Visões atuais a respeito da sepse grave em pacientes com câncer

FATORES CLÁSSICOS E EMERGENTES DE RISCO PARA INFECÇÕES

A neutropenia em razão da mielossupressão pela infiltração maligna ou mais comumente causada por quimioterapia citotóxica continua sendo a marca da imunodeficiência em pacientes com câncer e se associa com risco consideravelmente aumentado de infecções bacterianas ou fúngicas. Além de defeitos quantitativos, os neutrófilos apresentam também diversos defeitos funcionais em relação à quimiotaxia, fagocitose, capacidade bactericida e atividade oxidativa. As necessidades de acesso venoso central em longo prazo, atividade citotóxica não seletiva sobre células em divisão e pobreza circulatória em feridas são responsáveis pelo frequente comprometimento da integridade cutânea e mucosa. Não obstante, a emergência de novos fármacos, que têm como alvos específicos os linfócitos, ampliou o espectro de complicações infecciosas, incluindo infecções oportunistas por fungos, parasitas e micobactérias, que são observadas em pacientes com distúrbios linfoproliferativos.^(1,2) É interessante que mesmo um curso breve de corticosteroides em dose de estresse, comumente aplicada em casos de falência respiratória grave ou refratária, tem a probabilidade de aumentar o risco de infecções adquiridas na unidade de terapia intensiva (UTI) em pacientes hematológicos com choque séptico.⁽³⁾ Ainda mais importante, o espectro de patógenos responsáveis por infecções graves mudou. Surgiram bactérias Gram-negativas multirresistentes, especialmente enterobacteriáceas, como Klebsiella ou Serratia spp., que, juntamente de espécies de Pseudomonas e outras, exercem um impacto relevante nos desfechos de pacientes imunocomprometidos para os quais qualquer retardo no início de antibioticoterapia adequada pode ser extremamente danoso.⁽⁴⁾ Profilaxia extensiva com uso de azólicos ou equinocandinas em pacientes hematológicos tem levado a uma modificação no espectro fúngico para cepas mais resistentes e à emergência de fungos raros.⁽⁵⁾

Além disso, alguns fatores adicionais de risco infeccioso estão potencialmente envolvidos em pacientes com doenças malignas. Pacientes com câncer frequentemente necessitam de transfusão de células sanguíneas. A imunomodulação relacionada à transfusão tem probabilidade de conferir risco adicional de complicações infecciosas, como sugerido por uma recente metanálise de estudos que analisaram os limites para transfusão em diversas populações.⁽⁶⁾ Mais ainda, algumas predisposições individuais hereditárias previamente descritas em pacientes imunocompetentes podem também conferir um aumento da suscetibilidade a infecções graves em pacientes imunocomprometidos. Uma deficiência na lecitina ligante de manose foi associada a uma incidência mais elevada de infecções bacterianas e fúngicas graves em pacientes com doenças malignas hematológicas. Além do mais, polimorfismos funcionais no TLR4 ou pentraxina longa PTX3 foram associados com maior risco de aspergilose invasiva em receptores de células-tronco alogênicas.^(7-9)

PARTICULARIDADES DA SEPSE GRAVE EM PACIENTES COM CÂNCER

Comumente, assume-se que a fisiopatologia imune da sepse grave em pacientes com câncer é principalmente ligada à deficiência imune imposta pelos tratamentos anticancerígenos. Recentes estudos experimentais em animais lançaram alguma luz sobre o impacto imunomodulatório de uma doença maligna de base sobre a resposta do hospedeiro às infecções graves. Em verdade, camundongos previamente sujeitos à inoculação de tumores apresentaram mortalidade aumentada perante desafios infecciosos com pneumonia por Pseudomonas aeruginosa ou peritonite polimicrobiana.^(10,11) Modificações no comportamento das células imunes, inclusive diminuição da apoptose de linfócitos ou expansão de células supressoras de derivação mieloide, associaram-se com comprometimento das respostas anti-infecciosas em hospedeiros com doenças malignas avançadas.

A falência circulatória aguda é a marca do choque séptico e envolve tanto mecanismos macro quanto microcirculatórios. A disfunção miocárdica sistólica ou diastólica é encontrada frequentemente em pacientes com câncer apresentando choque séptico e demonstra um forte valor prognóstico nessas condições.⁽¹²⁾ Contudo, uma avaliação da microcirculação em pacientes sépticos com neutropenia e trombocitopenia não revela qualquer diferença em comparação a pacientes com contagens hematológicas normais.⁽¹³⁾

