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Revista Brasileira de Terapia Intensiva

Print version ISSN 0103-507X

Rev. bras. ter. intensiva vol.21 no.4 São Paulo Oct./Dec. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0103-507X2009000400012 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Suscetibilidade genética na lesão pulmonar aguda e síndrome da angústia respiratória aguda

 

 

Fernando Suparregui DiasI; Clarice Sampaio AlhoII; Caroline Schwartz HenkinIII; Juliano Cé CoelhoIII; Mateus Chissini PaganellaIII; Rodrigo Morais de SiqueiraIII; Fernanda StringhiIV; Michelle EidtIV; Virgínia TávoraV

IProfessor da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS - Porto Alegre (RS), Brasil
IIDoutora, Professora da Faculdade de Biociências da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS - Porto Alegre (RS), Brasil
IIIAcadêmico da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS - Porto Alegre (RS), Brasil
IVMédica Residente de Medicina Interna do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS - Porto Alegre (RS), Brasil
VMédico da Unidade de Terapia Intensiva Geral do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS - Porto Alegre (RS), Brasil

Autor para correspondência

 

 


RESUMO

A lesão pulmonar aguda e sua forma mais grave, a síndrome da angústia respiratória aguda, são o denominador comum de várias doenças que podem provocar uma inflamação exagerada nos pulmões. Nos últimos anos, essa variabilidade tem sido atribuída, pelo menos em parte, a fatores genéticos. O presente estudo tem por objetivos revisar o papel dos principais genes envolvidos na suscetibilidade, morbidade e mortalidade na lesão pulmonar aguda e na síndrome da angústia respiratória aguda. Através de pesquisa nas bases de dados PubMed e LiLACS, empregando-se os unitermos lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda e síndrome da angústia respiratória do adulto em combinação com polimorfismos genéticos, foram selecionados 69 artigos, dos quais 38 foram incluídos nesta revisão. Foram também considerados artigos relevantes extraídos das referências bibliográficas nos artigos selecionados das bases de dados. Os polimorfismos genéticos são variantes gênicas presentes em pelo menos 1% da população. A presença destas variantes genéticas pode influenciar a expressão de mediadores da resposta inflamatória, afetando diretamente a suscetibilidade à lesão pulmonar aguda, a intensidade da inflamação no parênquima pulmonar, a evolução e o desfecho destes pacientes. Estudos de associação com grandes populações e passíveis de reprodução permitirão de modo definitivo a inclusão da genômica no arsenal diagnóstico, prognóstico e terapêutico de pacientes com lesão pulmonar aguda/síndrome da angústia respiratória aguda

Descritores: Lesão pulmonar; Síndrome da angústia respiratória do adulto; Polimorfismo genético


 

 

INTRODUÇÃO

A lesão pulmonar aguda (LPA) e a sua expressão maior, a síndrome de desconforto respiratório agudo (SDRA), são o denominador comum de uma gama de doenças que podem desencadear resposta inflamatória pulmonar intensa. Estes fatores são considerados primários quando a lesão pulmonar inicia-se no lado epitelial e secundários quando se inicia no lado endotelial da barreira alvéolo-capilar.(1,2)

Estudos epidemiológicos mostram uma variabilidade considerável na incidência de LPA/SDRA, estimando-se que o número de casos por 100.000 habitantes por ano seja 78,9 nos Estados Unidos da América (EUA),(3) 13,5 na Escandinávia,(4) 16 na Escócia(5) e 28 na Austrália.(6) Embora vários fatores de risco possam desencadear a síndrome,(1,2) sua expressão e mortalidade atribuída são muito variáveis.(7) Um dos motivos para explicar essas diferenças pode ser justamente o impacto dos diferentes fatores de risco na expressão da resposta inflamatória.(8)

