Os efeitos da ventilação mecânica no estresse oxidativo

Resumos

OBJECTIVE: Mechanical ventilation is a mainstay of therapy in intensive care units; however, its deleterious effects need to be assessed. Therefore, we aimed to assess oxidative stress in patients admitted to an intensive care unit undergoing invasive mechanical ventilation. METHODS: This cross-sectional study included 12 invasive mechanical ventilation patients. Blood samples (3 mL) were collected on the first and last days on invasive mechanical ventilation. Thiobarbituric acid-reacting substances (TBARS) were assessed in plasma, and superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) were assessed in erythrocytes. RESULTS: The mean age was 64.8 ± 17.6 years, the tidal volume (VT) 382 ± 44.5 mL, and the APACHE II score 15 ± 7. When initial and final TBARS were compared, a significant difference was identified (3.54 ± 0.74 vs. 4.96 ± 1.47, p = 0.04). Antioxidant enzymes showed no significant differences. Correlations between PaO2/FiO2 and TBARS (r = 0.4), SOD and PaO2/FiO2 (r = 0.51) and APACHE II and SOD (r = 0.56) were identified. Six patients died. CONCLUSION: Patients undergoing invasive mechanical ventilation can develop redox state changes, showing increased TBARS and reduced antioxidant enzymes.

Oxidative stress; Intensive care units; Respiration, artificial; Thiobarbituric acid reactive substances

ARTIGO ORIGINAL

Os efeitos da ventilação mecânica no estresse oxidativo

João Batista Raposo Mazullo Filho^I; Silvia Bona^II; Darlan Pase da Rosa^II; Fabiano Gomes da Silva^III; Luiz Alberto Forgiarini Junior^IV; Alexandre Simões Dias^V; Norma Possa Marroni^VI

^IPrograma de Pós-Graduação (Mestrado) em Genética e Toxicologia Aplicada, Universidade Luterana do Brasil - ULBRA - Canoas (RS), Brasil

^IIPrograma de Pós-Graduação (Doutorado) em Medicina: Ciências Médicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS), Brasil

^IIICurso Acadêmico de Biomedicina da Faculdade NOVAFAPI - Teresina (PI), Brasil

^IVCentro Universitário Metodista - IPA - Porto Alegre (RS), Brasil

^VCurso de Fisioterapia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS), Brasil; Programa de Pós-Graduação em Ciências do Movimento e Ciências Pneumológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS), Brasil

^VIPrograma de Pós-Graduação em Genética e Toxicologia Aplicada da Universidade Luterana do Brasil - ULBRA - Canoas (RS), Brasil e Programa de Pós-Graduação em Medicina: Ciências Médicas e Ciências Fisiológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS), Brasil

^{Autor correspondente}

RESUMO

OBJETIVO: A ventilação mecânica constitui um dos pilares terapêuticos da unidade de terapia intensiva, entretanto, deve-se avaliar os efeitos deletérios por ela ocasionados, logo objetivamos avaliar o estresse oxidativo de pacientes internados em unidade de terapia intensiva submetidos à ventilação mecânica invasiva.

MÉTODOS: Estudo transversal onde foram incluídos 12 pacientes que estavam em ventilação mecânica invasiva. As coletas sanguíneas (3 mL) foram realizadas no primeiro e último dia em que o paciente estava submetido a ventilação mecânica invasiva e utilizou-se o plasma para avaliação das substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e os glóbulos vermelhos para dosagem de superóxido dismutase (SOD) e da catalase.

RESULTADOS: Os pacientes apresentaram média de idade de 64,8±17,6 anos; volume corrente de 382±44,5 mL e APACHE II de 15±7. Quando comparado o TBARS inicial e ao final da ventilação houve diferença significativa (3,54±0,74 vs. 4,96±1,47; p=0,04). Em relação às enzimas antioxidantes não houve diferença. Observa-se correlação entre as variáveis PaO₂/FiO₂ e TBARS (r = 0,4); SOD e PaO₂/FiO₂ (r = 0,51) e SOD e APACHE II (r = 0,56). Quanto ao desfecho da internação, 6 pacientes foram a óbito.

