou clínico e indicam que água foi atraída por osmose para o espaço intravascular.

Efeitos sobre a contratilidade cardíaca

Na fase hiperdinâmica da sepse a função miocárdica é deprimida.^98,99 A contratilidade cardíaca se mostrou aumentada após infusão da solução hipertônica, efeito que tem sido relacionado a ação hemodinâmica (expansão de volume e pós-carga reduzida),^44,100 efeito hiperosmolar direto, restauração dos potenciais transmembrana ou a redução do edema miocárdico.¹⁰¹ Estudos in vivo e in vitro indicaram um aumento na força contrátil ventricular com uma hiperosmolaridade leve e grave.^44,102,103 Foi provado que a SSH aumenta dP/dtmax do ventrículo esquerdo, débito cardíaco e trabalho sistólico a uma pressão atrial de enchimento equivalente ou mais baixa do que com soluções isotônicas.^82,104,105 Um estudo recente com solução hipertônica e pentoxifilina mostrou aumento do desempenho cardíaco e oxigenação da mucosa gástrica.⁵⁶

Efeitos microcirculatórios da solução hipertônica

Além da melhora hemodinâmica, uma recuperação rápida da isquemia é um fator determinante da evolução clínica.^88,106 Alterações microvasculares relacionadas à solução hipertônica têm merecido atenção especial e intensos debates.¹⁰⁷ Há dados mostrando aumento no fluxo sanguíneo para vasos periféricos devido à redução da resistência vascular como efeito secundário da hemodiluição e relaxamento muscular dos vasos, devido à ação de hipertonicidade.⁴⁸

Quadros de hipovolemia incluindo choque hemorrágico e sepse grave evoluem com edema das células endoteliais, secundário à hipóxia e ativação neutrofílica.

O lume do vaso está parcialmente ocluído, o que leva à obstrução do fluxo sanguíneo e redução na oferta de oxigênio ^77,83 O efeito da mobilização do líquido intracelular para extracelular durante a infusão hipertônica ocorre primeiro nos eritrócitos e células endoteliais, a conseqüência direta é uma resistência vascular menor e uma melhor perfusão do tecido.^77,88 Substâncias vasodilatadoras endógenas podem ser liberadas durante infusão da solução hipertônica produzindo também uma melhor função cardíaca e melhor distribuição do fluxo sanguínea periférico.¹⁰⁸ A solução hipertônica com dextran usada em porcos submetidos a choque hemorrágico, resultou em hemodiluição, que também diluiu alguns hormônios como cortisol e aldosterona, bem como os níveis plasmáticos de noradrenalina, adrenalina, vasopressina e renina.^31,109 Victorino et al.¹¹⁰ mostraram que a solução hipertônica atua sobre as células endoteliais em estados de permeabilidade microvascular elevada, reduzindo o extravasamento de líquido.

Efeitos imunomoduladores

Nos últimos anos foi demonstrado que uma das ações mais importantes da solução hipertônica é a melhora imunológica,^111,112 gravemente comprometida na hemorragia e na sepse.⁹³ Foi demonstrado que a infusão precoce de solução hipertônica é capaz de proteger o tecido contra a inflamação e melhorar a resposta imune.⁴⁹

Os efeitos imunomoduladores da SSH começam ao nível de ativação de genes,^53,113,114 regulação de proteinas,^54,66,115 ativação das quinases de sinalização intracelular,^116-118 radicais livres, proteínas de choque térmico, produção e liberação de citocinas^53,117 e finalmente o mecanismo de adesão celular.^68,119

A cadeia de eventos para redução de dano pulmonar após infusão da solução hipertônica¹²⁰ é explicada por uma redução da infiltração de neutrófilos no lavado bronqueoalveolar, redução de extravasamento de albumina e menor lesão histopatológica.^{40,66,72,87,93} Rhee et al.¹⁴ observaram que o ringer-lactato produziu uma ativação maior dos neutrofilos quando comparado à SSH. Contudo, a solução hipertônica interfere de forma favorável na interação neutrófilos-endotélio fazendo com que menos polimorfonucleares sejam marginalizados,¹⁴ este efeito foi comprovadamente relacionado a uma expressão menor de L-selectina.⁹³ Seguindo este raciocínio, Rizoli et al. mostraram que a solução hipertônica previne expressão e ativação de CD11b pelas células após desafio de lipopolisacarídeos.⁶⁷ A molécula de adesão intracelular-1 (ICAM1) estava reduzida após infusão da solução hipertônica no tecido hepático isquêmico.¹²¹ Ainda, SSH e pentoxifilina combinados reduziram eficientemente a ativação de neutrofilos e de mediadores pro-inflamatórios.¹²² Um estudo clínico confirmou que o tratamento precoce com solução hipertônica previne a ativação dos neutrófilos.⁷⁵