Nos últimos anos, vários estudos no campo da genômica têm mostrado associação entre doença crítica e determinantes genéticos, o que levou a um conhecimento mais aprofundado dos mecanismos fisiopatológicos, em particular na sepse/choque séptico e LPA/SDRA. Uma questão importante na LPA e na SDRA é por que alguns pacientes morrem como resultado de uma inflamação descontrolada ou por sepse, enquanto outros se recuperam sem maiores problemas. Isto poderia ser explicado, ao menos em parte, pelo fato de que os eventos celulares envolvidos na mediação da inflamação, na lesão tecidual e no reparo, são controlados em nível molecular, não podendo ser totalmente explicados sem se considerar a função dos genes participantes nesta resposta e seus produtos.(9) Em estudos experimentais, por exemplo, foi demonstrado que a expressão do perfil genético na lesão pulmonar é específica para o tipo de lesão. Em modelo com ratos, dos Santos et al.(10) documentaram que a expressão de genes na LPA induzida pelo LPS é diferente da induzida pela hiperdistensão alveolar. Esta alteração ocorre precocemente na lesão induzida pela ventilação mecânica com volume corrente elevado e causa a expressão de genes de mediadores pró-inflamatórios.(11) Existem evidências de que a resposta imune humoral e celular é objeto de controle genético polimórfico, o que poderia explicar a diversidade de manifestações, desfechos e de risco de tornar-se crônica entre pacientes com a mesma doença. Isso se deve a polimorfismos gênicos, os quais são variantes de genes, em pelo menos 1% da população.(12)

Na LPA/SDRA inúmeros genes candidatos foram associados à suscetibilidade, evolução e desfechos. O papel desses genes está relacionado à inflamação, resposta imune, permeabilidade vascular, tônus vascular, reparo, quimiotaxia, motilidade celular e coagulação (Quadro 1). Do ponto de vista prático, interessa ao intensivista saber se um marcador genético pode identificar alguns aspectos tais como quais pacientes seriam mais suscetíveis a desenvolver LPA/SDRA, quais podem responder melhor a um determinado tratamento e qual será o prognóstico de um paciente em particular.(7)

Levando-se em conta o fato de que a LPA/SDRA é consequência de outras doenças, cursa com mortalidade elevada, impõem ao paciente uma recuperação demorada e consome consideráveis recursos econômicos, o presente estudo tem por objetivo revisar os principais genes e suas variantes polimórficas associadas com a incidência, morbidade e mortalidade atribuída à LPA/SDRA.

A base da revisão bibliográfica foram artigos do PubMed (National Library of Medicine and National Institute of Health - USA), da LiLACS e referências relevantes citadas nos artigos extraídos da pesquisa. A busca foi feita utilizando-se os descritores lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda e síndrome da angústia respiratória do adulto, em combinação com polimorfismos genéticos, considerando-se apenas pacientes adultos. Foram identificados 69 artigos, entre os quais, após a exclusão de editoriais, revisões e estudos de polimorfismos genéticos em outras patologias, restaram 38 estudos, incluídos nesta revisão. Foram também considerados artigos relevantes extraídos das referências bibliográficas nos artigos selecionados das bases de dados.

 

ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO DE GENES CANDIDATOS E LPA/SDRA

Como a LPA/SDRA não são dependentes de um único fator etiológico, representam um desafio para os estudos de associação genômica. Os principais objetivos de identificarem-se marcadores genéticos nesta síndrome consistem na determinação da suscetibilidade para sua ocorrência, na determinação do prognóstico e na identificação de quais pacientes podem beneficiar-se com determinado tratamento.(7) A conclusão da seqüência do genoma humano catalogou mais de 1.4 milhões de polimorfismos de um nucleotídeo único (SNP - single nucleotide polymorphism), com a maioria das variações ocorrendo em regiões do genoma que não codificam para produtos protéicos.(13) Um SNP é uma alteração no DNA que representa a variação em uma única base e é usado para descrever a variação genética entre os indivíduos.(7) Quando estes SNPs ocorrem em regiões que codificam proteínas, podem afetar a função ou a eficiência desta proteína ou de um gene.(14)

O estudo da expressão e função de um gene através da análise de seu fenótipo é útil em doenças genéticas com a clássica herança mendeliana. Na LPA/SDRA este método não é adequado, já que existem múltiplas interações de diferentes genes e inúmeros fatores de risco. Em virtude dessa dificuldade, os estudos de caso-controle com genes candidatos são a abordagem mais comum na pesquisa de fatores relacionados à suscetibilidade da LPA/SDRA. Nesses estudos, uma variante genética tem seu genótipo determinado em uma população onde se dispõem da informação fenotípica (LPA/SDRA). Havendo correlação entre o genótipo em estudo e o fenótipo, assume-se que exista associação entre a variante genética e a doença.(7)