CONCLUSÃO: Pacientes submetidos à ventilação mecânica invasiva podem apresentar alteração do estado redox, marcado pelo aumento no TBARS e redução das enzimas antioxidantes.

Descritores: Estresse oxidativo; Unidades de terapia intensiva; Respiração artificial; Substâncias reativas com ácido tiobarbitúrico

INTRODUÇÃO

A ventilação mecânica invasiva (VMI) consiste em um método de suporte de pressão positiva nas vias aéreas através de tubo endotraqueal para o tratamento de pacientes com insuficiência respiratória aguda (IRpA) ou crônica agudizada. A VMI tem por objetivos manter as trocas gasosas; diminuir o trabalho da musculatura respiratória, que aumenta em situações agudas de alta demanda metabólica; diminuir o consumo de oxigênio, dessa forma reduzindo o desconforto respiratório; e permitir a aplicação de terapêuticas específicas.⁽¹⁾

A manutenção das trocas gasosas através da VMI traz consequências ao organismo e seus sistemas. Acredita-se que, tanto a pressão positiva mais elevada, quanto frações inspiradas de oxigênio acima de 21% causam estresse oxidativo em níveis tão altos que os métodos antioxidantes são pouco eficazes.⁽²⁾

A fração inspirada de oxigênio (FiO₂) é um parâmetro de ventilação mecânica utilizado para otimizar a oxigenação tecidual. Entretanto, um ajuste inadequado da FiO₂ pode causar hipóxia ou hiperóxia e, consequentemente, efeitos nocivos ao organismo. Algumas das consequências da hipóxia tecidual são alterações celulares e aumento do metabolismo anaeróbico. Os efeitos tóxicos do oxigênio não estão bem estabelecidos em humanos, mas quando administrado em altas doses ou por um período prolongado de tempo, o oxigênio pode causar lesões pulmonares e sistêmicas. No caso da hiperóxia, o principal mecanismo envolvido nessas lesões é o estresse oxidativo. Esse pode provocar o aparecimento de processos degenerativos das biomoléculas orgânicas e consequentemente, insuficiência e morte celular. Na unidade de terapia intensiva (UTI) há muitos pacientes sob ventilação mecânica prolongada e consequentemente, sob uso prolongado de oxigênio. Esses pacientes deveriam receber uma FiO₂ que fosse suficiente para atender suas demandas metabólicas e que, ao mesmo tempo, não fosse capaz de alterar seu padrão respiratório e seus dados vitais.^(3-5)

Em se tratando de pacientes internados em UTI, faz-se necessário a avaliação de sua gravidade para consequentemente traçar o prognóstico destes.⁽⁶⁾ O Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) é um índice de prognóstico validado por Kruse e muito utilizado em UTI, por ser um sistema útil e acessível. É usado para uma ampla faixa de diagnósticos, baseados em parâmetros fisiológicos e informações clinicas disponíveis na maioria dos hospitais.⁽⁷⁾

Existem evidências crescentes de que o estresse oxidativo desempenha um importante papel em várias condições clínicas, como neoplasias, diabetes, aterosclerose, doenças neurovegetativas, inflamações crônicas e danos causados por isquemia e reperfusão, dentre outras apresentadas por pacientes críticos.⁽⁸⁾

Este trabalho tem como objetivo avaliar e correlacionar o estresse oxidativo no plasma e nos eritrócitos de pacientes em VMI internados na UTI.

MÉTODOS

Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade NOVAFAPI, Teresina - Piauí, contemplando o que consta na resolução nº 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, que trata de pesquisas envolvendo seres humanos.

É um estudo clínico observacional quantitativo, onde foi avaliado o estresse oxidativo em pacientes internados na UTI do Hospital São Marcos localizado em Teresina - Piauí entre os meses de setembro e outubro de 2011 elegíveis para inclusão no estudo e que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).

Foram incluídos neste estudo pacientes, de ambos os sexos, na faixa etária de 18 a 80 anos que estavam no primeiro dia de VMI. Não houve critérios de exclusão.