Em 2003, Powers et al.¹²³ publicaram o primeiro estudo de efeitos imunomoduladores da SSH em macrófagos. O lipopolissacarideo é uma ferramenta comum para estimular a produção do fator de necrose tumoral-α (TNF-α). Estudos sobre a solução hipertônica mostraram que o TNF-α estava mais baixo e que a SSH induziu a produção da citocina anti-inflamatória IL-10. Rizoli et al.⁹⁴ em recente estudo clínico, mostraram que a solução hipertônica altera a distribuição de monócitos e modula o equilíbrio das citocinas pro e anti-inflamatórias. Muitos autores verificaram que os efeitos imunomoduladores são devidos à alta tonicidade causada pelo sódio bem como pacientes com plasma reanimados com soluções hipertônicas como em experimentos com animais e culturas celulares.^92,124

Hipertonicidade modula vias de sinalização celular

A hipertonicidade, simulando uma situação clínica, impediu degranulação e produção de superóxido em resposta à N-formil-metilonil-leucil-fenilalanina (fMLP) e comprometeu ativação de proteinas quinases ativadas por mitógeno (MAPKs): ERK1/2 e p38.^72,73,118 Todavia, o estresse oxidativo não foi suprimido pela solução hipertônica quando o estímulo foi o acetato de forbol miristato.¹¹⁸ Vistos em conjunto a conclusão é que a solução hipertônica suprime a função dos neutrófilos impedindo a sinalização celular anterior à proteina quinase C.

A solução hipertônica atenuou a expressão da integrina β2 mediada pelo fator de ativação plaquetária (PAF), a produção de radical livre e a liberação de elastase.^43,72,125 Reorganizar o citoesqueleto é um ponto crítico para a transdução de sinal mediada por receptor.¹²⁶ A alteração do citoesqueleto produzida pelos meios hipertônicos pre-vine a redução da ativação de MAPK p38.

Efeito de mediadores inflamatórios

Estudos específicos sobre os efeitos da solução hipertônica nas células mostraram uma regulação na expressão e liberação de elastase, citocinas, radical livre e adesão molecular. Células T incubadas com níveis compatíveis de NaCl encontrados no fim de estudos in vivo: i.e. 180 mmol/l apresentaram uma proliferação duplicada. A função das células T mostrou-se deprimida em trauma devido a muitos fatores. Prostaglandina-E2 é uma substância que suprime a interferência das células T nas vias de sinalização celular dependentes de calcineurina, finalmente inibindo a produção de interleucina-2 e conseqüente proliferação de células T.^{108,124,127-129} Uma célula mononuclear também foi inibida por prostaglandina E2 em cultura. Por outro lado, as células T apresentaram aumento significativo na proliferação quando expostas ao meio hipertônico. Após trauma, a função celular imunogenica fica reduzida e a solução hipertônica restaura a atividade das células esplênicas e células T.¹²⁹ Em um modelo de choque hemorrágico com ratos foi mostrada uma redução da bacteremia e isto foi relacionado à recuperação da atividade das células T com solução hipertônica.⁸⁶

Dados recentes indicam que SSH pode aumentar a transcrição de genes de IL-10, reduzir TNF dos macrófagos peritoneais, apesar do fator nuclear κB.¹²¹ Em várias linhagens de células foi demonstrado que a solução hipertônica reduz a produção de TNF-α, IL-1β e IL-6.^55,130

Provavelmente, a maioria dos efeitos imunológicos e anti-inflamatórios da solução hipertônica pode ser explicada por dados de um artigo recente. Os autores encontraram um aumento na expressão de proteínas de choque térmico por SH.^54,131 HSP 70 atua na redução da resposta inflamatória, demonstrada em modelos de sepse e pancreatite.^132,133 Mostrou ainda que HSP reduz a expressão de citocinas como a TNF-α e que HSP pode reduzir a adesão molecular intercelular.¹³⁴

CONCLUSÃO

Ressuscitação com SSH, amplamente estudada no choque hipovolêmico, parece ser reproduzível em vários modelos de choque séptico experimental e apresenta potencial para imunomodular a resposta séptica.

Os efeitos hemodinâmicos são provavelmente interessantes, sobretudo na fase precoce da ressuscitação na sepse grave. Contudo, apesar da solução salina hipertônica ter um tempo de ação curto, a modulação das funções imunes pro-move efeitos a longo prazo e tardios, melhorando o padrão hemodinâmico e produzindo níveis mais baixos de citosinas inflamatórias e portanto redução no dano tecidual com mortalidade reduzida, em modelos animais. Os efeitos antiinflamatórios da solução hipertônica, sobretudo em neutrófilos, estresse oxidativo e liberação de citocinas pode reduzir a atividade excessiva pró-inflamatória na sepse. Uma terapia que simultaneamente bloqueie ambos componentes danosos da sepse, isto é, isquemia e inflamação, possivelmente terá um impacto enorme sobre o tratamento da sepse. Estudos prospectivos adequadamente desenhados podem, no futuro, atribuir um papel de destaque à SSH.

Submetido em 15 de setembro de 2008

Aceito em 21 de setembro de 2008

Recebido da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre - Porto Alegre (RS), Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Nov 2008
• Data do Fascículo
  Set 2008

Histórico

• Aceito
  21 Set 2008
• Recebido
  15 Set 2008