Uma outra maneira para se identificar genes candidatos é através da técnica de microarrays. Esta técnica determina o grau de expressão de um gene através da mensuração do mRNA (ácido ribonucleico mensageiro). Resumidamente, consiste na preparação de recipiente para o DNA dos genes de interesse, seguindo o esquema: (1) isolamento do mRNA das células de um tecido; (2) geração de cDNA através de transcrição reversa; (3) hibridização do cDNA com o DNA do array; (4) geração de imagens do array através de digitalização óptica com o uso de laser.(15) Entretanto, pelo fato da LPA/SDRA ser uma entidade complexa, as alterações em genes específicos provavelmente não explicam todos os distúrbios fisiológicos completamente. A ampla variabilidade fenotípica, a penetrância incompleta, as interações decorrentes da genética com o meio e o potencial para heterogeneidade nos locus, tornam a avaliação genética desta síndrome difícil.(16) Além do mais, não há a possibilidade de se isolar células do tecido afetado durante o curso da LPA/SDRA a fim de que sejam informativas no estudo de microarrays. Os principais polimorfismos genéticos associados com LPA/SDRA estão na quadro 1 e um glossário de termos correntemente utilizados está no quadro 2.

 

GENES RELACIONADOS À INFLAMAÇÃO, RESPOSTA IMUNE, ESTRESSE OXIDATIVO E COAGULAÇÃO

As citocinas desempenham um papel fundamental na reação inflamatória local e sistêmica em resposta à infecção ou um estado inflamatório. O fator de necrose tumoral a (FNT-α) é uma citocina chave na cascata inflamatória e um dos principais mediadores da sepse e LPA/SDRA. O gene que codifica para o FNT-α está localizado no cromossoma 6 próximo a outros genes que codificam outras citocinas e são essenciais para o ciclo celular.(12) Os polimorfismos -308G>A na região promotora do gene do FNT-α e o TNFB1/2 no gene do FNT-β associam-se com um aumento na síntese de FNT-α.(17) Em um estudo de caso-controle com 441 controles caucasianos e 212 casos admitidos com fatores de risco para LPA/SDRA, os autores encontraram associação entre o alelo -308A e mortalidade em 60 dias, sendo mais pronunciada esta associação entre os pacientes com idade inferior a 67 anos. O polimorfismo TNFB não mostrou associação com a mortalidade.(17)

A associação entre interleucina (IL)-6, uma potente citocina pró-inflamatória, e LPA/SDRA mostra resultados conflitantes, pelo menos no que se refere ao SNP -174G>C. Embora alguns autores tenham encontrado associação entre o gene da IL-6 com a suscetibilidade à LPA/SDRA,(18) outros não confirmaram este achado.(19) Entretanto, estudando 20 SNPs no gene da IL-6, Flores et al.(19) encontraram associação entre o haplótipo GGGAAC e a ocorrência de LPA/SDRA.

A IL-8 é um dos importantes mediadores na patogênese da LPA/SDRA. No lavado bronco-alveolar (LBA) de pacientes com SDRA, os níveis de IL-8 estão significativamente elevados e mostram associação com o desenvolvimento da SDRA na população de risco.(20) Em estudo de associação entre o SNP -251A>T do gene da IL-8 e LPA/SDRA, os portadores do alelo -251A apresentaram maior síntese de IL-8 e os pacientes com o genótipo -251AA necessitaram de ventilação mecânica (VM) por tempo significativamente maior.(21)

O genótipo -1082GG do SPN -1082 no promotor do gene da IL-10 associa-se a redução de risco de insuficiência respiratória aguda em pacientes com trauma.(22) Em pacientes com SDRA, o genótipo -1082GG associa-se à menor gravidade na admissão, menor grau de disfunção orgânica e mortalidade.(23)