PROGNÓSTICO ATUAL

A sobrevivência de pacientes com câncer admitidos à UTI por sepse grave melhorou acentuadamente nas últimas décadas, correspondendo hoje a mais de 50% - uma melhora que se fez acompanhar de encorajadoras taxas de sobrevida em longo prazo e melhor qualidade de vida.⁽¹⁴⁾ No final dos anos 1990, a taxa de mortalidade em 30 dias de pacientes com câncer admitidos por choque séptico foi relatada na faixa entre 65 e 72%, enquanto séries subsequentes mostraram um dramático declínio relativo para 25 a 42%.^(15,16) Observou-se tendência similar para pacientes com neutropenia e sepse grave, para os quais a mortalidade hospitalar antes e após 2003 caiu de 59 para 43%.⁽¹⁷⁾ Nessa mesma linha, sepse grave após quimioterapia, que é frequentemente relacionada a neutropenia, associou-se com uma taxa de sobrevivência hospitalar de 55%.⁽¹⁸⁾ Demonstrou-se um efeito de volume, porque as taxas de sobrevivência foram mais elevadas em centros especializados que tratam número maior de pacientes.⁽¹⁹⁾ As causas dessa melhora podem incluir medidas anti-infecciosas urgentes instituídas pela combinação de antibióticos de amplo espectro com um aminoglicosídeo, assim como a remoção precoce de cateteres de acesso central; outra causa pode ser uma adesão às diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse. Em geral, o reconhecimento precoce e o tratamento agressivo da sepse são certamente vitais para melhorar os desfechos do paciente.

SÍNDROMES SEMELHANTES A SEPSE

Devido à relativa uniformidade da resposta inflamatória, uma série de distúrbios inflamatórios agudos não infecciosos pode imitar a sepse em pacientes com doenças malignas hematológicas. Pacientes com leucemia monocítica aguda frequentemente apresentam envolvimento pulmonar como resultado da leucostase, infiltração pulmonar e pneumopatia com lise aguda.⁽²⁰⁾ O linfoma pode revelar-se por linfo-histiocitose hemofagocítica.⁽²¹⁾ Tratamentos de indução podem precipitar a síndrome de lise tumoral em pacientes com doenças malignas hematológicas de alto grau, como leucemia aguda, linfoma de Burkitt e linfoma anaplásico, mas também raramente em tumores agressivos ou sólidos como o carcinoma pulmonar de células pequenas. Além dos fenômenos metabólicos comuns e insuficiência renal aguda, a síndrome de lise tumoral pode resultar em disfunções de múltiplos órgãos, presumivelmente provocadas por liberação maciça de citocinas pró-inflamatórias.^(22-24) A síndrome da diferenciação é uma complicação particular da leucemia promielocítica aguda sob tratamentos de indução com ácido all-trans-retinoico ou trióxido de arsênio, que provavelmente induzem à ativação avassaladora de células mieloides.⁽²⁵⁾ Finalmente, algumas complicações de transplante de células-tronco, como a síndrome de obstrução sinusal, a síndrome da pega do enxerto, ou a doença do enxerto versus hospedeiro, podem resultar em resposta inflamatória sistêmica e em disfunção de múltiplos órgãos.

CONSEQUÊNCIAS SUBESTIMADAS DA SEPSE SOBRE O PROGNÓSTICO DO CÂNCER

Até aqui, os estudos que avaliaram o desfecho da sepse grave em pacientes com câncer se focalizaram primariamente na condição vital em curto prazo. Poucos estudos avaliaram a sobrevivência em longo prazo e nenhum deles avaliou como a sepse e a terapia intensiva podem influenciar o prognóstico da doença maligna. A terapia intensiva se associa com consequências potencialmente devastadoras por meio de modificações profundas na condição funcional ou disfunções residuais nos órgãos que podem claramente comprometer a manutenção do tratamento anticancerígeno apropriado nos que sobrevivem à UTI. Mais ainda, é também provável que a sepse tenha um impacto direto no crescimento tumoral, embora existam relatos de efeitos duplos, tanto pró quanto antitumoral. Por um lado, alguns dados clínicos sugerem que infecções bacterianas graves podem conferir risco adicional ao câncer.⁽²⁶⁾ Essa situação clínica particular foi recentemente estudada em um modelo de pesquisa em animais com dupla exposição, usando sepse polimicrobiana seguida de inoculação tumoral. Neste modelo, camundongos pós-sepse apresentaram crescimento tumoral incrementado em comparação aos animais controle, com relação à expansão de células T reguladoras.⁽²⁷⁾ Por outro lado, alguns dados sugerem que uma exposição a bactérias poderia atuar como uma vacina em pacientes com doenças malignas. Como foi recentemente comentado, em 1924, Coley foi o primeiro a descrever um caso de remissão de sarcoma em um paciente que teve uma infecção estreptocócica, e uma mistura de bactérias foi capaz de induzir à remissão em diversos pacientes com doenças malignas.⁽²⁸⁾ Mais ainda, demonstrou-se recentemente que a modulação da microbiota intestinal altera o crescimento tumoral em camundongos.^(29,30) Permanece por ser investigado se a exposição frequente a antibióticos também poderia ter impacto na resposta antitumoral em pacientes com câncer.

• Editor responsável: Jorge Ibrain de Figueira Salluh

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Oct-Dec 2014

Histórico

• Recebido
  29 Out 2014
• Aceito
  17 Nov 2014