Coleta de dados e amostras

Após inclusão e preenchimento da ficha de identificação do paciente, foram coletados dados de monitoração respiratória no inicio e ao final do período de VMI. Os dados eram coletados diariamente de forma a permitir a avaliação do dia em que se deu a descontinuação da ventilação mecânica ou o óbito. O formulário de avaliação abrangeu: identificação (nome, idade, peso, altura, sexo, escore APACHE II, data da internação, patologias de base e comorbidades associadas), data de cada coleta de sangue, parâmetros do ventilador (modo ventilatório, pressão de pico (Ppico), volume corrente (VC), tempo inspiratório (Ti), pressão positiva expiratória final (PEEP) e FiO₂), gasometria arterial (pH, PaO₂, PaCO₂, HCO₃), estado hemodinâmico (frequência cardíaca (FC) e pressão arterial média (PAM)) e saturação periférica de oxigênio (SpO₂).

No primeiro e último dia em que o paciente estava submetido à VMI, foram realizadas coletas de sangue arterial para análise da gasometria e sangue venoso para as análises de estresse oxidativo. Para a análise da gasometria arterial foram coletados 3mL de sangue arterial dos pacientes incluídos neste estudo através da artéria radial para determinação dos dados gasométricos demonstrados pela leitura realizada pelo hemogasômetro GEM Premier 3000.

Para a análise do estresse oxidativo 3 mL de sangue venoso foram coletados e armazenados em tubos heparinizados com EDTA. O sangue coletado foi centrifugado para separar o plasma dos glóbulos vermelhos. O plasma foi armazenado para avaliação da lipoperoxidação, por meio da técnica das substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). Os glóbulos vermelhos foram lavados e centrifugados por 3 vezes com soro fisiológico a 0,9% sempre descartando o sobrenadante. Após a última lavagem o precipitado de glóbulos vermelhos foi armazenado em uma solução de ácido acético e sulfato de magnésio para a análise da atividade das enzimas antioxidantes.

Para a determinação da lipoperoxidação e enzimas antioxidantes primeiramente calculou-se a concentração de proteínas no homogeneizado do tecido pulmonar através do método de Bradford, que utiliza como padrão solução de albumina bovina, as amostras foram mensuradas espectrofotometricamente e seus valores expressos em mg/mL. Foi determinada a lipoperoxidação no plasma através do método de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). A técnica consiste no aquecimento do material na presença de ácido tiobarbitúrico e consequente formação de um produto com coloração rósea, medido em espectrofotômetro a 355nm. Os resultados são expressos em nmol/mL de TBARS.⁽⁹⁾ A atividade da enzima antioxidante superóxido dismutase (SOD), foi medida em leitor de placas onde avalia-se a degradação de adrenalina e formação de adenocromo, e os dados foram expressos em Unidades de SOD por miligrama de proteína (U-SOD/mg prot.).⁽¹⁰⁾ A atividade da catalase (CAT) foi medida através da utilização de peróxido de hidrogênio em leitor de placas a 240nm e os resultados expressos em nmol/mg de proteína.⁽¹¹⁾

Análise estatística

Foi montado um banco de dados no programa Microsoft Excel. Os dados foram analisados no programa estatístico SPSS, versão 17.0 e os resultados expressos como média ± desvio padrão com nível de significância adotado de 5%, sendo considerado significativo p<0,05. Na comparação antes e depois foi usado o teste T pareado e para a análise de correlação foi utilizada a correlação de Pearson. Para verificar a normalidade da amostra, foi realizado o teste de Kolmogorov-Smirnov.

RESULTADOS

A Tabela 1 apresenta as características da amostra. O gênero feminino foi predominante re presentando 75% da amostra. A média de idade foi de 64,8±17,6 anos. A altura média foi de 155±0,05 centímetros. Os pacientes apresentaram um peso predito de 47,7±5,5 quilogramas e um volume corrente (VC) predito de 382±44,5 mL. O valor médio do escore APACHE II foi 15±7. O tempo médio de VMI foi 5,5±3,5 dias. Quando avaliada as comorbidades observou-se que: 3 pacientes (25%) tinham hipertensão arterial sistêmica (HAS), 2 pacientes (17%) diabetes mellitus (DM) e 2 pacientes insuficiência renal aguda (IRA) (17%). A internação teve desfecho final de óbito para 6 (50%) pacientes.