A MBL (mannose binding lectin) é uma proteína de reconhecimento padrão, importante na ativação do sistema complemento e opsoninas indutoras de fagocitose.(24) A proteína MBL é codificada pelo gene MBL-2 (mannose biding lectin-2), situado no cromossomo 10. Os níveis de MBL circulantes são dependentes de três SNPs nos codons 52 (rs5030737), 54 (rs1800450) e 57 (rs1800451), no exon 1 e um SNP na posição -221 (MBLXY; rs7096202).(25) As variantes alélicas do exon 1 são conhecidas como D, B e C, respectivamente, enquanto o alelo selvagem é conhecido como A. As variantes alélicas no exon 1 e o alelo X no polimorfismo MBLXY estão associados com deficiência nos níveis séricos de MBL, em particular os indivíduos homozigotos para as variantes alélicas raras.(26) Um estudo de casos e controles avaliou 212 pacientes caucasianos com SDRA e 442 controles, tendo como hipótese de que o alelo X do polimorfismo MBLXY e as variantes D, B e C dos codons 52, 54 e 57 do gene da MBL2 associam-se ao aumento da suscetibilidade e da mortalidade na SDRA.(27) Os pacientes homozigotos para a variante alélica 54B (54BB) tinham maior gravidade na admissão, maior probabilidade de choque séptico e SDRA, em comparação com os heterozigotos e homozigotos para o alelo selvagem. A associação com SDRA foi especialmente marcada nos pacientes com choque séptico. Nos pacientes que desenvolveram SDRA, o genótipo 54BB associou-se a maior número de disfunções orgânicas e mortalidade.(27)

Entre os mediadores produzidos pelos macrófagos, o macrophage migration inhibitory factor (MIF), é uma citocina pró-inflamatória com importante papel na resposta à endotoxemia.(28) Em amostras de DNA de 506 indivíduos com sepse, LPA induzida pela sepse e controles sadios, não houve correlação entre SNP individuais e sepse ou LPA. Houve associação entre haplótipos localizados na região 3' do gene do MIF e suscetibilidade à sepse e LPA.(28)

O fator estimulador de crescimento pré-células B (pré-B-cell colony-enhancing factor) (PBEF), também conhecido como visfatina, é uma citocina originalmente isolada em linfócitos.(29) A expressão do PBEF está aumentada em modelos animais e em humanos com LPA e seus níveis estão aumentados no LBA de animais de humanos com LPA.(30) O papel da genética para o desenvolvimento de SDRA foi estudado em 787 pacientes com risco e em 375 com a síndrome instalada. A variação polimórfica -1001T>G do gene PBEF associou-se com risco aumentado para suscetibilidade e mortalidade, enquanto o polimorfismo -1543C>T associou-se a melhores desfechos.(31)

O fator nuclear k-B (NF-kB) tem papel importante na resposta inflamatória, regulando a expressão de inúmeros genes de mediadores da inflamação, como moléculas de adesão e citocinas. Em células não estimuladas, o NF-k-B encontra-se no citoplasma em sua forma inativa, o I-kB (NFKBIA). Quando estimulado, o NFKBIA é rapidamente degradado e translocado para o núcleo visando ativar a expressão de genes alvo.(32) O haplótipo GTC do gene NFKBIA associa-se com aumento do risco de SDRA em caucasianos, particularmente em pacientes do sexo masculino e lesão pulmonar primária.(33) Um polimorfismo de inserção/deleção (ID) no promotor do gene NFKB1 afeta a gravidade da SDRA sem influenciar na mortalidade.(34)

Os radicais livres de oxigênio (RLO2) são produzidos em situações em que ocorra isquemia-reperfusão. Para proteger-se dos efeitos deletérios destas moléculas as células produzem antioxidantes que, ao interagirem com os RLO2, geram produtos menos ativos. A superóxido dismutase (SOD) é uma das enzimas antioxidantes envolvidas na proteção celular.(35) A SOD extra-celular (EC) é expressa em grande quantidade nos pulmões, desempenhando um papel importante na regulação da inflamação e do estresse oxidativo. Em humanos, o gene da SOD localiza-se no cromossomo 4, sendo que um SNP ocorre em uma região codificadora, resultando na troca de uma arginina por uma glicina. O produto final é um aumento de 10 vezes nos níveis de SOD-EC.(36) Além desta alteração, pelo menos outras três já foram observadas como tendo importantes efeitos sobre o fenótipo dos pacientes com LPA: em uma população de 157 pacientes de etnia caucasiana, portadores do haplótipo GCCT mostraram uma redução na inflamação pulmonar, no tempo de VM e na mortalidade.(36)

