Associação entre sexo e mortalidade em pacientes com sepse: os hormônios sexuais influenciam o desfecho?

Resumos

OBJECTIVE: Comparative assessment of the mortality rates of two septic patients' ages and/or gender subgroups, admitted to the intensive care unit of a university hospital. METHODS: From December 2005 to April 2008, from a total of 628 patients, 133 were admitted to the intensive care unit with sepsis and included into two age subgroups: (G1) 14 - 40 years old and (G2) more than 50 years old. Patients aged between 41 and 50 years old (n = 8) were excluded. Demographic data, prognostic indicators (APACHE II score, organ dysfunction and circulatory shock) and outcome (mortality) were analyzed. RESULTS: Of the G1 patients (n = 44), 27 were female (61.4%), and in G2 (n = 81), 40 were female (49.4%). For both groups, mean APACHE II scores, multi-organ dysfunction and progression to circulatory shock rates were not significantly different between female and male patients. For G1, overall mortality rate was lower in female than in male patients (P = 0.04), while for G2, the opposite trend was observed. CONCLUSIONS: In this sample, reproductive age female patients younger than 40 years old showed lower mortality rates compared with age-matched male patients; for patients older than 50 years old, male patients had lower mortality rates than female patients.

Gonadal hormones; Sepsis; Prognosis; Sex factors; Female

ARTIGO ORIGINAL

Associação entre sexo e mortalidade em pacientes com sepse: os hormônios sexuais influenciam o desfecho?

Denison de Oliveira Couto^I; Arnaldo Aires Peixoto Júnior^I,II; João Luis Melo de Farias^III; Diogo de Brito Sales^IV; João Paulo Aquino Lima^IV; Raphael Silva Rodrigues^IV; Francisco Albano de Meneses^I,II

^IUnidade de Terapia Intensiva, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará - UFC - Fortaleza (CE), Brasil

^IICurso de Medicina, Faculdade Christus - Fortaleza (CE), Brasil

^IIIPrograma de Residência Médica em Medicina Intensiva, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará - UFC - Fortaleza (CE), Brasil

^IVFaculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará - UFC - Fortaleza (CE), Brasil

^{Autor correspondente}

RESUMO

OBJETIVO: Análise comparativa da mortalidade em dois subgrupos de pacientes com sepse, diferenciados pela idade e sexo, admitidos na unidade de cuidados intensivos de um hospital de ensino.

MÉTODOS: De dezembro de 2005 a abril de 2008, de um total de 628 pacientes admitidos na unidade de cuidados intensivos, 133 tinham o diagnóstico de sepse e foram separados em dois subgrupos com base na idade: subgrupo G1, com idades entre 14 - 40 anos e subgrupo G2, com idade acima de 50 anos. Os pacientes com idades entre 41 e 50 anos (n = 8) foram excluídos. Os subgrupos foram caracterizados quanto aos dados demográficos, indicadores prognósticos (escore APACHE II, disfunção orgânica e choque circulatório) e desfecho (mortalidade).

RESULTADOS: O subgrupo G1 (n = 44) tinha 27 (61,4%) pacientes do sexo feminino e o subgrupo G2 (n = 81) tinha 40 (49,4%) pacientes do sexo feminino. A média do escore APACHE II, incidência de disfunção de múltiplos órgãos e progressão para choque circulatório não foram estatisticamente diferente entre pacientes femininos e masculinos em ambos os subgrupos. A taxa de mortalidade geral foi menor em mulheres do que em homens do subgrupo G1 (P = 0,04); no subgrupo G2 foi observada uma tendência inversa.

CONCLUSÕES: Em pacientes com sepse, mulheres abaixo dos quarenta anos de idade, portanto em período fértil, tiveram menor mortalidade do que homens; houve uma tendência para menor mortalidade entre homens com mais de 50 anos.

Descritores: Hormônios gonadais; Sepse/mortalidade; Prognóstico; Fatores sexuais; Feminino

INTRODUÇÃO

A sepse é uma resposta sistêmica complexa à infecção que se caracteriza por defeitos multifatoriais e inter-relacionados na função cardiopulmonar e metabolismo tissular.⁽¹⁾ Os distúrbios hemodinâmicos, do fornecimento de oxigênio e das trocas gasosas pulmonares têm sido intensamente investigados, porém os mecanismos que dão base às diferenças entre os gêneros com relação às respostas imunes e hormonais induzidas pela sepse, ainda são insuficientemente compreendidos.^(2-5)

Há muito tempo tem sido reconhecido que o gênero contribui para a incidência e evolução de distúrbios do sistema imune. Mais recentemente, diversos estudos clínicos e experimentais demonstraram um dimorfismo entre os gêneros em relação à resposta imune e susceptibilidade no choque, sepse e trauma.^(6-11)