Na análise dos valores iniciais e finais relacionados aos dados de estresse oxidativo, os níveis de TBARS foram significativamente maiores ao final da VMI (p<0,05). Na avaliação da atividade das enzimas antioxidantes SOD e CAT, não foi encontrado diferença estatisticamente significativa, porém se observou uma queda na atividade enzimática ao final da VMI (Tabela 2).

Quando analisados os dados obtidos referentes a gasometria arterial nenhuma das variáveis apresentou alteração significativa (Tabela 3). Da mesma forma, na análise dos parâmetros ventilatórios demonstrados na Tabela 4, os valores médios iniciais e finais não apresentaram diferença.

Observamos ainda a correlação estatisticamente significativa entre a FiO₂ e o TBARS antes (r=0,4) e após (r=0,4) à VMI, sugerindo que quanto maior for a FiO₂ maior será o estresse oxidativo (Figura 1). Na análise da correlação entre PaO₂/FiO₂ final e a SOD final, obtivemos um r=0,51 (p<0,05), sugerindo que pacientes com maior relação de PaO₂/FiO₂ apresentam maior atividade da SOD após a VMI (Figura 2). Já a análise de correlação entre o tempo de VMI e a CAT final apresentou r=-0,30 (p<0,05), onde pacientes com um tempo de ventilação menor, tiveram valores maiores de CAT ao final da VMI (Figura 3).

A Figura 4 trata da correlação entre o APACHE II e a SOD inicial (r=0,56; p<0,05) e a correlação entre o APACHE II e a SOD final (r=0,59; p<0,05).

DISCUSSÃO

Este estudo avaliou a correlação do estresse oxidativo causado pela VMI em pacientes internados na UTI, sugerindo que a VMI pode influenciar o estado redox.

Na avaliação do estresse oxidativo ao final da VMI observou-se aumento significativo do TBARS. Apesar de não termos na literatura estudos específicos relacionados ao estresse oxidativo causado pela VMI na clinica, nossos dados corroboram os achados de outros autores que utilizaram modelos biológicos.⁽¹³⁾ Estudos sobre estresse oxidativo realizados com animais experimentais e seres humanos demonstraram que o aumento na atividade metabólica favorece a ocorrência de lesões oxidativas em biomoléculas.⁽¹⁴⁾ O estresse oxidativo demonstrado pelo aumento do TBARS pode está associado à disfunção endotelial e a VMI prolongada devido ao aumento da produção de radicais livres derivados do oxigênio e também espécies reativas de oxigênio, como o peróxido de hidrogênio, causam dano tanto pulmonar como sistêmico.⁽¹⁵⁾ Os marcadores do estresse oxidativo constituem ferramentas notáveis na avaliação dos possíveis efeitos e implicações sobre vários processos metabólicos no nosso organismo podendo funcionar como sinalizadores de processos patológicos e inflamatórios e estes marcadores podem ser medidos no sangue tornando-os assim possível sua utilização a beira do leito.^(13,16) A atividade de contração nos músculos respiratórios seja esta ativa ou passiva através da VMI promove uma isquemia transitória e o relaxamento leva a reperfusão, isso caracteriza o paradoxo do oxigênio em que a falta de oxigênio seguida da reperfusão leva a um aumento das espécies reativas de oxigênio e pode gerar uma situação de desequilíbrio que caracteriza o estresse oxidativo.⁽¹⁷⁾ Observou-se também redução não significativa das enzimas antioxidantes CAT e SOD ao final da VMI. Esta queda no valor sérico das enzimas pode ser explicada pela diminuição da capacidade de defesa do organismo, pois trata-se de pacientes em VMI prolongada e com comorbidades associadas.⁽¹⁸⁾