A uroquinase é uma serina protease que cliva o plasminogênio para formar plasmina, um mediador potente da fibrinólise.(37) O gene da uroquinase está localizado no cromossomo 10. Em um estudo de associação, foram analisados 98% de todos os haplótipos deste gene. O haplótipo CGCCCC mostrou associação com mortalidade em 60 dias e dias livres de VM, sendo um fator de risco para desfechos desfavoráveis.(38)

A via da proteína C previne a ativação exagerada da cascata de coagulação do sangue, protegendo contra a formação inadvertida de coágulos pela inativação dos fatores Va e VIIIa. Um SNP no fator V de Leiden altera a atividade normal desta via natural de anticoagulação por tornar o fator Va resistente à inativação pela proteína C ativada. Em pacientes com SDRA, os indivíduos heterozigotos (Arg/Gln; portadores do alelo que codifica para o resíduo Gln) para o genótipo do fator V de Leiden apresentam melhor sobrevida em 30 do que os homozigotos (Arg/Arg).(39)

 

GENES RELACIONADOS À PERMEABILIDADE E TÔNUS VASCULAR, ATIVIDADE DE FIBROBLASTOS E TENSÃO SUPERFICIAL

Como LPA/SDRA cursam com alterações na permeabilidade, que associadas a alterações no tônus vascular, no reparo da lesão pulmonar e na capacidade de manter os alvéolos abertos, caracterizam um grave quadro de insuficiência respiratória, os genes de moléculas envolvidas nesses processos têm importante papel. A enzima de conversão da angiotensina (ECA) é uma metalopeptidase zinco-dependente cuja principal função é a conversão da angiotensina I em angiotensina II e a inativação de bradicinina. O gene ECA encontra-se no locus 17q23 e contém 26 exons. O polimorfismo mais conhecido deste gene consiste na presença (alelo I) ou ausência (alelo D) de uma sequência Alu de 287 pares de bases próximo à extremidade 3' do intron 16. Essa variação polimórfica produz três possíveis genótipos: II, ID e DD.(40) Três estudos mostraram associação entre este polimorfismo e mortalidade na SDRA, dois em pacientes caucasianos(41,42) e outro em pacientes de raça amarela.(43) Recentemente, estudo conduzido na Espanha, não mostrou associação entre este polimorfismo e suscetibilidade ou mortalidade na SDRA,(44) achado corroborado por nosso grupo.(40) Outro polimorfismo na região promotora do gene do angiotensinogênio (AGT) (-6)A/G, o qual se relaciona diretamente com a ação da ECA, não mostrou associação com suscetibilidade ou mortalidade.(42)

O fator de crescimento do endotélio vascular (vascular endothelial growth factor - VEGF) é um potente vasodilatador.(40) O VEGF apresenta um polimorfismo 936C>T, o qual foi estudado para determinar sua participação na suscetibilidade genética da SDRA. Um estudo de associação avaliou com 137 indivíduos normais e 220 pacientes submetidos à VM prospectivamente. Os pacientes em VM foram agrupados em: com risco para SDRA (n=103) e com SDRA (n=112), e cinco foram excluídos da análise. Os genótipos 936CT e 936TT foram significativamente mais freqüentes nos pacientes com SDRA do que no grupo normal (p=0,02) e no grupo de risco para SDRA (p=0,03). O alelo 936T ocorreu com maior freqüência no grupo com SDRA (p=0,04) em comparação com os outros grupos. Não houve diferença na mortalidade entre o grupo de risco para SDRA e o grupo com SDRA, entretanto, os pacientes com SDRA e genótipo 936CT e 936TT apresentaram o escore Acute Physiologic Chronic Health Evaluation III (APACHE III) maior do que os homozigotos 936CC (p<0,05). Estes achados sugerem que existe associação do alelo 936T com suscetibilidade para SDRA e distúrbios fisiológicos, conforme evidenciado pelo escore APACHE III.(45)

