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Revista Brasileira de Terapia Intensiva

Print version ISSN 0103-507X

Rev. bras. ter. intensiva vol.24 no.4 São Paulo Oct./Dec. 2012

https://doi.org/10.1590/S0103-507X2012000400012 

ARTIGO ORIGINAL

 

Insuficiência adrenal relativa como preditora de gravidade de doença e mortalidade do choque séptico

 

 

Daniele DalegraveI; Rafael Lockshin SilvaI; Maicon BeckerI; Lísia Varella GehrkeI; Gilberto FriedmanI,II

IUnidade de Terapia Intensiva Central, Complexo Hospitalar Santa Casa - Porto Alegre (RS), Brasil
IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS), Brasil

Autor correspondente

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Avaliar se as respostas do cortisol ao teste com 250 µg de hormônio adrenocorticotrófico, por via intravenosa, estão relacionadas à gravidade da doença e, consequentemente, à mortalidade.
MÉTODOS: Estudo retrospectivo realizado em unidade de terapia intensiva de um hospital universitário. Foram estudados 69 pacientes consecutivos com choque séptico no período de 1 ano, submetidos a um teste rápido com 250
µg de hormônio adrenocorticotrófico, porque apresentavam >6 horas de instabilidade hemodinâmica progressiva, exigindo repetidos desafios hídricos e terapia com vasopressor para manter a pressão sanguínea. O teste foi realizado injetando-se 250 µg de hormônio adrenocorticotrófico sintético e avaliando-se o cortisol imediatamente antes, e 30 e 60 minutos depois da injeção.
RESULTADOS: O escore APACHE II médio foi 22±7. A taxa de mortalidade na unidade de terapia intensiva foi de 55% no 28º dia. A mediana do cortisol basal (19 [11 a 27]
µg/dL versus 24 [18 a 34] µg/dL; p=0,047) e a mediana da razão cortisol basal/albumina (7,6 [4,6 a 12.3] versus 13,9 [8,8 a 18,5); p=0,01) foram mais baixas nos sobreviventes do que nos não sobreviventes. Respondedores e não respondedores tiveram dados clínicos basais e desfecho semelhantes. As variáveis significantemente relacionadas ao desfecho, baseadas na área sob curva ROC (AUC), foram: 0,67 [0,535 - 0,781] para APACHE II; 0,662 [0,536 - 0,773] para cortisol basal (µg/dL); 0,642 [0,515 a 0,755] para pico do cortisol (µg/dL); e -0,75 [0,621 - 0,849] para cortisol basal/albumina.
CONCLUSÕES: O aumento no cortisol basal está associado à mortalidade e à gravidade da doença. As respostas do cortisol após a estimulação por hormônio adrenocorticotrófico não se relacionaram ao desfecho. A razão cortisol basal/albumina não prevê resultados desfavoráveis melhor que o cortisol total e nem auxilia na acurácia desse teste.

Descritores: Insuficiência adrenal; Doença crítica; Hormônio adrenocorticotrópico/administração & dosagem; Hidrocortisona; Choque séptico


 

 

INTRODUÇÃO

A ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) é uma importante resposta hormonal a doenças e serve à adaptação do organismo ao estresse fisiológico.(1,2) A produção embotada de corticosteroide adrenal durante doenças graves, particularmente o choque séptico, tem sido chamada de insuficiência adrenal relativa (IAR), ou insuficiência de corticosteroide relacionada à doença grave (CIRCI, sigla do inglês critical illness-related corticosteroid insufficiency), na qual os níveis séricos de cortisol, mesmo que supranormais, são considerados insuficientes para o grau de estresse, sendo manifestado por uma resposta pobre a estímulos adicionais.(3,4) Na ausência de falhas estruturais, CIRCI indica diminuição transitória da reserva adrenal. O teste padrão para avaliar a função adrenocortical é a administração de 250 µg de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, sigla do inglês adrenocorticotropic hormone) por via intravenosa. Mesmo níveis relativamente altos de cortisol circulante, combinados ao aumento reduzido após a injeção de ACTH podem estar associados a doenças graves e à alta mortalidade.(4-15) No entanto, não se sabe se as respostas do cortisol ao ACTH, em casos de sepse grave e choque séptico, são causadas por (ou contribuem para) doenças graves e, assim, têm um papel de marcador ou mediador em relação à mortalidade.(2)

