Entendendo o conceito PIRO: da teoria à prática clínica - Parte 1

Resumos

Despite recent advances in diagnosis and care of critically ill patients sepsis related mortality rate remains unacceptably high. Therefore, new methods of evaluation are necessary to provide an earlier and more accurate characterization of septic patients. Based on the (oncologic) TNM system, the PIRO concept was introduced as a new staging system for sepsis in order to assess risk and predict prognosis, with potential to assist in inclusion of patients in clinical studies and estimate the probability of response of patients to specific therapeutic interventions.

Outcome and process assessment (Health Care); Multiple organ failure; Prognosis; Risk assessment; Sepsis; Sepsis; Sepsis; Intensive care

ARTIGO DE REVISÃO

Entendendo o conceito PIRO: da teoria à prática clínica - Parte 1

Lígia Sarmet Cunha Farah Rabello^I; Maíra de Moraes Rosolem^II; Juliana Vassalo Leal^III; Márcio Soares^IV; Thiago Lisboa^V; Jorge Ibrain Figueira Salluh^VI

^IMédica Residente do Centro de Tratamento Intensivo do Hospital de Câncer-I, Instituto Nacional de Câncer - INCA - Rio de Janeiro (RJ), Brasil

^IIMédica Residente do Centro de Tratamento Intensivo do Hospital de Câncer-I, Instituto Nacional de Câncer - INCA - Rio de Janeiro (RJ), Brasil

^IIIBolsista de iniciação científica no Núcleo de Pesquisa do Hospital de Câncer-I, Instituto Nacional de Câncer INCA - Rio de Janeiro (RJ), Brasil

^IVMédico do Centro Tratamento Intensivo do Hospital de Câncer-I, Instituto Nacional de Câncer. Diretor do Núcleo de Pesquisa do Hospital de Câncer-I, Instituto Nacional de Câncer INCA - Rio de Janeiro (RJ), Brazil

^VMédico do Centro de Tratamento Intensivo do Hospital de Clinicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRS - Porto Alegre (RS), Brasil; Pesquisador do CIBERes Enfermedades Respiratórias - Tarragona - Espanha

^VIDoutor, Médico do Centro de Tratamento Intensivo do Hospital de Câncer-I, Instituto Nacional de Câncer - INCA - Rio de Janeiro (RJ), Brasil

^{Autor para correspondência}

RESUMO

Apesar dos avanços recentes no diagnóstico e manejo de pacientes criticamente enfermos, a taxa de mortalidade relacionada à sepse continua inaceitavelmente alta. Assim, são necessários novos métodos de avaliação para proporcionar uma caracterização mais precoce e precisa de pacientes sépticos. Com base no sistema TNM (oncológico), o conceito PIRO foi apresentado como um novo sistema de estadiamento para sepse com a finalidade de avaliar o risco e predizer o prognóstico, com potencial de auxiliar na inclusão de pacientes em estudos clínicos e estimar a probabilidade de resposta a intervenções terapêuticas específicas.

Descritores: Avaliação de processos e resultados (Cuidados de Saúde); Insuficiência de múltiplos órgãos; Prognóstico; Medição de risco; Sepse/classificação; Sepse/complicações; Sepse/diagnóstico; Cuidados intensivos/métodos

INTRODUÇÃO

Apesar dos avanços recentes no diagnóstico e tratamento de pacientes críticos, as taxas de mortalidade da sepse, definida como resposta sistêmica à infecção, continuam inaceitavelmente elevadas.⁽¹⁾ Certamente é oportuna uma caracterização mais precoce e precisa dos pacientes com sepse. Uma melhor compreensão das características imunológicas e bioquímicas destes pacientes pode permitir o surgimento de novas ferramentas para estratificação da sepse. O conceito PIRO foi apresentado como um sistema de estadiamento para sepse, com base no sistema oncológico TNM, para avaliar o risco e o prognóstico, ajudar na inclusão de pacientes em estudos clínicos e estimar a probabilidade de resposta de pacientes a intervenções terapêuticas específicas.⁽²⁾

Por que precisamos de novos sistemas de estadiamento para sepse?