A proteína B do surfactante (SP-B) é uma proteína hidrofóbica com propriedades cruciais para o funcionamento do surfactante. O gene codificante da SP-B localiza-se no braço curto do cromossomo 2, contendo aproximadamente 9.500 pares de bases (pb).(46) Um polimorfismo localizado no intron 4 desse gene está associado com a suscetibilidade à SDRA.(47) Em uma população de risco para SDRA após a estratificação de acordo com o sexo e ajustes para fatores de confusão, a variação polimórfica do gene SP-B mostrou associação com a suscetibilidade para SDRA primária em mulheres, porém, não em homens.(46)

 

GENES RELACIONADOS À QUIMIOTAXIA E MOBILIDADE CELULAR

As células claras 16 (CC16) são um potente inibidor da quimiotaxia dos neutrófilos e da atividade da fosfolipase A2. Um estudo de associação com 117 pacientes caucasianos com SDRA e 373 controles saudáveis não mostrou relação entre o polimorfismo -26G>A e a suscetibilidade à SDRA.(48)

A importância do gene da myosin light chain kinase (MYLK) deve-se ao fato de que o mesmo participa na apoptose e na diapedese dos leucócitos, dois eventos essenciais na LPA/SDRA.(49) Em estudo de associação com indivíduos caucasianos em um grupo e afro-americanos em outro, Gao et al.(50) identificaram risco para a ocorrência de LPA/SDRA induzida por sepse nos portadores de haplótipos específicos na região 5' em ambos os grupos e na região 3' apenas nos afro-americanos. A ocorrência de LPA após trauma também é influenciada por polimorfismos neste gene, particularmente em afro-americanos.(49)

 

O PAPEL DA GENÔMICA NA PRÁTICA CLÍNICA

O emprego das informações derivadas de estudos de associação, como todo método novo, deve ser feito com parcimônia. Para o médico, os resultados iniciais desses estudos devem ser confirmados em populações similares e por diferentes grupos de pesquisadores.(51) Muitas vezes um determinado SNP pode não mostrar associação, o que não deve afastar seu envolvimento na doença, pois a abordagem baseada em haplótipos usando múltiplos marcadores genéticos pode identificar associação.(52) Os objetivos da epidemiologia genética na LPA/SDRA são identificar genes que tenham influência na suscetibilidade, intensidade da inflamação pulmonar, necessidade de determinados tipos de tratamento, prognóstico e mortalidade.

Um aspecto de fundamental importância na valorização dos estudos de associação genética é sua qualidade. Isto pode ser avaliado considerando-se: (1) tamanho da amostra; (2) presença de grupo controle adequado; (3) estar em equilíbrio de Hardy-Weinberg; (4) casos bem definidos para a doença em estudo; (5) o primer utilizado para o sequenciamento deve ser passível de reprodução; (6) investigador que faz a análise genética não deve conhecer a condição clínica do indivíduo (cegamento); (7) o estudo deve ter poder estatístico; (8) as genotipagens devem ser replicadas.(53)

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O uso da genética para identificar de outro modo populações de risco para o desenvolvimento de LPA/SDRA abre um novo campo na medicina. A busca para melhorar o cuidado do paciente crítico utilizando esta tecnologia envolve inicialmente a identificação de genes candidatos, o que pode ser feito no âmbito experimental ou clínico. O segundo passo é a realização de estudos de associação que sejam robustos, tenham qualidade e sejam passíveis de reprodução.

A partir dessas informações poderemos estabelecer estratégias de cuidados desde a identificação precoce de populações de risco até a seleção de terapias individualizadas.

 

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Autor para correspondência:
Fernando Suparregui Dias
Av. Ipiranga 6690 - Conj. 620 - Jardim Botânico
CEP: 90610-000 - Porto Alegre (RS), Brasil
Fone/Fax: (51) 3336-0304
E-mail: fersdias@via-rs.net

Submetido em 30 de Abril de 2009
Aceito em 23 de Dezembro de 2009

 

 

Recebido da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS - Porto Alegre (RS), Brasil.