A utilização de testes de estímulação adrenocortical em pacientes com choque séptico permanece controversa. Os testes com metirapone e de resistência à insulina são considerados mais acurados Para diagnosticar insuficiência adrenal,. Infelizmente, ambos são dificilmente factíveis em pacientes graves.(2,16,17) Níveis basais de cortisol isolados também poderiam ajudar a identificar a CIRCI, porém estudos não identificaram o ponto de corte do cortisol basal para diagnosticar a CIRCI ou nortear a terapia.(2,18,19) Os baixos níveis das proteínas de ligação do cortisol e hipoalbuminemia, durante doença grave, podem reduzir os níveis de cortisol total e as respostas ao ACTH independentemente dos níveis de cortisol livre e da ausência de CIRCI.(20-22) No entanto, as medidas de cortisol sérico livre (biologicamente ativo) ou salivar não estão largamente disponíveis e necessitam de mais estudos em pacientes graves.(2,13) Ao invés disso, a razão cortisol/albumina tem sido utilizada para estimar o cortisol livre, pois a albumina se liga ao cortisol, embora menos que a globulina de ligação ao cortisol (CBG, do inglês cortisol binding globulin); e tanto os níveis de albumina e como de CBG reduzem-se na mesma proporção que em doenças graves.(15,20-23) Em razão da difícil aplicação ou da baixa acurácia dos teste, o teste de estímulo com alta dose (HD, do inglês high-dose) de cosintropina (250 µg) tornou-se o padrγo para CIRCI. Vários pesquisadores demonstraram que um falha no aumento do cortisol plasmático pós-estímulo de, pelo menos, 9 µg/dL pode identificar os sobreviventes e os não sobreviventes no choque séptico.(5) Alguns especialistas criticam tal teste para diagnóstico de CIRCI, argumentando que a alta dose de cosintropina é, muitas vezes, acima do nível sérico em pacientes com choque séptico, levando a critérios diagnósticos com alta especificidade, mas baixa sensibilidade.(14,24)

No entanto, em vários estudos, a terapia de substituição da hidrocortisona teve efeitos benéficos na hemodinâmica e no desfecho de pacientes com choque séptico grave que necessitam de tratamento com vasopressores e inotrópicos, especialmente quando associada à diminuição de resposta a ACTH.(7-9,11,19,24-27) Isso, no entanto, ainda é controverso, principalmente após a publicação do estudo CORTICUS, que levantou dúvidas acerca da utilidade do teste com ACTH e mesmo dos efeitos benéficos das baixas doses de hidrocortisona em sepse grave.(28) Apesar do reconhecimento da CIRCI como uma disfunção,(5,15) diferentes ensaios apresentaram resultados diferentes em seu tratamento.(26,28) Uma das razões que pode explicar os resultados heterogêneos da suplementação do cortisol é a discussão sobre a definição de CIRCI.

Primeiro, para avaliar o conceito de CIRCI, supôs-se que as respostas do cortisol ao ACTH estão relacionadas à gravidade da doença e, consequentemente, à mortalidade. A seguir, avaliou-se se níveis de cortisol relacionados aos níveis de albumina, como uma estimativa de cortisol livre, podem ajudar a avaliar a melhor a relação entre CIRCI e morbimortalidade. Assim, realizou-se um estudo de coorte retrospectivo com 69 pacientes consecutivos com choque séptico, nos quais aplicou-se um teste com ACTH em unidade de terapia intensiva (UTI)

 