Quando avaliado a gasometria arterial e os parâmetros ventilatórios ao inicio e ao final da VMI ambos não apresentaram diferença estatística significativa. Ainda assim os pacientes apresentaram aumento do estresse oxidativo e diminuição dos valores das enzimas antioxidantes.^(19,20)

Evidenciou-se uma correlação significativa entre a FiO₂ inicial e o TBARS inicial com r=0,4 assim como correlação entre a FiO₂ inicial e o TBARS final com r=0,4 (p<0,05). Esta correlação nos mostra que quanto maior for a FiO₂ maior será o estresse oxidativo pois grandes ofertas de FiO₂ e consequente altas quantidades de oxigênio circulantes causam lesão oxidativa. Entretanto, situações de PaO₂ muito baixa também causam estresse oxidativo.⁽¹⁷⁾

Notou-se também uma correlação entre PaO₂/FiO₂ final e a SOD final com r=0,51 (p<0,05). Pacientes que tem valores PaO₂/FiO₂ maiores apresentam valores de SOD final mais elevados demonstrando assim que uma quantidade maior de oxigênio obtida pelo aumento da FiO₂ circulante pode estimular a produção de SOD e assim aumentar as defesas antioxidantes pois a SOD age transformando dois ânions radicais superóxido, produzidos a partir do oxigênio, em peróxido de hidrogênio.⁽²¹⁾

A correlação entre o tempo de VMI e a CAT final com r=0,3 (p<0,05), evidenciou que pacientes com um tempo de ventilação, apresentam valores maiores de CAT ao final da VMI, sugere-se que pacientes com menor tempo de VMI possuem um sistema antioxidante mais eficaz e consequentemente maior concentração de CAT. Sua ação antioxidante vai ocorrer quando os radicais livres atingirem a corrente sanguínea através da catalase eritrocitária. A catalase evita o acúmulo de meta hemoglobina e também decompõe o peróxido de hidrogênio, um produto tóxico do metabolismo, em água e oxigênio molecular.⁽²²⁾ O H₂O₂ em excesso causa oxidação da hemoglobina e, conseqüentemente, diminuição das concentrações de oxigênio, o que pode acarretar infecções, formação de úlceras e até necrose.⁽²³⁾

O índice preditivo APACHE II apresentou correlação com a atividade da enzima antioxidante SOD na avaliação inicial (r= 0,56; p<0,05) e final (r=0,59; p<0,05) sugerindo que os pacientes mais graves apresentaram valores de SOD menores tanto no inicio quanto no ultimo dia de VMI, demonstrando que parâmetros oxidativos podem ser associados com gravidade e desfecho em UTI geral.⁽²⁴⁾

Este estudo apresenta como limitações: a) pequeno tamanho amostral; b) ausência de pacientes alocados num controle, permitindo avaliar se as alterações do estresse oxidativo seriam secundárias a evolução da doença de base; c) utilização da TBARS como único marcador de estresse oxidativo. Como é sabido a maior parte do analitos são gerados durante o aquecimento na execução da técnica do TBARS. A não adição de hidroxitolueno butilado (BHT) pode aumentar a geração endógena dos analitos levando a alteração na detecção dos níveis de TBARS.

Porém, há a necessidade de melhor exploração, com estudos longitudinais e maiores tamanhos de amostra, para averiguar o valor preditivo das variáveis selecionadas assim como a possibilidade de estratificar o valor relacionado ao estresse oxidativo e enzimas antioxidantes e o desfecho dos pacientes.

CONCLUSÃO

Os resultados deste estudo sugerem que pacientes em ventilação mecânica invasiva apresentam aumento do estresse oxidativo ao final da VMI, com aumento das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e diminuição das dosagens séricas da superóxido dismutase e catalase.

REFERÊNCIAS

Submetido em 23 de Janeiro de 2012

Aceito em 14 de Março de 2012

Conflitos de interesse: Nenhum.

Estudo realizado no Hospital São Marcos – Teresina (PI), Brasil e Hospital de Clínicas de Porto Alegre – HCPA – Porto Alegre (RS), Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Abr 2012
• Data do Fascículo
  Mar 2012

Histórico

• Recebido
  23 Jan 2012
• Aceito
  14 Mar 2012