A heterogeneidade dos pacientes com sepse torna a estratificação de risco um importante desafio. Foram desenvolvidas diversas ferramentas para avaliar gravidade de doença, disfunções orgânicas e prognóstico em pacientes criticamente enfermos.^(3-5) Esses sistemas de pontuação foram criados para avaliar a gravidade de doença de pacientes de unidades de terapia intensiva (UTI) gerais, refletir os desarranjos fisiológicos e disfunções orgânicas, mas não primariamente para pacientes com sepse. Um sistema de estadiamento útil e preciso é necessário para estratificação dos pacientes com sepse, tanto pelo risco de um evento adverso, quando pelo potencial de resposta à terapia.⁽⁶⁾ Recentemente, foi desenvolvido um sistema de pontuação de mortalidade em sepse no departamento de emergência [Mortality in Emergency Derpartment Sepsis] (MEDS) para prever a mortalidade intra-hospitalar em 28 dias de pacientes que comparecem a emergência com suspeita de infecção e são hospitalizados. Este escore foi também validado para predizer a mortalidade em 1 ano.⁽⁷⁾ Apesar dos avanços recentes, os fatores de risco para desfechos desfavoráveis na sepse continuam obscuros. Levando em consideração os sistemas de estadiamento,⁽⁸⁾ biomarcadores foram propostos como ferramentas úteis para estratificação da sepse.^(9-11) Os biomarcadores são utilizados atualmente para estratificar o risco e orientar o tratamento em uma grande variedade de doenças, como câncer de mama⁽¹²⁾ e câncer de pulmão⁽¹³⁾ e síndromes coronarianas agudas.⁽¹⁴⁾ Diversas moléculas bioativas foram propostas como preditores de gravidade ou de desfecho para pacientes com sepse,^{(10,11,15,16)} podendo ajudar na avaliação diagnóstica especialmente quando um único ou um painel de marcadores é associado aos sistemas de estadiamento clínico.^(15,17)

O racional do conceito PIRO

Em 2001, foi organizada uma segunda conferência de consenso sobre definições em sepse, patrocinado por diversas importantes sociedades médicas.⁽²⁾ Os participantes deste encontro concordaram que o conceito SIRS não era útil e não deveria mais ser utilizado per se, mas que os critérios da síndrome de resposta inflamatória sistêmica [systemic inflammatory response syndrome] (SIRS) deveriam ser incorporados a uma lista mais longa de sinais de sepse. Esta lista inclui sinais biológicos de inflamação (por exemplo, aumento das concentrações de proteína C reativa [PCR] ou procalcitonina), parâmetros hemodinâmicos (por exemplo, aumento do débito cardíaco, baixa resistência vascular periférica [RVP], baixa taxa de extração de oxigênio), sinais de alteração da perfusão tecidual (por exemplo, alteração da perfusão periférica, diminuição do débito urinário) e sinais de disfunção orgânica (por exemplo, aumento da uréia e creatinina, contagem de plaquetas diminuída ou outras anormalidades de coagulação, hiperbilirrubinemia). O sistema PIRO para estadiamento da sepse utiliza parâmetros clínicos e laboratoriais para ajudar a diagnosticar e classificar o paciente, sendo cada elemento dividido segundo o grau de comprometimento (por exemplo, uma infecção pode ser classificada como localizada, extendida, ou generalizada; a resposta imune pode ser classificada como limitada, adequada ou excessiva; a disfunção orgânica pode ser classificada em leve, moderada ou grave) (Quadro 1).