MÉTODOS

Estudo populacional e teste com ACTH

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Complexo Hospitalar Santa Casa. O consentimento informado foi dispensado porque o teste com ACTH foi realizado clinicamente e não por razões experimentais. Foram avaliados dados de arquivo de todos os pacientes consecutivos internados na UTI de um hospital universitário (Complexo Hospitalar Santa Casa), que conta com 18 leitos, no período de 1 ano (maio de 2005 a maio de 2006), que tiveram choque séptico e foram submetidos a um teste rápido de estímulo com ACTH (Ciba, France), e que dispunham de valores de cortisol basal e de 30 e 60 minutos após injeção de 250 µg de ACTH. A sepse, no dia do teste com ACTH, foi definida como presença de síndrome da resposta inflamatória sistêmica, com suspeição ou comprovação de infecção.(29) A síndrome da resposta inflamatória sistêmica foi definida como dois ou mais dos seguintes critérios: temperatura >38ºC ou <35,5ºC; contagem de leucócitos >12 ou <4 x 109/L; frequência cardíaca >90 batidas por minuto; e frequência respiratória >20 respirações por minuto ou presença de ventilação mecânica. Os pacientes foram considerados com choque séptico quando a pressão arterial sistólica era <90 mmHg ou a pressão arterial média era <60 mmHg, necessitando de repetidos desafios hídricos e de terapia com vasopressor. Os critérios de exclusão eram dados incompletos, pacientes com anormalidades conhecidas do eixo HPA, uso crônico de corticosteroide e corticosteroides indicados por outras razões (broncoespasmo grave, por exemplo).

O teste com ACTH foi realizado em qualquer paciente com suspeita de algum grau de disfunção adrenocortical, baseada em >6 horas de instabilidade hemodinâmica progressiva exigindo a repetição dos desafios hídricos e terapia com vasopressor para manter uma pressão sanguínea mínima. Amostras de sangue para cortisol sérico foram avaliadas imediatamente antes (T=0), aos 30 (T=30) e 60 (T=60) minutos após injeção de ACTH; foram considerados o T=30 e o T=60 mais elevados para resposta de pico e seu aumento relativo aos valores basais foram calculados. Determinaram-se alterações absolutas e proporcionais (Δ%) entre cortisol basal e resposta de pico para ACTH. O cortisol foi avaliado por quimioluminescência (ADVIA Centaur® System, Bayer Healthcare LLC, Tarrytown, NY, USA).

Um intensivista iniciou a administração de hidrocortisona (início com 50 mg intravenosa, a cada 6 horas), a espera dos resultados do teste com ACTH. Se o teste fosse considerado normal, a hidrocortisona era descontinuada. Nenhum paciente foi tratado com cetoconazol ou etomidato para intubação. Todos os pacientes foram tratados por, no máximo, 7 dias.

Coleta de dados

Características gerais, incluindo idade, gênero, tipo e motivo da internação e doenças primárias foram registradas. As razões cortisol/albumina foram calculadas como um indicador de cortisol livre. A gravidade da doença foi avaliada pelo cálculo do escore Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE) no momento da internação.(30) Após o dia do teste, os seguintes dados foram registrados: início e duração da terapia com hidrocortisona; desfecho na UTI; permanência na UTI; e mortalidade hospitalar.

Análise estatística

O teste t de Student foi usado para comparar as médias de diferentes grupos, para parâmetros normalmente distribuídos. Utilizou-se o teste de Mann-Whitney para a comparação não paramétrica entre grupos e o teste exato de Fisher foi usado para analisar diferenças em proporções entre grupos. O coeficiente de correlação de Spearman foi calculado para expressar as relações entre as variáveis. Curvas recebedoras das características dos operadores (ROC, do inglês receiver operating characteristic) foram construídas para avaliar o valor preditivo dos níveis de cortisol para o desfecho e identificar os níveis com maior sensibilidade e especificidade. Os valores foram expressos como média±desvio padrão ou mediana (percentil 25 a 75%) e porcentagens. Considerou-se valor de p bicaudal <0,05 para indicar significância estatística.