Os dados até aqui obtidos fornecem uma provável explicação para os mecanismos dos efeitos de estímulo imunológico dos estrógenos. Foi demonstrado que os efeitos favoráveis provêm de efeitos em receptores extranucleares e nucleares. O estrógeno rapidamente ativa diversas proteino-quinases e fosfatases, assim como a liberação de cálcio em diferentes tipos celulares. Este é um exemplo dos promissores efeitos adjuvantes dos estrógenos para tratar condições fisiopatológicas adversas após lesões agudas.^(3-5)

Este estudo teve como objetivo esclarecer o impacto dos hormônios sexuais no prognóstico da sepse.

MÉTODOS

Este estudo retrospectivo incluiu todos os pacientes consecutivamente admitidos a uma unidade de terapia intensiva (UTI) clínica com 6 leitos, de um hospital universitário de referência entre dezembro de 2005 e abril de 2008. O protocolo cumpriu os padrões éticos do nosso Comitê para Proteção de Indivíduos Humanos e foi aprovado por esse comitê sob o número 054.08.08; a necessidade de obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido foi dispensada em função na natureza observacional do estudo. Os pacientes com sepse foram divididos em dois subgrupos, conforme a idade: (G1) 14 a 40 anos de idade e (G2), pacientes com mais de 50 anos de idade. Os pacientes com idades entre 41 e 50 anos foram excluídos, para evitar a fase de modificação dos níveis hormonais (climatério) e informações imprecisas sobre terapia de reposição hormonal. Segundo as informações colhidas por ocasião da admissão à UTI, as mulheres pertencentes ao subgrupo G1 estavam em pré-menopausa, enquanto as pertencentes ao subgrupo G2 estavam em pós-menopausa e não faziam uso de terapia de reposição hormonal.

Os critérios utilizados para definição de sepse foram de uma resposta sistêmica a infecção apresentando duas ou mais das condições a seguir: temperatura corpórea superior a 38ºC ou inferior a 36ºC, frequência cardíaca superior 90 batimentos por minutos, frequência respiratória superior a 20 respirações por minuto ou PaCO₂ inferior a 32 mmHg; contagem de leucócitos superior a 12.000/mm³, inferior a 4.000/mm³ ou com mais do que 10% de bastonetes (formas imaturas).⁽¹⁾ Foram também incluídos no estudo pacientes com sepse grave (sepse associada com disfunção orgânica) ou choque séptico (hipotensão induzida por sepse apesar de ressuscitação volêmica apropriada).⁽¹⁾ Quando da admissão à UTI, foram registrados os seguintes dados: idade, gênero, disfunção orgânica (respiratória, neurológica, hematológica, cardiovascular, hepática e renal) segundo as pontuações SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment),⁽¹²⁾ APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)⁽¹³⁾ e os desfechos na UTI (mortalidade e duração da permanência na UTI).

Os dados das variáveis contínuas são expressos como média ± desvio padrão (DP) ou mediana com variação interquartis (IQR), segundo seu padrão de distribuição. As variáveis categóricas são expressas como n(%). As variáveis contínuas foram comparadas usando o teste t de Student e o teste U de Mann-Whitney, conforme adequado; as variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste do Qui-quadrado. Foram realizadas análises uni e multivariadas para avaliar os fatores independentes de risco associados com mortalidade em cada um dos subgrupos. O valor de p < 0,05 foi considerado para significância estatística.

RESULTADOS

Um total de 628 pacientes foi admitido à UTI durante o período do estudo, sendo que 133 deles atendiam os critérios de sepse. Oito pacientes foram excluídos por terem idades entre 41 e 50 anos. O subgrupo G1 (n=44) tinha 27 pacientes do sexo feminino (61,4%) enquanto no subgrupo G2 (n=81) 40 pacientes (49,4%) eram do sexo feminino. Dentre os 125 pacientes incluídos, 12 tinham sepse não complicada e os demais tinham sepse grave. A incidência de choque séptico foi de 32%. As características dos pacientes quando da admissão à UTI (idade, APACHE II) e suas disfunções foram similares para pacientes dos sexos feminino e masculino, em ambos os subgrupos. A duração da permanência na UTI foi maior para as mulheres do subgrupo G2, quando comparado aos pacientes do sexo masculino do mesmo subgrupo. Não foi identificada qualquer diferença estatisticamente significante para o tratamento de suporte (respiratório, uso de drogas vasoativas, diálise e hemoterapia) entre os pacientes masculinos e femininos de ambos os subgrupos (Tabela 1).