A sepse grave ocorre como resultado de uma ampla gama de infecções adquiridas na comunidade e hospitalares que incluem pneumonia, peritonite, infecção de partes moles, meningite e doenças virais, representando um grupo heterogêneo de pacientes gravemente enfermos. A gravidade da doença é seguramente devida a uma combinação do tipo e intensidade da agressão inicial, das comorbidades e das bases genéticas individuais, que implicam em diferentes padrões de resposta imune. A combinação dos fatores previamente mencionados pode resultar em disfunção orgânica e morte. A sepse não deve ser vista como uma doença, mas uma síndrome que envolve um grupo de doenças. Os oncologistas aprenderam isto avaliando por um longo tempo pacientes com câncer. O câncer tem muitas etiologias com evoluções clínicas e respostas terapêuticas muito diferentes. O modelo TNM divide os pacientes com tumor sólido segundo "T" que se refere às características do tumor como tamanho, histologia; "N" que identifica a presença de metástase em linfonodos regionais e "M" referindo-se à presença de metástases à distância. Cada área do estadiamento se correlaciona com uma probabilidade de sobrevida em 5 anos e resposta ao tratamento.⁽¹⁸⁾

Devido a estas similaridades, o conceito PIRO foi proposto com o objetivo de melhorar o estadiamento da sepse. Além disto, a organização destes pacientes em grupos mais homogêneos pode ajudar a melhorar o manejo clínico, determinar o prognóstico e ajudar à inclusão destes pacientes em estudos clínicos.⁽²⁾

O sistema PIRO se baseia em:

Predisposição: fatores pré-mórbidos como idade, gênero, comorbidades e presença e grau de imunossupressão têm um impacto no prognóstico de pacientes com sepse, influenciando tanto na evolução da doença quanto no manejo dos pacientes. Além disto, a variabilidade genética vem se tornando cada vez mais importante na determinação do risco de morte de pacientes sépticos. Por exemplo, um polimorfismo do gene de TNF-alfa, o alelo TNF-2, se associa com aumento dos níveis séricos de TNF e um maior risco de mortalidade por choque séptico.⁽¹⁹⁾ Mais ainda, simples polimorfismos de nucleotídeos, microssatélites, polimorfismos de inserção e deleção, são formas de variações genéticas que podem caracterizar riscos individuais de sepse, disfunção orgânica ou morte.⁽²⁰⁾ A maioria dos traços genéticos associados à infecção grave se associam com defeitos da resposta imune inata. Recentemente, foram relatados polimorfismos no gene Toll-like receptor 1 associando-se com aumento da suscetibilidade à disfunção orgânica, morte e infecção por Gram positivos com sepse.⁽²¹⁾

A influência das diferenças raciais na suscetibilidade e desfechos da sepse é bem descrita⁽²²⁾ e sabe-se que pacientes mais idosos têm maior risco de desenvolver sepse com desfechos piores.⁽²³⁾ As diferenças entre os gêneros foram relatadas em diversos estudos, sendo que mulheres têm menor probabilidade de desenvolver sepse do que homens.⁽²⁴⁾ Porém, particularmente mulheres mais velhas com sepse podem ter resultados piores do que homens.^(25,26) Condições crônicas predisponentes como cirrose, diabetes, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e imunossupressão podem predispor a sepse, por patógenos específicos e com desfechos piores. Entretanto, cada fator pode ter um impacto diferente nos outros três componentes do PIRO,⁽²²⁾ afetando a magnitude da resposta (por exemplo, imunossupressão), ou aumentando o risco de desenvolvimento de disfunção orgânica (por exemplo, insuficiência renal crônica). Estas são relações complexas, com múltiplas variáveis de confundimento, sendo necessárias mais estudos para definir claramente quais variáveis devem ser consideradas e identificar como o conhecimento dos fatores de riscos pode ser traduzido em melhores desfechos clínicos. É provável que no futuro sejam cada vez mais usados a genômica e um campo mais amplo da proteômica na rotina do manejo de pacientes internados, o que facilitará na tarefa de avaliar a predisposição⁽²²⁾ e permitir uma abordagem mais individualizada para cada paciente.