 

RESULTADOS

Foram incluídos 69 pacientes. A média do escore APACHE II foi 22±7. A taxa de mortalidade no 28º dia de UTI foi de 55%. A mortalidade hospitalar foi de 72%. A mediana/o intervalo de permanência na UTI foi de 15 (1 a 122) dias e a permanência no hospital foi de 19 dias (1 a 156). As categorias de doenças primárias mais frequentes foram: cardiovascular (31%; n=22); renal (18%; n=16) e gastrintestinal (26%; n=18).

A tabela 1 apresenta as características clínicas dos sobreviventes e dos não sobreviventes. O níveis de cortisol basal e as respostas ao ACTH foram bastante heterogêneas para ambos, sobreviventes e não sobreviventes, enquanto os níveis de albumina, disponíveis em 91% dos pacientes, não diferiu entre os grupos de desfecho. Os sobreviventes tiveram níveis de cortisol basal e razão cortisol basal/albumina mais baixos que os não sobreviventes. Quarenta pacientes (58%) tiveram cortisol basal baixo (<25 µg/dL) e, destes, 12 (30%) sobreviveram. Sobreviventes e não sobreviventes tiveram níveis de pico ou aumento cortisol semelhantes. O aumento relativo do cortisol foi semelhante para sobreviventes e não sobreviventes (p=0,246). O teste com ACTH foi realizado dias mais tarde após a internação em não sobreviventes que nos sobreviventes, em razão da maior frequência de sepse adquirida na UTI nos não sobreviventes. O escore APACHE II à internação foi mais alto em não sobreviventes do que em sobreviventes.

 

 

A tabela 2 apresenta dados clínicos a partir do teste com ACTH. A taxa de mortalidade entre não respondedores e respondedores foi semelhante (69% versus 75%; p=0,58), assim como também os níveis de albumina, cortisol basal ou razão cortisol/albumina. Por definição, todas as variáveis relacionadas à resposta ao ACTH foram significativamente diferentes. Seis pacientes apresentaram níveis basais muito baixos (<10 µg/dL) e três foram respondedores.

 

 

Os níveis de cortisol e a resposta ao teste com ACTH, entre pacientes com hipoalbuminemia e normoalbuminia, foram semelhantes (Tabela 3). Os níveis de albumina não se correlacionaram aos níveis basal (r=-0,01) ou de pico (r=0,08) do cortisol, e nem ao aumento no cortisol (r=0,13). Houve excelente correlação entre os valores de cortisol basal total e de cortisol/albumina (r=0,86; p<0,0001). Os valores de cortisol basal se correlacionaram aos valores de pico ou ao do pico cortisol/albumina e se correlacionaram inversamente aos aumentos relativos nos níveis de cortisol (Figura 1). O cortisol basal ou a razão cortisol/albumina se correlacionaram fracamente ao APACHE II (r=0,32 e r=0,39; p<0,01 e p<0,001, respectivamente).

 

 

 

 

As curvas ROC são apresentadas na figura 2. O nível de cortisol basal, com o maior valor discriminativo para desfecho na curva ROC, foi 16,5µg/dL, com sensibilidade (previsão para mortalidade) de 50% e especificidade (previsão para sobrevivência) de 80% (área sob a curva ROC=0,662 [0,536 a 0,773]; p=0,02). Do mesmo modo, o nível do pico do cortisol que melhor distinguiu o desfecho foi 20,3 µg/dL, com sensibilidade de 39% e especificidade de 92% (área sob a curva ROC=0,642 [0,515 a 0,755]; p=0,05). A razão cortisol basal/albumina de 13,3 teve sensibilidade de 88% e especificidade de 56% (área sob a curva ROC=0,75 [0,621 a 0,849]; p=0,0001). Outras variáveis relacionadas ao ACTH-cortisol não predisseram o desfecho. O escore APACHE de 16 teve sensibilidade de 50 e 85% (área sob a curva ROC=0,67 [0,535 a 0,781]; p=0,025).