Não houve diferenças estatisticamente significantes entre homens e mulheres de ambos os subgrupos com relação à incidência de disfunções de múltiplos órgãos (p = 0.89) ou progressão para choque circulatório (p = 0,46). Entretanto, no subgrupo G1 a taxa geral de mortalidade foi mais baixa nas pacientes do sexo feminino do que nos pacientes do sexo masculino. Para o subgrupo G2, observou-se uma tendência inversa. (Figura 1).

A análise univariada demonstrou que a pontuação APACHE II se associou com taxas mais elevadas de mortalidade nos subgrupos G1 e G2 (Tabela 2). Entretanto, a análise de regressão linear multivariada das variáveis contínuas (idade, pontuação APACHE II, duração da permanência na UTI e número de disfunções orgânicas) mostrou que a pontuação APACHE II é um fator de risco independente associado com aumento da mortalidade para o subgrupo G1 (Rsqr ajustada = 0,35; p = 0,005), mas não para o subgrupo G2 (Rsqr ajustada = 0,05; p = 0,55).

A análise univariada e multivariada das variáveis categóricas mostrou que gênero masculino e uso de suporte ventilatório foram fatores de risco para maior mortalidade durante a permanência na UTI para os pacientes do subgrupo G1. Entretanto, para o subgrupo G2 apenas o suporte ventilatório persistiu com fator de risco para aumento da mortalidade (Tabelas 2 e 3).

DISCUSSÃO

Um crescente interesse tem se manifestado nos últimos anos em relação à influência do gênero no tratamento e desfechos de doenças agudas. Foi identificado que resposta à sepse em pacientes criticamente enfermos é diferente em pacientes femininos e masculinos, porém as diferenças com base no sexo em termos de desfechos clínicos nesta condição específica são menos bem estabelecidas.⁽²⁾

Nosso estudo demonstrou que no subgrupo G1, com pacientes na faixa etária entre 14 e 40 anos, a taxa de mortalidade foi mais baixa em mulheres do que em homens. É provável que as mulheres neste subgrupo tivessem seus hormônios sexuais dentro dos limites da normalidade. Este fato concorda com dados clínicos e experimentais da literatura. Enquanto foram amplamente relatadas diferenças entre os gêneros no desenvolvimento de respostas protetoras e adaptativas do hospedeiro, vem se tornando claro que o gênero pode também influenciar o reconhecimento precoce de insultos microbianos e a produção de respostas imunes inflamatórias.⁽¹⁴⁾ Neste subgrupo de pacientes, o gênero masculino e o uso de suporte ventilatório foram considerados fatores de risco associados com taxas maiores de mortalidade na UTI. O tamanho limitado da amostra impede que se obtenha uma melhor análise da interação entre estes dois fatores na determinação de taxas mais elevadas de mortalidade.

Em modelos animais de trauma-hemorragia, os macrófagos esplênicos e peritoneais, assim como a função das células T, estão deprimidas em machos, mas não em fêmeas.⁽³⁾ Outros estudos demonstraram que a taxa de sobrevida e a indução de sepse subsequente após trauma-hemorragia são significantemente mais elevados em machos e em fêmeas ovariectomizadas, comparativamente a fêmeas no proestro.⁽⁴⁾ Estes dados fornecem uma base para esta dicotomia entre os sexos, e indica que a administração de estrógenos pode melhorar a depressão imune e aumentar a taxa de sobrevida após trauma-hemorragia. Outros estudos também indicam que os androgênios causam imunodepressão após trauma-hemorragia em machos.⁽⁵⁾ Contrastantemente, esteroides sexuais femininos aparentemente possuem propriedades imunoprotetoras após trauma e perda sanguínea grave.^(3-5) Como alternativa, efeitos indiretos dos hormônios sexuais, isto é, modulação das respostas cardiovasculares ou enzimas da síntese de andrógenos e estrógenos poderiam contribuir para as respostas imunes específicas dos gêneros.⁽²⁾ Estudos recentes indicam que hormônios sexuais, como a deidroepiandrosterona (DHEA) também modulam a função das células mononucleares do sangue periférico em pacientes cirúrgicos.⁽⁵⁾ A DEAH parece ter um efeito imunoprotetor na sepse, e a IL-6 pode estar envolvida na redução de complicações sépticas mediada por DHEA.⁽¹⁵⁾

Embora tenha sido demonstrado que a depleção de testosterona, uso de antagonistas do receptor de testosterona ou o tratamento com estrógenos previnem a depressão das funções imunológicas após trauma-hemorragia, ainda não foi estabelecido se as diferenças na proporção testosterona-estradiol são responsáveis pela disfunção imune. Além do mais, foram identificados receptores para hormônios sexuais em diversas células imunes, o que sugere um efeito direto.^(5,16)