Infecção: no caso da sepse, a agressão ao corpo é a infecção e as características da agressão no local, tipo e amplitude têm um grande impacto no prognóstico.⁽²⁾ Assim como o "T" no sistema TNM descreve o aspecto de um câncer cirurgicamente tratável, o "I" descreve o aspecto do processo séptico que responde à terapia antimicrobiana convencional. Quatro aspectos chave relacionados com a infecção de base podem influenciar no controle e no prognóstico dos pacientes com sepse: a origem, o grau, infecção hospitalar em contraposição a adquirida na comunidade e o microorganismo.⁽²⁷⁾ Recentemente, novas estratégias foram propostas para avaliar a infecção e, consequentemente, aumentar a nossa capacidade de estratificar com precisão a gravidade da doença. Neste contexto, Rello et al. testaram a hipótese de que a carga bacteriana pode estar associada a desfechos da pneumonia pneumocócica. Pacientes com > 10³ cópias/ml de DNA de Streptococcus pneumoniae em amostras de sangue apresentaram risco mais elevado de choque séptico (OR=8,0), necessidade de ventilação mecânica (OR=10,5) e mortalidade hospitalar (OR=5,3).⁽²⁸⁾ Enquanto estudos prévios sugeriram que a sepse grave está relacionada ao retardo no tratamento ou à resposta inflamatória exagerada do hospedeiro, este estudo sugere pela primeira vez que a agressão, a carga bacteriana, também desempenha um papel chave no desenvolvimento da síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS). Além disto, foi recentemente demonstrada a correlação da carga bacteriana, medida pelo aspirado traqueal quantitativo (QTA), com PCR sérica como um indicador da resposta inflamatória em episódios de pneumonia associada a ventilação e associação de sua variação com a terapia antibiótica adequada.⁽²⁹⁾ Adicionalmente, os dados sobre a virulência dos microorganismos podem proporcionar pistas valiosas para o desenvolvimento de estratégias direcionadas a alvos específicos dos patógenos.⁽³⁰⁾ Também, a emergência do Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) adquirido na comunidade aumentou a preocupação sobre o papel das exotoxinas e de outros produtos bacterianos na patogênese de infecções graves, como leucocidina de Panton-Valentine e hematoxina. Na pneumonia pneumocócica, o papel de toxinas na fisiopatologia, como a pneumolisina, e novas possibilidades terapêuticas visando estas toxinas também devem ser mais avaliadas.

O momento do início da infecção também pode influenciar no desfecho. Um estudo demonstrou que pacientes que desenvolveram choque séptico dentro de 24 horas da admissão à UTI estavam mais gravemente enfermos, mas tiveram melhores desfechos do que pacientes que se tornaram hipotensos mais tardiamente durante a permanência na UTI.⁽³¹⁾

Resposta: representa a resposta do hospedeiro à infecção e é o componente da sepse que é responsável pela maioria dos eventos adversos. A modulação da resposta do hospedeiro à infecção foi proposta por décadas com eficácia limitada.⁽³²⁾ Vem sendo proposto que a seleção de marcadores biológicos específicos deve ser adaptada à estratégia de tratamento empregada. Como o status do receptor hormonal é utilizada para estratificar pacientes com carcinoma de mama, um indicador da desregulação do sistema de coagulação poderia ser valiosa para tomada de decisão a respeito da instituição do tratamento com drotrecogina alfa ativada⁽²²⁾, enquanto a função adrenal pode predizer a resposta a corticosteróides.^(33,34) Entretanto, em razão dos resultados controversos, as estratégias de tratamento baseadas em biomarcadores ainda precisam ser validadas em sepse grave.⁽¹⁰⁾