 

 

DISCUSSÃO

O presente estudo destaca diversos achados. Pacientes com cortisol alto não estimulado, principalmente se relacionado à albumina, estão associados à gravidade da doença e à mortalidade. No entanto, as respostas do cortisol ao ACTH não estão claramente associadas ao desfecho.

Os dados deste estudo estão de acordo com a literatura no que diz respeito à alta taxa de mortalidade entre pacientes com choque séptico. Embora a taxa de 55% de mortalidade global na UTI até o 28º dia seja relativamente alta, ela está de acordo com as altas taxas de mortalidade encontradas em diferentes estudos epidemiológicos brasileiros sobre choque séptico, devidas, também, à gravidade relativamente alta da doença.(31,32)

A literatura é bastante heterogênea acerca dos valores de ponto de corte do cortisol para definir respostas anormais do cortisol/ACTH e a população de pacientes com doenças graves estudada. Os valores de ponto de corte basais variaram de 15 a 60 µg/dL e os aumentos induzidos de ACTH de 9 a 15 µd/dL, abaixo dos quais sugeriu-se que os nνveis de cortisol estivessem associados à morbidade e à mortalidade.(1,4,5,7-9,11,13,14,17,24,27) Neste estudo, como em outros, os desfechos dos grupos diferiram em relação ao nível de cortisol basal, associado aos escores da gravidade da doença.(4-6,11,13,20,25,26) No entanto, no presente estudo, não foram encontradas diferenças no ACTH entre os não sobreviventes, mesmo quando os valores foram corrigidos para os níveis de albumina. Uma vez que as respostas do cortisol ao ACTH não predizem o desfecho de maneira independente da gravidade da doença, uma resposta fraca do cortisol ao ACTH pode ser um marcador mais que um mediador da gravidade da doença e mortalidade associada.(2,28) Isso sugere a ausência de mortalidade atribuída aos níveis anormais de cortisol, mas estes podem ser um sinal de doença grave. Embora a gravidade da doença global e a mortalidade deste estudo sejam semelhantes às encontradas no estudo de Annane et al.,(26) nossos achados diferem dos daquele bem como de outros que indicam que aumentos nos valores de cortisol contribuem à predição da mortalidade independentemente da gravidade da doença.(5,24,33) Nosso achado de que pacientes respondedores, que tiveram a infusão de corticosteroide descontinuada precocemente, e paciente não respondedores, com infusão contínua de corticoide por 7 dias, tiveram desfechos clínicos e mortalidade semelhantes colaborou à ideia de que nem os níveis absolutos de cortisol e nem em resposta ao teste com ACTH deve guiar a terapia com corticosteroides. Esse achado também está de acordo com outros estudos que não associam CIRCI a desfecho adverso.(28,34) Talvez, apenas o choque séptico refratário seja uma indicação, como é considerado, na atualidade, na maioria dos centros e recomendado pelas diretrizes da Surviving Sepsis Campaign (SSC).(35,36)