Em relação aos efeitos do 17-estradiol na expressão do padrão de reconhecimento de células imunes sentinelas inatas, que reconhecem as endotoxinas, foi demonstrado que a retirada dos estrógenos endógenos diminui a produção tanto de citocinas tanto pró quanto anti-inflamatórias, com uma redução concomitante dos níveis circulantes de proteína de ligação a lipopolisacarídeos e da expressão na superfície celular de macrófagos murinos do receptor Toll-like 4.⁽⁶⁾

Nossos dados não mostraram qualquer diferença significante nas taxas de mortalidade no subgrupo G2, porém a mortalidade tendeu a ser maior entre mulheres. Angstwurm et al. mostraram que a taxa de mortalidade não é dependente do sexo em pacientes idosos com infecções, mas se correlaciona com níveis maiores de 17-estradiol em ambos os gêneros, com aumento dos níveis de progesterona em homens e de testosterona em mulheres. Embora a progesterona e a testosterona possam ser provenientes das glândulas adrenais, os níveis de cortisol se encontram apenas moderadamente aumentados, e não se associam com a sobrevivência. Assim, devem estar envolvidas outras vias de produção de esteroides sexuais. As taxas mais altas de mortalidade observadas no grupo de mulheres mais idosas pode indicar uma perda dos efeitos protetores do estradiol.⁽¹⁷⁾

Rettew et al. investigaram os efeitos do 17-estradiol na susceptibilidade a endotoxinas em camundongos. A reposição exógena de 17-estradiol, mas não de progesterona, aumento de forma significante os níveis de proteína ligante a lipopolisacárides, a expressão de receptor Toll-like 4 na superfície celular e de CD14 em macrófagos. Este efeito correspondeu a níveis significantemente mais altos de citocinas inflamatórias após teste in vivo com lipopolisacárides, com um aumento acentuado na morbidade associada a endotoxinas.⁽⁶⁾

Os dados que dão suporte às diferentes respostas fisiopatológicas dos gêneros à sepse são menos claros do que os oriundos de modelos em animais. Em um paralelo interessante com os modelos murinos previamente descritos, Schröder et al. demonstram que os pacientes do gênero masculino com sepse têm níveis mais altos do pró-inflamatório TNF-α , enquanto pacientes do gênero feminino com sepse tiveram níveis mais elevados do anti-inflamatório IL-10.⁽¹⁸⁾ A genética e o gênero dos pacientes interagem para influenciar a resposta fenotípica final à sepse, como foi previamente demonstrado em modelos em animais. Polimorfismos comuns nos genótipos de proteína ligante a lipopolissacárides podem estar associados com um maior risco de sepse e menor sobrevivência a esta condição clínica entre os homens, porém não nas mulheres.⁽¹⁹⁾

Nosso estudo tem algumas limitações importantes: trata-se de um estudo retrospectivo, consequentemente com um acesso limitado a outros fatores de risco para mortalidade na UTI; os níveis hormonais não foram avaliados, e apenas um centro tomou parte do estudo. Apesar disto, este estudo demonstrou evidências clínicas em seres humanos que podem ser exploradas em outros estudos prospectivos para esclarecer o papel desempenhado pela resposta hormonal na sepse. A análise de amostras com maior número de pacientes sépticos poderá ajudar na melhor caracterização dos efeitos protetores da pré-menopausa em mulheres.

CONCLUSÃO

No ambiente de cuidados intensivos, há diferenças entre os gêneros que são aparentes. Com base nos dados observacionais existentes, não se obteve até aqui uma resposta definitiva sobre os diferentes desfechos decorrentes de diferenças independentes entre os gêneros. Em nosso estudo, pacientes do sexo feminino com sepse com menos de 40 anos de idade, portanto durante sua fase fértil, tiveram um índice de mortalidade menor do que pacientes do sexo masculino na mesma faixa etária. Paralelamente ocorreu uma tendência a menor mortalidade entre homens na faixa etária acima de 50 anos, possivelmente em razão de respostas imunes e orgânicas dimórficas relacionadas ao gênero e à idade. São necessários outros estudos para esclarecer a fisiopatologia que forma a base das diferenças relacionadas ao gênero nos desfechos de sepse. Isto nos possibilitará o desenvolvimento de terapias e intervenções específicas para o gênero que viabilizem a melhora dos desfechos para todos os pacientes sépticos.

Submetido em 2 de Maio de 2011

Aceito em 4 de Agosto de 2011

Conflitos de interesse: Nenhum.

Estudo realizado na Unidade de Terapia Intensiva, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará - UFC - Fortaleza (CE), Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Out 2011
• Data do Fascículo
  Set 2011

Histórico

• Aceito
  04 Ago 2011
• Recebido
  02 Maio 2011