É importante que a teoria inicial, de que a sepse era simplesmente uma resposta inflamatória não controlada e que podia ser tratada pelo bloqueio ou remoção de alguma ou diversas das citocinas pró-inflamatórias, foi substituída pela compreensão de que a resposta inflamatória é uma resposta necessária do hospedeiro à infecção, e que a interrupção dessa resposta a qualquer ponto pode causar mais mal do que bem. A resposta do hospedeiro à infecção, assim, varia entre os pacientes e com o tempo em um mesmo paciente.⁽²²⁾ Esta diferenciação é importante para decisões terapêuticas, já que os tratamentos antiinflamatórios podem ser prejudiciais se administrados em pacientes que já estão em fase hipo-inflamatória ou de imunoparalisia; um paciente assim pode antes beneficiar-se de terapia pró-inflamatória para fortalecer seu sistema imune.⁽³⁵⁾ A modulação da resposta, por exemplo com uso de macrolídeos, foi associada com melhora da sobrevida em pacientes com pneumonia comunitária grave. Este efeito é independente de sua ação antimicrobiana e parece associar-se com efeitos imunomoduladores na resposta das citocinas aos macrolídeos.⁽³⁶⁾ O efeito é a explicação provável para a melhora da sobrevivência encontrada com terapia combinada com macrolídeos de pneumonia pneumocócica bacterêmica. Biomarcadores como citocinas, PCR, procalcitonina e cortisol, identificados como marcadores da resposta do hospedeiro à sepse, podem melhorar a previsão dos resultados e orientar o tratamento,⁽³⁷⁾ mas esta abordagem ainda precisa ser validada.

Disfunção orgânica: em analogia com o sistema TNM, a presença de disfunção orgânica na sepse é similar à presença de doença metastática no câncer e é um determinante importante do prognóstico.⁽³⁸⁾ Em uma abordagem com base no PIRO de um paciente com sepse grave, a presença, número e gravidade de disfunções orgânicas podem ser úteis não apenas para prever o prognóstico, mas também para prever a resposta a tratamentos adjuntos.⁽³⁹⁾ Disfunção orgânica na sepse grave não é apenas uma variável "presente" ou "ausente", mas representa um espectro contínuo de gravidade variável em diferentes órgãos com o decorrer do tempo.⁽⁴⁰⁾ O grau de disfunção orgânica pode ser avaliado com diversos escores de gravidade, como a avaliação seqüencial de falência de órgãos [sequential organ failure assessment ] (SOFA).⁽⁵⁾ Assim, com a repetição dos escores, pode ser desenvolvido um quadro dinâmico dos efeitos da sepse nas disfunções orgânicas globais. A avaliação seqüencial da pontuação do SOFA durante os primeiros dias da admissão à UTI demonstrou ser um bom indicador prognóstico, com um aumento na pontuação SOFA durante as primeiras 48 horas na UTI predizendo uma taxa de mortalidade de pelo menos 50%.⁽⁴¹⁾ Levy et al. relataram que uma melhora precoce na função cardiovascular, renal ou respiratória em comparação ao basal até o dia 1 era significantemente relacionada com a sobrevida.⁽⁴²⁾ Uma melhora contínua na função cardiovascular antes do início do dia 2 e do início do dia 3 foi associada com melhora adicional da sobrevida para pacientes que melhoraram em comparação aos que pioraram. A literatura recente mostra que a gravidade da doença e o número de falências orgânicas são preditores importantes da resposta à proteína C ativada⁽³⁹⁾ e a presença de choque séptico refratário,⁽³⁴⁾ acidemia e coagulopatia⁽⁴³⁾ podem prever a resposta aos esteróides.

COMENTÁRIOS

Recentemente, diversas ferramentas foram criadas para avaliar a gravidade da doença, disfunção orgânica e prognóstico de pacientes de UTI geral. Entretanto, estes escores subestimam a importância de fatores prognósticos significantes específicos para pacientes sépticos. O conceito PIRO visa descrever a sepse, considerando a relação entre fatores pré-mórbidos, insulto infeccioso e resposta do hospedeiro, e como estes influenciam no desenvolvimento das disfunções orgânicas e no prognóstico de pacientes sépticos. Ele pode nos ajudar a compreender porque a mesma infecção, causada pela mesma bactéria pode produzir níveis diferentes de resposta do hospedeiro e disfunções orgânicas em diferentes pacientes. Novos estudos devem avaliar o impacto de uma abordagem baseada no PIRO no manejo de pacientes sépticos criticamente enfermos.

Figura 1

Submetido em 23 de Agosto de 2009

Aceito em 26 de Outubro de 2009

Apoio financeiro: nenhum

Conflitos de interesse: nenhum

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Fev 2010
• Data do Fascículo
  Dez 2009