O debate sobre a utilidade das avaliações do cortisol total sem o teste de estímulo com ACTH continua.(2,14,15,17,18,22,28,37) Há inúmeras explicações para a possível insuficiência adrenal baseadas na avaliação do cortisol sérico. Neste estudo, a proporção de pacientes com insuficiência adrenal variou de 9% (níveis de cortisol <10 µg/dL) a 58% (níveis de cortisol <25 µ/dL). Níveis muito baixos de cortisol podem ser considerados insuficiência adrenal absoluta, sendo o teste com ACTH dispensável. No entanto, os testes com ACTH revelaram que a metade dos pacientes eram respondedores. Ao examinarmos pacientes com níveis baixos de cortisol (<25 µg/dL), também não fomos capazes de demonstrar diferenças no desfecho clínico ou em resposta ao teste com ACTH. Interessantemente, a proporção de respondedores com cortisol baixo foi maior que a de não respondedores. Também é interessante o fato de que o aumento proporcional nos níveis de cortisol após os testes com ACTH esteve inversamente correlacionado ao cortisol basal. Esse achado reforça a ideia de que a glândula adrenal superestimulada pode, muitas vezes, não aumentar os níveis de cortisol, mesmo após estímulo suprafisiológico.(2,14) Recentemente, essa questão foi abordada em outro estudo, que, para diagnosticar CIRCI, comparava baixa dose (LD, do inglês low-dose) a HD (do inglês high-­dose) de cosintropina. Testes com LD e HD tiveram resultados semelhantes em pacientes com choque séptico com cortisol basal intermediário (10 a 34 µg/dL), população para a qual se acredita que testes de estímulo sejam mais importantes para determinar CIRCI.(14) A dissociação do delta cortisol, induzida por doses diferentes de cosintropina em pacientes com cortisol basal alto (>34 µg/dL), pode ser explicada pela ideia de que tais pacientes já apresentam altos níveis de cortisol basal, pois já foram submetidos a importante estímulo pituitário endógeno. Assim, 1 µg pode não ser um estímulo adicional ao eixo HPA, mas a dose de 250 µg de cosintropina, que assemelha-se a doses suprafisiológicas de ACTH, pode aumentar a produção de cortisol. Em outras palavras, a ausência de uma resposta ao teste com ACTH não indica necessariamente CIRCI quando o paciente já está muito estressado. Isso reforça a importância e a dificuldade dos critérios diagnósticos utilizados para insuficiência adrenal.

Neste estudo, não foram avaliados os níveis de CBG e cortisol livre, e é possível que os níveis basais de cortisol livre e os aumentos com ACTH tenham sido subestimados.(8,20-23) Entretanto, os níveis de albumina foram utilizados para estimar o cortisol livre, já que a primeira se liga a este, embora menos que CBG, e ambos, albumina e CBG, reduzem-se na mesma proporção que em doenças graves.(15,20-23) Neste estudo, a razão cortisol basal/albumina forneceu a melhor distinção pela análise por AUC, mas ainda foi moderada. O cortisol basal e a razão cortisol basal/albumina se correlacionam bem, e ambos os valores aumentaram nos não sobreviventes. No entanto, o valor preditivo das respostas do cortisol ao ACTH, neste estudo, não foi melhorado pela divisão dos valores de cortisol pelos níveis de albumina

O presente estudo tem algumas outras limitações associadas ao seu desenho retrospectivo e aos múltiplos testes estatísticos. Primeiro, a decisão de realizar o teste com ACTH baseou-se em fundamentos clínicos. Pacientes com valores basais de cortisol muito baixo (<10 µg/mL) não foram excluídos, pois não foi possível atribui-los à insuficiência adrenal primária ou secundária, na ausência de avaliações de cortisol livre corrigidas para a gravidade da doença. Em segundo lugar, não foi obtido o seguimento destes pacientes fora do hospital. Terceiro, desfechos secundários, como disfunção orgânica, não foram registrados.

 

CONCLUSÕES

Na UTI, o aumento do nível de cortisol basal, em pacientes na UTI, com choque séptico, está associado à mortalidade e à gravidade da doença. As respostas do cortisol ao estímulo com ACTH não se correlacionaram ao desfecho. Clinicamente, a estimativa de cortisol livre, usando a razão cortisol/albumina, não prediz desfecho favorável melhor que o cortisol total e nem auxilia na acurácia desse teste. Os dados deste estudo retrospectivo confirmam a ideia de que é comum o diagnóstico de CIRCI com base em um teste padrão de ACTH.

 

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Autor correspondente:
Gilberto Friedman
UTI Central, Complexo Hospitalar Santa Casa
Rua Professor Annes Dias, 295 - Centro
CEP: 90020-090 - Porto Alegre (RS), Brasil
E-mail: gfriedman@hcpa.ufrgs.br

Submetido em 6 de junho de 2012
Aceito em 4 de dezembro de 2012
Conflitos de interesse: Nenhum.

 

 

Estudo realizado na Unidade de Terapia Intensiva Central, Complexo Hospitalar Santa Casa - Porto Alegre (RS), Brasil.

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